奥贝胆酸的结晶形式的制作方法
背景技术：
对于给定的药物化合物，多种可能固体形式在物理和化学特性方面产生潜在的多样性。固体形式的发现和选择在开发有效、稳定且可销售的药物产品中具有重要意义。尽管活性药物成分(api)可以是呈无定形形式的药物的一部分，但是药物的主要部分含有呈结晶形式(像盐或多晶型物)的api。寻找新的结晶形式(例如，共晶)涉及很大的努力并且呈现出很大的兴趣，因为新的共结晶形式可以进一步改进api的物理化学和药学特性。
fxr激动剂奥贝胆酸(oca)已自2016年起作为用于治疗成人患者中的原发性胆汁性胆管炎(pbc)的药物产品
oca已显示出在临床前研究和临床研究中由fxr激活介导的抗胆汁淤积、抗炎和抗纤维化作用。因此，越来越感兴趣和需要进一步探索oca的新固体形式，例如结晶形式和共结晶形式，它们将导致开发新的剂型，这些剂型允许更方便地给予包括各种患者群体在内的患者、储存时有限量的杂质、合适的杂质分布以使潜在毒性最小化、预期剂量的准确递送、使生物活性最大化的改进治疗方案、以及其他潜在的药物优点。
技术实现要素：
本披露涉及奥贝胆酸的结晶形式，包括奥贝胆酸的盐和共晶。
在一个方面，本披露涉及奥贝胆酸(oca)和共形成剂的共结晶形式
在一些实施例中，本披露涉及oca的共结晶形式，其中共形成剂是胆汁酸衍生物。
在一些实施例中，胆汁酸衍生物是熊去氧胆酸(udca)
在一些实施例中，胆汁酸衍生物是鹅去氧胆酸(cdca)
在一些实施例中，本披露涉及奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1。
在一些实施例中，本披露涉及奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为1∶1。
在一些实施例中，奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征可为在约174℃处开始吸热的dsc。
在一些实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在大约7.4、13.8、14.9、16.7和17.8度2-θ(°2θ)处的峰。
在一个实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在7.4、13.8、14.9、16.7和17.8±0.2°2-θ(°2θ)处的峰。
在一些实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在大约7.4、9.5、13.8、14.9、15.2、16.7、17.7、24.7度2-θ(°2θ)处的峰。
在一个实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在7.4、9.5、13.8、14.9、15.2、16.7、17.7、24.7±0.2°2-θ(°2θ)处的峰。
在一个实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的本披露的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在大约3.6、7.4、8.3、8.7、9.5、10.3、10.9、11.2、11.9、12.8、13.8、14.9、15.2、16.7、16.8、16.9、17.7、17.8、17.9、19.3、19.8、20.4、20.7、21.0、22.3、22.7、23.0、23.3、24.3、24.7度2-θ(°2θ)处的峰。
在一个实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的本披露的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在3.6、7.4、8.3、8.7、9.5、10.3、10.9、11.2、11.9、12.8、13.8、14.9、15.2、16.7、16.8、16.9、17.7、17.8、17.9、19.3、19.8、20.4、20.7、21.0、22.3、22.7、23.0、23.3、24.3、24.7±0.2°2-θ(°2θ)处的峰。
在一些实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征还为具有单斜晶系，其具有以下晶胞参数：a＝大约
在一些实施例中，本披露还涉及oca的共结晶形式，其特征为在40℃/75％rh和25℃/97％rh下储存的稳定性。
在一些方面，本披露涉及一种药物组合物，其包含oca和共形成剂的共结晶形式和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本披露的一些实施例涉及一种药物组合物，其包含oca和胆汁酸共形成剂的共结晶形式和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在一个实施例中，本披露涉及一种药物组合物，其包含oca和udca的共结晶形式和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本披露的一些方面涉及一种治疗或预防有需要的受试者中的fxr介导的疾病或障碍的方法，其包括给予治疗有效量的oca和共形成剂的共结晶形式。在一些实施例中，共形成剂是胆汁酸。在一个实施例中，共形成剂是udca。
本披露的一些方面涉及一种调节有需要的受试者中的fxr活性的方法，其包括给予治疗有效量的oca和共形成剂的共结晶形式。在一些实施例中，共形成剂是胆汁酸。在一个实施例中，共形成剂是udca。
本披露的一个方面涉及一种用于制备oca和共形成剂的共结晶形式的方法，其包括：
(a)将oca和所述共形成剂溶解在溶剂中以形成溶液；
(b)任选地加热所得溶液；
(c)将所述溶液冷却并且任选地施用反溶剂；并且
(f)将来自步骤(c)的产物过滤并且将所述产物在真空下干燥。
在一个实施例中，所述溶剂是乙腈。
在另一个实施例中，所述溶剂是四氢呋喃并且所述反溶剂是庚烷。
除非另有定义，否则在此所使用的所有技术和科学术语均具有与本申请所属领域中普通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本申请的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。将本文提及的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献均通过引用并入。不承认本文引用的参考文献是现有技术。在发生冲突的情况下，将以包括定义的本说明书为准。另外，这些材料、方法和实例仅具有说明性并且不旨在限制。
从以下详细描述和权利要求书中，本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1示出了奥贝胆酸单铵盐形式1的xrpd衍射图。
图2示出了奥贝胆酸单铵盐形式1的1hnmr谱。
图3示出了奥贝胆酸单铵盐形式1的dsc和tga热分析图。
图4示出了奥贝胆酸单铵盐形式1的vt-xrpd分析。
图5示出了在升高的条件(40℃/75％rh(相对湿度)和40℃/96％rh)下储存7天后奥贝胆酸单铵盐形式1的xrpd稳定性。
图6示出了奥贝胆酸单铵盐形式1的gvc动力学曲线图。
图7示出了奥贝胆酸单铵盐形式1的gvc等温线图。
图8示出了奥贝胆酸单铵盐形式1的gvc实验后的xrpd分析。
图9示出了奥贝胆酸单铵盐形式1的plm显微照片。
图10示出了oca-udca共晶形式1的xrpd衍射图。
图11示出了oca-udca共晶形式1的1hnmr谱。
图12示出了oca-udca共晶形式1的dsc和tga热分析图。
图13示出了oca-udca共晶形式1的gvc等温线图。
图14示出了oca-udca共晶形式1的gvc动力学曲线图。
图15示出了oca-udca共晶形式1的gvc实验后的xrpd分析。
图16示出了oca-udca共晶形式1的实验和计算的xrpd迹线。
图17示出了oca-udca(2∶1)共晶形式1的分子构型。
图18示出了在升高的条件下储存7天后udca共晶的xrpd稳定性。
具体实施方式
本披露描述了适合于进一步开发的奥贝胆酸的结晶形式，包括结晶盐和共晶形式。
如本披露和所附权利要求中所用，不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“所述”包括复数以及单个指示物，除非上下文另外明确指明。
如本文所用的“胆汁酸”是主要在哺乳动物和其他脊椎动物的胆汁中发现的半合成类固醇酸和固醇酸。胆汁酸的不同分子形式可以在肝脏中由不同物种合成。胆汁酸与例如肝脏中的牛磺酸或甘氨酸缀合，形成胆汁盐。初级胆汁酸是由肝脏合成的那些。次级胆汁酸由结肠中的细菌作用产生。
胆汁酸构成由具有四个环的类固醇结构、终止于羧酸的侧链和若干个羟基构成的分子的大家族，在特定胆汁酸中这些羟基的数量和取向是不同的。
奥贝胆酸(oca)是具有6α-乙基-鹅去氧胆酸化学结构的半合成胆汁酸类似物。
胆汁酸具有四个环，从离具有羧基的侧链最远至最接近标记为a、b、c和d。羟基可以是两种构型中的任何一种：向上，称为β(β；常按惯例绘制为实线)，或者向下，称为α(α；显示为虚线)。
鹅去氧胆酸(cdca)，也称为鹅脱氧胆酸、鹅胆酸和3α，7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸，是胆汁酸。
熊去氧胆酸(udca)，也称为熊二醇(usan)，是作为肠道细菌的代谢副产物的次级胆汁酸中的一种。
如本文所用的“缀合物”是在胆汁酸与氨基酸之间的缀合反应的产物。在初级胆汁酸被分泌到小管腔(canalicularlumen)之前，它们经由末端羧基上的酰胺键与甘氨酸或牛磺酸氨基酸偶联。这些缀合反应分别产生糖缀合物和牛磺酸缀合物。此缀合过程增加了胆汁酸的两亲性质，使它们更容易分泌并且细胞毒性更小。缀合胆汁酸是人胆汁中的主要溶质。例如，cdca的糖缀合物和牛磺酸缀合物可由以下结构表示：
如本文所用，术语“氨基酸缀合物”是指本发明的化合物与任何合适的氨基酸的缀合物。牛磺酸(-nh(ch2)2so3h)、甘氨酸(-nhch2co2h)和肌氨酸(-n(ch3)ch2co2h)是氨基酸缀合物的实例。这些化合物的合适的氨基酸缀合物在胆汁或肠液中具有增强完整性的附加优点。合适的氨基酸不限于牛磺酸、甘氨酸和肌氨酸。
如本文所定义，术语“代谢物”是指本文所述化合物的葡糖醛酸化和硫酸化衍生物，其中一个或多个葡糖醛酸或硫酸部分与本发明的化合物连接。葡糖醛酸部分可以通过糖苷键与化合物的羟基(例如，3-羟基、7-羟基、11-羟基和/或r7基团的羟基)而连接到化合物。化合物的硫酸化衍生物可以通过羟基(例如，3-羟基、7-羟基、11-羟基和/或r7基团的羟基)的硫酸化形成。代谢物的实例包括但不限于本文所述化合物的3-o-葡糖苷酸、7-o-葡糖苷酸、11-o-葡糖苷酸、3-o-7-o-二葡糖苷酸、3-o-11-o-三葡糖苷酸、7-o-11-o-三葡糖苷酸、和3-o-7-o-11-o-三葡糖苷酸，以及本文所述化合物的3-硫酸酯、7-硫酸酯、11-硫酸酯、3，7-二硫酸酯、3，11-二硫酸酯、7，11-二硫酸酯、和3，7，11-三硫酸酯。
如本文所用，术语“无定形形式”是指物质的非结晶固态形式。无定形固体由分子的无序排列组成并且不具有可区分的晶格。
术语“一种或多种结晶形式”或“一种或多种晶体形式”意指其中化合物可以结晶的晶体结构。不同的结晶形式通常具有不同的x射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解度。结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可导致一种晶体形式占主导地位。由于晶格中分子的排列或构象，不同的结晶形式或多晶型物可具有不同的物理特性，例如像熔化温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动谱。
结晶形式或多晶型物展现出的物理特性的差异影响药物参数，诸如储存稳定性、可压缩性和密度(在配制和产物制造中很重要)和溶出速率(生物利用度的重要因素)。稳定性的差异也可以由化学反应性的变化引起(例如，差异氧化，使得当由一种多晶型物或结晶形式构成时，剂型比由另一种多晶型物或结晶形式构成时更快地变色)或机械特性(例如，片剂在储存时崩碎，因为动力学上有利的结晶形式或多晶型物转化为热力学上更稳定的结晶形式或多晶型物)或者两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于分解)。由于溶解度/溶出差异，在极端情况下，一些结晶或多晶型转变可能导致效力缺乏，或者在其他极端情况下导致毒性缺乏。此外，晶体的物理特性在加工中可能是重要的，例如，一种结晶形式或多晶型物更有可能形成溶剂化物或可能难以过滤和洗涤掉杂质(例如，在结晶形式或多晶型物之间，颗粒形状和尺寸分布可能是不同的)。
如本文所用的“一种或多种共晶”是由在同一晶格中的通过非离子和非共价键缔合的两种或更多种不同分子(典型的是药物和一种或多种共晶形成剂(“一种共形成剂”或“多种共形成剂”))构成的结晶材料。
共晶是基于氢键相互作用而无氢离子转移形成盐的多组分晶体。布朗斯台德酸碱化学不是形成共晶的要求。共结晶是不同组分的定向自组装的表现。共晶含有两种或更多种能够形成氢键的组分。共形成剂选择的通用方法是通过筛选能够与特定api(例如，oca)形成氢键的药学上可接受/批准的化合物的预定文库进行的。然后可以将具有优异物理化学和药理学特性的主导共晶候选物开发成剂型。
在某些实施例中，非共价力是一个或多个氢键(h键)。共形成剂可以直接h-键合到api上，或者可以h-键合到与api结合的另外的分子上。所述另外的分子可以h-键合到api上，或者与api离子或共价地结合。所述另外的分子也可以是不同的api。在某些实施例中，共晶可以在晶格中包含一个或多个溶剂化物分子，即共晶的溶剂化物，或进一步包含在室温下为液体的溶剂或化合物的共晶。在某些实施例中，共晶可以是共形成剂和api的盐之间的共晶。在某些实施例中，非共价力是π-堆积的客体-主体络合和/或范德华相互作用。氢键可以产生若干种不同的分子间构型。例如，氢键可导致形成直链或环状结构的二聚体。这些构型可以进一步包含扩展(二维)氢键网络和孤立的三元组。
在某些实施例中，共晶包含api的酸加成盐或碱加成盐。
共晶很容易与盐区分，因为与盐不同，它们的组分处于中性状态并且非离子地相互作用。此外，共晶与多晶型物不同，多晶型物被定义为仅包括单组分晶体形式(在晶格中具有不同的分子排列或构象)、无定形形式、和多组分相，诸如溶剂化物和水合物形式。相反，共晶更类似于溶剂化物，因为它们在晶格中都包含多于一种组分。从物理化学角度来看，共晶可以被视为溶剂化物和水合物的特殊情况，其中第二组分共形成剂是非挥发性的。因此，共晶可以被归类为溶剂化物的特殊情况，其中第二组分是非挥发性的。
共晶可以在晶格中包含一个或多个溶剂/水分子。共晶常依赖于在api的中性分子与其他组分之间的氢键组装。对于不可离子化化合物，共晶通过改变化学稳定性、水分吸收、机械性能、溶解度、溶出速率和生物利用度来增强药物特性。
可以定制共晶以增强药物产品的生物利用度和稳定性并且增强药物产品制造过程中api(活性药物成分)的可加工性。共晶的另一个优点是它们为缺乏可电离官能团的api产生多种多样的固态形式，这是形成盐的先决条件。共晶是由在同一晶格中的两种或更多种不同分子(典型的是药物和共晶形成剂(“共形成剂”))构成的结晶材料。药用共晶为工程固态形式开拓了超越活性药物成分(api)的常规固态形式(诸如盐和多晶型物)的机会。可以定制共晶以增强药物产品的生物利用度和稳定性并且增强药物产品制造过程中api的可加工性。共晶的另一个优点是它们为缺乏可电离官能团的api产生多种多样的固态形式，这是形成盐的先决条件。
具有药学上可接受的共形成剂的共晶可以是药用共晶并且具有与api的多晶型物类似的监管分类。被设计含有新共晶的药物产品被认为与api的新多晶型物类似。由两种或更多种api构成的共晶(含或不含另外的非活性共形成剂)将被处理为固定剂量组合产品(regulatoryclassificationofpharmaceuticalco-crystals[药用共晶的监管分类]；guidanceforindustry[工业指南]；u.s.departmentofhealthandhumanservicesfoodanddrugadministrationcenterfordrugevaluationandresearch[美国健康与人类服务部食品和药物管理局药物评估与研究中心(cder)]；药物质量[pharmaceuticalquality]/cmc修订版1；2016年8月)。
在研究报告中，药用共晶最近得到了重视，这些研究报告证明活性药物成分(api)与另一种分子的络合可以产生具有改进特性的固体形式，这些改进特性诸如水溶解度、溶出、吸湿性、生物利用度、稳定性、熔点增加、api纯度、和可开发性。药用共晶是治疗化合物(例如，活性药物成分(api))和一种或多种非挥发性化合物(在本文中称为共形成剂)的共晶。
如本文所用的“一种或多种共形成剂”或“一种或多种共晶形成剂”或“一种或多种共结晶配偶体”是能够与api形成h-键的药学上可接受的分子。在h-键供体与h-键受体之间形成h-键。特别选择共晶形成剂(ccf)以赋予api某些有利属性。
与api相容的共形成剂选择是共晶开发中的挑战之一。共形成剂选择的通用方法是通过“无策略”共晶筛选进行的，其中使用药学上可接受/批准的化合物的预定文库来尝试共结晶。在共晶开发中，共形成剂选择的方法之一是基于试错法(trialanderror)的。其他方法可以是超分子合成子方法，所述超分子合成子方法利用cambridgestructuraldatabase[剑桥结构数据库(csd)]有效地优先列出用于晶体形式筛选的共形成物、汉森溶解度参数和共形成剂与api之间的氢键的知识。
药用共晶中的共形成剂典型地选自无毒的药学上可接受的分子，例如像食品添加剂、防腐剂、药用赋形剂、或其他api。
api与共形成剂的比率可以是化学计量的或非化学计量的。在一个实施例中，api与共形成剂的比率为约5∶4、5∶3、5∶2、5∶1、4∶5、4∶3、4∶1、3∶5、3∶4、3∶2、3∶1、2∶5、2∶3、2∶1、1∶1。
在一个实施例中，共晶包含多于一种共形成剂。在一个实施例中，共晶包含两种共形成剂。
如本文所用的“盐”是将酸的一部分或全部酸氢用金属或像金属一样起作用的基团替代而产生的众多化合物中的任何一种：离子或电价结晶化合物。对于可电离化合物，使用药学上可接受的酸和碱制备盐形式是改进生物利用度的常用策略。像母体化合物一样，药用盐可以若干种多晶型的、溶剂化的和/或水合的形式存在。为潜在药物候选物选择适当的盐形式是调节其特征以改进生物利用度、稳定性、可制造性和患者依从性的机会。碱加成盐包括但不限于无机碱，诸如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐，和有机碱，诸如伯胺、仲胺和叔胺(例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、n-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉和n-乙基哌啶)。
如本文所用的“抗衡离子”是伴随离子物种以便保持电中性的离子。在oca的情况下，抗衡离子可包括例如钠、钾、镁、乙醇胺和铵离子。
胆汁酸的药学上可接受的盐包括但不限于碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有例如1-6个碳原子的烷基铵盐，或每个烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵盐、每个烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵盐和每个烷基中含有1-6个碳原子的四烷基铵盐。碱金属盐包括钠盐和钾盐。碱土金属盐包括钙盐和镁盐。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。当存在多于一个烷基时，基团可以相同或不同。
“多晶型物”或“多晶型形式”是同一活性药物成分(api)的不同结晶形式。这可包括溶剂化或水合产物(也称为假多晶型物)和无定形形式。
多晶型通常表征为药物物质作为两个或更多个结晶相存在的能力，这些结晶相在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。多晶型是指出现同一药物物质的不同结晶形式。此评注中的多晶型是如在internationalconferenceonharmonizationguidelineq6a[国际协调会议(ich)指南q6a]中定义的，包括溶剂化产物和无定形形式。
如本文所用，术语“溶剂化物”意指一种或多种含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于捕获固定摩尔比率的处于结晶固态的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果所述溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过将一个或多个水分子与其中水保持其分子状态作为h2o的物质之一组合形成，这样的组合能够形成一种或多种水合物。本申请的化合物可以水合或非水合(无水)的形式或作为与一个或多个其他溶剂分子的溶剂化物或者以非溶剂化的形式存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括dcm(二氯甲烷)溶剂化物、mek(甲基乙基酮)溶剂化物、thf(四氢呋喃)溶剂化物等。如果所述溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，并且当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过将一个或多个水分子与其中水保持其分子状态作为h2o的物质之一组合形成，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
溶剂化物是结晶固体加合物，其含有化学计量或非化学计量量的掺入在晶体结构内的溶剂。如果掺入的溶剂是水，则溶剂化物通常也称为水合物。
药用固体的多晶型物和/或溶剂化物可具有不同的化学和物理特性，诸如熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和电学特性、蒸气压和密度。这些特性可直接影响药物物质的可加工性和药物产品的质量/性能，诸如稳定性、溶出和生物利用度。亚稳态药用固体形式可响应于环境条件、加工或随时间的变化而改变结晶结构或溶剂化/去溶剂化。
由于多晶型物在物理(例如，粉末流动和可压缩性、表观溶解度和溶出速率)和固态化学(反应性)属性上展现出某些差异，这些属性与稳定性和生物利用度有关，因此产品开发是必要的。
本文提供的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如像氘(2h)、氚(3h)或碳-14(14c)将化合物放射性标记。经放射性标记的化合物可用作治疗剂，例如癌症治疗剂、研究试剂(例如，结合测定试剂)和诊断剂(例如，体内成像剂)。本文提供的化合物的所有同位素变型，无论是否具有放射性，旨在包括在本文中。在某些实施例中，本文提供的化合物含有一种或多种非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1h)、氘(2h)、氚(3h)、碳-11(11c)、碳-12(12c)、碳-13(13c)、碳-14(14c)、氮-13(13n)、氮-14(14n)、氮-15(15n)、氧-14(14o)、氧-15(15o)、氧-16(16o)、氧-17(17o)、氧-18(18o)、氟-17(17f)、氟-18(18f)、硫-32(32s)、硫-33(33s)、硫-34(34s)、硫-35(35s)、硫-36(36s)、氯-35(35cl)、氯-36(36cl)、和氯-37(37cl)。在某些实施例中，本文提供的化合物含有一种或多种非天然比例的一种或多种呈稳定形式的(即，非放射性的)同位素。在某些实施例中，本文提供的化合物含有一种或多种非天然比例的一种或多种呈不稳定形式的(即，放射性的)同位素。在某些实施例中，在如本文提供的化合物中，在根据本领域技术人员的判断可行的情况下，任何氢可以例如是2h，或者任何碳可以例如是13c，或者任何氮可以例如是15n，或者任何氧可以例如是18o。在某些实施例中，本文提供的化合物含有非天然比例的氘(d)。
如本文所用，在恒定的湿度(例如，约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、和约95％rh)、曝光和/或温度(例如，高于约0℃，例如约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、和约70℃)条件下经过一定时间段(例如，一周、两周、三周和四周)未观察到显著量的降解产物的情况下，化合物是“稳定的”。当出现降解杂质或存在的杂质的面积百分比(例如，如由hplc表征的auc)开始增长时，化合物在某种条件下被认为是不稳定的。作为时间的函数的降解增长量对于确定化合物稳定性是重要的。
如本文所用，术语“混合”意指组合、共混、搅拌、摇动、涡旋、或搅动。如本文所用的术语“搅拌”可以意指混合、摇动、搅动或涡旋。如本文所用的术语“搅动”可以意指混合、摇动、搅拌或涡旋。
用于表征结晶形式或多晶型物的技术包括但不限于差示扫描量热法(dsc)、x射线粉末衍射法(xrpd)、单晶x射线衍射法、振动光谱法(例如，ir和拉曼光谱法)、tga(热重分析)、dta(差热分析)、dvs(动态蒸气吸附)、固态nmr、热台光学显微镜检查法、扫描电子显微镜检查法(sem)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(psa)、表面积分析、溶解度研究、和溶出研究。
除非另有明确指明，否则术语“大约”和“约”同义。在一个实施例中，“大约”和“约”是指所列举的量、值或持续时间，例如，所述值的±20％、±15％、±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、±2％、±1％或±0.5％。在另一个实施例中，“大约”和“约”是指所列出的量、值或持续时间±10％、±8％、±6％、±5％、±4％或±2％。在又另一个实施例中，“大约”和“约”是指所列出的量、值或持续时间±5％。在又另一个实施例中，“大约”和“约”是指所列出的量、值或持续时间±2％。
当在列举xrpd峰时使用术语“大约”和“约”时，这些术语是指所列举的x射线粉末衍射峰±0.3°2θ(θ)、±0.2°2θ(θ)或±0.1°2θ(θ)。在另一个实施例中，术语“大约”和“约”是指所列出的x射线粉末衍射峰±0.2°2θ(θ)。在另一个实施例中，术语“大约”和“约”是指所列出的x射线粉末衍射峰±0.1°2θ(θ)。
当列举温度或温度范围时使用术语“大约”和“约”时，这些术语是指所列举的温度或温度范围±5℃、±2℃或±1℃。在另一个实施例中，术语“大约”和“大约”是指所列举的温度或温度范围±2℃。在另一个实施例中，术语“大约”和“大约”是指所列举的温度或温度范围±1℃。
如本文所用，“药学上可接受的”是指不是生物学上或其他方面不希望的材料，例如，所述材料可以掺入被给予患者而不引起任何显著的不希望的生物学效应或以任何有害的方式与含有它的组合物中的任何其他组分相互作用的药物组合物中。
“药物组合物”是含有呈适合于给予受试者的形式的活性剂的配制品。在一个实施例中，所述药物组合物是散装的或呈单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、iv袋、片剂、气溶胶吸入器上的单个泵、或小瓶。单位剂量组合物中活性成分的量是有效量并且根据所涉及的具体治疗而变化。
“药学上可接受的稀释剂/赋形剂/载体”意指可用于制备药物组合物的稀释剂/赋形剂/载体，所述药物组合物通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上也不是其他方面不希望的并且对于兽医用途以及人类制药用途是可接受的。如在本说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的稀释剂/赋形剂/载体”包括一种和多于一种这样的稀释剂/赋形剂/载体两者。
例如，药学上可接受的载体(例如)或赋形剂满足毒理学和制造测试的所需标准和/或包括在由美国食品和药物管理局制定的inactiveingredientguide[非活性成分指南]中。短语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并且包括例如在将任何主题组合物从身体的一个器官或部分携带或转运至身体的另一器官或部分中涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。各载体在可与主题组合物的其他成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。在某些实施例中，药学上可接受的载体是非热原性的。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇、和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)在药物配制品中采用的其他无毒相容物质。
如本文所用的术语“治疗(“treating”或“treat”)”是指在疾病或障碍的治疗或改善中成功的任何标志。治疗可以包括例如改善，即，引起疾病状态或病症的消退，缓解、减轻、降低、消除、调节或缓和疾病或障碍的一种或多种症状的严重程度，或者它可以包括降低患者经历疾病或障碍的症状的频率。“治疗”还可以指减少或消除身体的一部分(诸如细胞、组织或体液(例如，血液))的病症。
如本文所用，术语“预防(“prevent”或“preventing”)”是指部分或完全预防个体或群体中或身体的一部分(诸如细胞、组织或体液(例如，血液))中的疾病或障碍。术语“预防”未建立完全预防受治疗的个体群体或个体的细胞、组织或体液的完整体中的疾病或障碍的要求。如本文所用，术语“预防”还指完全或几乎完全地使疾病状态或病症停止在患者或受试者中发生，尤其是当患者或受试者易患此种疾病状态或症状或处于沾染疾病状态或症状的风险时。预防还可以包括抑制疾病状态或病症(即，阻止其发展)，以及缓解或改善所述疾病状态或病症(即，引起其消退)，例如当所述疾病状态或病症可能已经存在时。
术语“预防有效量”意指为防止或降低疾病风险而给予的本发明的化合物或化合物的组合的量(数量或浓度)-换句话说，为提供预防或防治作用而需要的量。待给予受试者的本发明化合物的量将取决于具体的障碍，给予方式，共给予的化合物(如果有的话)，和受试者的特征，诸如总体健康、其他疾病、年龄、性别、基因型、体重和对药物的耐受性。熟练的技术人员将能够依据这些和其他因素确定适当的剂量。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指治疗、改善或预防所鉴定的疾病或病症或者展现出可检测的治疗或抑制作用的药物剂的量。所述作用可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。用于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、大小和健康；病症的性质和程度；以及选择用于给予的治疗剂或治疗剂组合。针对给定情况的治疗有效量可以通过在临床医师的技术和判断范围内的常规实验来确定。待治疗或预防的疾病或障碍可以是例如肝脏疾病或障碍。
如本文所用，短语“降低......的风险”是指降低中枢神经系统疾病、炎性疾病和/或代谢疾病在患者中发生的可能性或概率，尤其是当受试者易受这种发生时。
对于任何化合物，最初可以在例如致瘤性细胞的细胞培养测定中或在动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估计治疗有效量。动物模型还可用于确定给予的适当浓度范围和途径。于是此类信息可用于确定用于在人中给予的可用剂量和途径。治疗/防治功效和毒性可通过标准制药程序来确定，标准制药程序例如ed50(在群体的50％中治疗有效的剂量)和ld50(对群体的50％致死的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比率是治疗指数，并且它可以表达为比率ld50/ed50。展现出大的治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以根据各种因素而变化，这些因素包括但不限于所采用的剂型、患者的敏感性和给予途径。
“组合疗法”(或“联合疗法”)是指给予本发明的化合物和作为特定治疗方案的一部分的至少第二药剂，所述治疗方案旨在提供由这些治疗剂(即，本发明的化合物和至少第二药剂)的共同作用产生的有益作用。所述组合的有益作用包括但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。组合给予这些治疗剂典型地在限定的时间段(通常数分钟、数小时、数天或数周，这取决于选择的组合)内进行。“组合疗法”可以但通常不旨在涵盖给予这些治疗剂中的两种或更多种作为附带且任意产生本发明的组合的单独单药疗法方案的一部分。“组合疗法”旨在包括以顺序方式给予这些治疗剂，即其中各治疗剂在不同时间给予，以及以实质上同时的方式给予这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。实质上同时给予可以例如通过向受试者给予具有固定比率的各治疗剂的单一胶囊或各治疗剂的多个单一胶囊来实现。顺序给予或基本上同时给予各治疗剂可以通过任何适当的途径来进行，这些途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径、和通过粘膜组织的直接吸收。可以通过相同途径或通过不同途径给予这些治疗剂。例如，可以通过静脉内注射给予选择的组合中的第一治疗剂，同时可以口服地给予组合中的其他治疗剂。可替代地，例如，可以口服地给予所有治疗剂或可以通过静脉内注射给予所有治疗剂。给予治疗剂所依的顺序并不是严格关键的。“组合疗法”还包括给予进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如，手术或机械治疗)组合的如上文所述的治疗剂。当组合疗法进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要从治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益作用即可。例如，在适当的情况下，当从治疗剂的给予中暂时移除非药物治疗时(也许是数天甚至数个星期)，仍然实现有益作用。
本披露的结晶形式
奥贝胆酸(oca)可以与相关的配偶体分子形成结晶形式或共结晶形式，诸如盐和共晶。
可以根据例如美国专利号7,994,352和9,238,673中描述的已知方法制备奥贝胆酸及其固体形式，将其全部内容通过引用并入本文。
在一个实施例中，本披露涉及奥贝胆酸(oca)和药学上可接受的共形成剂的共结晶形式
可考虑用于与oca共结晶的共形成剂包括但不限于草酸、马来酸、谷氨酸、双羟萘酸、丙二酸、2,5-二羟基苯甲酸、l-酒石酸、富马酸、dl-扁桃酸、抗坏血酸、苯甲酸、琥珀酸、反式肉桂酸、己二酸、烟酸、硬脂酸、山梨酸、糖精、尿素、3-羟基苯甲酸、甘氨酸、胆酸、脱氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸和如例如在美国专利号7,812,011、7,932,244和8,445,472和美国专利申请公开号2014/0371190中描述的其他胆汁酸及其衍生物，以及其他药学上可接受的和相容的化合物。
在一些实施例中，本披露涉及oca的共结晶形式，其中共形成剂是胆汁酸衍生物。
胆汁酸可以用作与oca共结晶的共形成剂。此类胆汁酸包括胆酸、脱氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸和如例如在美国专利号7,812,011、7,932,244和8,445,472和美国专利申请公开号2014/0371190中描述的其他半合成胆汁酸及其衍生物。
在一些实施例中，胆汁酸衍生物是鹅去氧胆酸(cdca)
在一些实施例中，胆汁酸衍生物是熊去氧胆酸(udca)
共晶中的奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率可以是1∶2或1∶1。
在一些实施例中，本披露涉及奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1。
在一些实施例中，本披露涉及奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为1∶1。
在一些实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在大约7.4、13.8、14.9、16.7和17.8度2-θ(°2θ)处的峰。
在一些实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在7.4、13.8、14.9、16.7和17.8±0.2°2-θ(°2θ)处的峰。
在一些实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在大约7.4、9.5、13.8、14.9、15.2、16.7、17.7、24.7度2-θ(°2θ)处的峰。
在一个实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在7.4、9.5、13.8、14.9、15.2、16.7、17.7、24.7±0.2°2-θ(°2θ)处的峰。
在一些实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在大约3.6、7.4、8.3、8.7、9.5、10.3、10.9、11.2、11.9、12.8、13.8、14.9、15.2、16.7、17.7、和24.7度2-θ(°2θ)处的峰。
在一个实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在3.6、7.4、8.3、8.7、9.5、10.3、10.9、11.2、11.9、12.8、13.8、14.9、15.2、16.7、17.7、和24.7±0.2°2-θ处的峰。
在一些实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在大约3.6、7.4、8.3、8.7、9.5、10.3、10.9、11.2、11.9、12.8、13.8、14.9、15.2、16.7、16.8、16.9、17.7、17.8、17.9、23.0、23.3、24.3、和24.7度2-θ处的峰。
在一个实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在3.6、7.4、8.3、8.7、9.5、10.3、10.9、11.2、11.9、12.8、13.8、14.9、15.2、16.7、16.8、16.9、17.7、17.8、17.9、23.0、23.3、24.3、和24.7±0.2°2-θ处的峰。
在一个实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在大约3.6、7.4、8.3、8.7、9.5、10.3、10.9、11.2、11.9、12.8、13.8、14.9、15.2、16.7、16.8、16.9、17.7、17.8、17.9、19.3、19.8、20.4、20.7、21.0、22.3、22.7、23.0、23.3、24.3、24.7度2-θ(°2θ)处的峰。
在一个实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有使用cukα辐射的x射线粉末衍射(xrpd)，其包括在3.6、7.4、8.3、8.7、9.5、10.3、10.9、11.2、11.9、12.8、13.8、14.9、15.2、16.7、16.8、16.9、17.7、17.8、17.9、19.3、19.8、20.4、20.7、21.0、22.3、22.7、23.0、23.3、24.3、24.7±0.2°2-θ处的峰。
在一些实施例中，奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有如图10所示的x射线粉末衍射。
在某些实施例中，其中奥贝胆酸与熊去氧胆酸的比率为2∶1的奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为具有单斜晶系，其具有以下晶胞参数：a＝大约
在一些实施例中，奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的特征为在约174℃处发生吸热开始的dsc热分析图。奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的熔化过程的特征为具有如图12所示的dsc热分析图。
结晶形式的制备
本文提供的固体形式可以通过本文所述的方法或通过包括但不限于以下的技术制备：加热、冷却、冷冻干燥、喷雾干燥、冻干、淬火冷却熔体、快速溶剂蒸发、缓慢溶剂蒸发、溶剂重结晶、反溶剂添加、浆料重结晶、从熔体中结晶、去溶剂化、在限制空间中(例如像在纳米孔或毛细管中)重结晶、在表面或模板上(例如像在聚合物上)重结晶、在添加剂(例如像共晶反分子)的存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速冷却、缓慢冷却、暴露于溶剂和/或水、干燥(包括例如真空干燥)、蒸气扩散、升华、研磨(包括例如冷冻研磨和溶剂滴研磨)、微波诱导的沉淀、超声处理诱导的沉淀、激光诱导的沉淀、和从超临界流体中沉淀。可以控制所得固体形式的粒度，所述粒度可以变化(例如，从纳米尺寸至毫米尺寸)，可以受控制，例如通过改变结晶条件，例如像结晶速率和/或结晶溶剂体系，或者通过粒度减小技术，例如研磨、碾磨、微粉化或超声处理。
在一个方面，本披露涉及一种用于制备oca的结晶形式的方法，其包括：
(a)将oca和抗衡离子或共形成剂溶解在溶剂中以形成溶液；
(b)任选地加热所得溶液；
(c)将所述溶液冷却并且任选地施用反溶剂；并且
(f)将来自步骤(c)的产物过滤并且将所述产物(例如，结晶形式)在真空下干燥。
在某些实施例中，可以使用诸如固态研磨和溶剂滴研磨的固态方法来制备结晶形式(例如，共晶)。在某些实施例中，可以使用高通量筛选来制备结晶形式(例如，共晶)。在某些实施例中，可以使用基于溶液的结晶来制备结晶形式(例如，共晶)。
在某些实施例中，通过将溶剂或溶剂混合物添加到固体基质中来进行浆料结晶，并且将浆料搅拌并且任选地加热至多种温度。在某些实施例中，将浆料在约25℃、约50℃、约80℃或约100℃下加热。在某些实施例中，在加热和冷却后，可以通过芯吸或其他合适的方法(诸如过滤、离心或倾析)除去浆料的残余溶剂，并且可以在空气中或在真空下将晶体干燥。
在某些实施例中，通过向固体基质中添加溶剂或溶剂混合物并且允许使溶剂或溶剂混合物在环境条件下蒸发来进行oca固体形式的蒸发结晶。在某些实施例中，可以通过芯吸或其他合适的方法(诸如过滤、离心或倾析)除去残余溶剂，并且可以在空气中或在真空下将干燥晶体。
在某些实施例中，通过将溶剂或溶剂混合物添加到固体基质中并且随后添加反溶剂来进行沉淀结晶。在某些实施例中，使所得混合物静置一段时间，例如过夜，并且处在某些条件下，例如在室温下。在某些实施例中，可以通过芯吸或其他合适的方法(诸如过滤、离心或倾析)除去残余溶剂，并且可以在空气中或在真空下将干燥晶体。
在一些实施例中，可以通过普通3类溶剂进行结晶，这些溶剂包括但不限于乙酸、丙酮、1-丁醇和2-丁醇、乙酸丁酯、二甲基亚砜(dmso)、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(mek)、甲基异丁基酮(mibk)、甲基叔丁基醚、戊烷、1-丙醇和2-丙醇、以及乙酸1-丙酯和乙酸2-丙酯。
在一些实施例中，可以通过普通2类溶剂进行结晶，这些溶剂包括但不限于乙腈、氯仿、环己烷、二氯甲烷(dcm)、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基乙酰胺、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、1，4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、己烷、甲醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、硝基甲烷、环丁砜、四氢呋喃(thf)、四氢化萘、甲苯和二甲苯。
在一些实施例中，可以通过包含一种或多种普通2类溶剂和一种或多种普通3类溶剂的溶剂体系进行结晶。在一些实施方案中，合适的溶剂或溶剂体系包含以下溶剂中的一种或多种：丙酮、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)、水、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
在某些实施例中，通过在升高的温度下将溶剂或溶剂混合物添加到固体基质中并且允许所得混合物在降低的温度下静置一段时间来进行冷却结晶。在某些实施例中，升高的温度例如是约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃或约80℃。在某些实施例中，降低的温度例如是约15℃、约10℃、约5℃、约0℃、约-5℃、约-10℃、约-15℃或约-20℃。可以通过芯吸或其他合适的方法(诸如过滤、离心或倾析)除去残余溶剂，并且可以在空气中或在真空下将干燥晶体。
在某些实施例中，冷却速率例如在约5℃/min与约0.05℃/min之间。特别地，冷却速率可以是约5℃/min、约4℃/min、约3℃/min、约2℃/min、约1℃/min、约0.9℃/min、约0.8℃/min、约0.7℃/min、约0.6℃/min、约0.5℃/min、约0.4℃/min、约0.3℃/min、约0.2℃/min、约0.1℃/min或约0.05℃/min。
结晶盐的制备
在一个方面，本披露涉及一种用于制备oca结晶盐的方法，其包括：
(a)将oca和抗衡离子溶解在溶剂中以形成溶液；
(b)任选地加热所得溶液；
(c)将所述溶液冷却并且任选地施用反溶剂；并且
(f)将来自步骤(c)的产物过滤并且将所述产物(例如，结晶盐)在真空下干燥。
在一些实施例中，结晶盐筛选或制备程序包括用普通2类溶剂(例如，乙腈和异丙醇或2-丙醇(ipa))冷却。在一些实施例中，将oca溶解在约40℃-60℃(例如，50℃)的2类溶剂(例如，乙腈)中并且添加约1.1当量的抗衡离子溶液。沉淀后，将样品以约1℃/min冷却至约0℃-10℃(例如，5℃)并且在此温度下搅拌约1至3小时(例如，1小时)。一些实验采用约0.1℃/min的较慢冷却速率从约50℃至约5℃进行。将固体过滤，在真空下干燥并且分析(例如，通过xrpd)。
在一些实施例中，在2类溶剂(例如，异丙醇)中进行用于盐筛选的冷却程序，采用约0.1-0.5ml(例如，0.15ml、0.2ml、0.25ml或0.3ml)溶剂。在一些实施例中，将溶液分成两个或更多个部分用于缓慢蒸发和/或反溶剂添加实验，如本文所讨论。
在一些实施例中，在约20℃-30℃(例如，约25℃)或约40℃-60℃(例如，约50℃)下进行熟化。将来自在2类溶剂(例如，乙腈)中的冷却实验的无定形样品重悬于约200-400μl溶剂(例如，约300μl乙腈)中。典型地将样品在约25℃至约50℃下以约500rpm搅拌(约8h循环)约10-30小时(例如，约20小时)。将悬浮液在真空下(在约25℃下)干燥约5小时并且通过xrpd分析。可以将获得的溶液分割成两个或更多个部分用于缓慢蒸发和/或反溶剂添加实验，如本文所讨论。
在一些实施例中，在约50℃下进行熟化。在一些实验中，将oca溶解在约50℃的2类溶剂(例如，乙腈)中并且添加约1.1当量的抗衡离子溶液。在添加抗衡离子后可发生沉淀。典型地将样品在约50℃和约250rpm下搅拌约24小时。将悬浮液过滤，在真空下(例如，在约25℃下)真空干燥约5小时并且分析(例如，通过xrpd)。
在某些实施例中，通过以下方式进行oca盐的结晶：将在溶剂(例如，乙腈和异丙醇(ipa))中的盐样品在约0.5-3小时(例如，1小时)的搅拌下以约3-0.5℃/min(例如，1℃/min)冷却至约10℃-0℃(例如，约5℃)或者以约0.4-0.05℃/min(例如，0.1℃/min)的较慢冷却速率从约20℃-70℃(例如，约50℃)至约10℃-0℃(例如，约5℃)。典型地通过将奥贝胆酸溶解在约20℃-70℃(例如，约50℃)的溶剂中并且向溶液中添加大约等摩尔量(例如，约1.1当量)的抗衡离子来制备盐样品。在形成沉淀物时开始冷却。将结晶材料过滤，在真空下干燥并且分析(例如，xrpd)。
合适的抗衡离子包括但不限于钠、钾、钙、镁、l-精氨酸、胆碱、l-赖氨酸、乙醇胺、氨、n-乙基葡糖胺和n-甲基葡糖胺。
在某些实施例中，通过缓慢蒸发溶剂(例如，乙腈或ipa)来进行oca盐的结晶。在某些实施例中，通过将微针插穿样品小瓶或容器的盖来进行缓慢蒸发。典型地在约25℃-50℃熟化后获得溶液。缓慢溶剂蒸发时间可以变化并且可以是长达约一周至五周。在一些实施例中，可以将来自冷却实验的样品溶液(例如，约50μl)置于带有插穿盖以允许溶剂缓慢蒸发的微针的密封小瓶中。还可以使在约25℃-50℃下熟化后获得的溶液(例如，在乙腈中)(例如，约500μl)经受缓慢蒸发超过一周或更长时间(例如，两周、三周、四周或五周)。在缓慢蒸发后，可以分析样品(例如，通过xrpd)。在某些实施例中，通过添加反溶剂来进行oca盐的结晶。可以将盐溶液保持在约25℃-50℃并且然后用反溶剂(例如，水)处理。然后在约300-600rpm(例如，约500rpm)的搅拌下将样品以约1℃/min冷却至约5℃。冷却后，允许使样品在环境条件下蒸发至干并且分析(例如，通过xrpd)。
在一些实施例中，将oca溶液(例如，在取一等份用于缓慢蒸发实验后)在约50℃下保持约15min并且然后用反溶剂(例如，水)处理。将样品以约1℃/min冷却至约5℃，同时以约500rpm搅拌。冷却后，将样品在环境条件下蒸发至干。进一步分析(例如，通过xrpd)粉末状样品。
在一些实施例中，合适的反溶剂可以是非极性溶剂，其包括但不限于环己烷、庚烷、己烷、甲基环己烷、辛烷(或异辛烷)、戊烷、四氢化萘、甲苯和二甲苯。
在一些实施例中，可以通过以下方式制备奥贝胆酸盐：将oca溶解在抗衡离子等摩尔量(例如，约1.1当量)水溶液中，将所得混合物在约30℃-70℃(例如，50℃)下加热约10-90分钟(例如，30分钟)并且在搅拌下以约200-600rpm(例如，300rpm)的搅拌速度以约1-0.05℃/min(例如，0.1℃/min)冷却至约10℃-0℃(例如，5℃)。在某些实施例中，当样品保持为溶液时，可以将它们冻干。然后将冻干的固体悬浮于溶剂(例如，庚烷)中并且在约20℃-60℃(例如，50℃)下以约200-600rpm(例如，300rpm)搅拌长达10天(例如，约5天)。在本披露的一个实施例中，从水/庚烷溶剂体系中获得结晶形式(例如，盐)。将奥贝胆酸溶解在抗衡离子水溶液中。将样品在约50℃下加热约30分钟并且以约0.1℃/分钟冷却至约5℃。在整个实验中维持约300rpm的搅拌速度。可以将保持为溶液的样品加满水(约0.5ml)并且冻干。将冻干的固体悬浮于庚烷(例如，约0.6ml)中并且在约50℃下以约300rpm搅拌1-10天(例如，约2、3、4或5天)。可以将固体在部分真空(抽吸)过滤下过滤并且分析(例如，通过xrpd)。
本披露的结晶形式(例如，盐或共晶)可以通过以下项来表征：例如，差示扫描量热法(dsc)、x射线粉末衍射法(xrpd)、单晶x射线衍射法、振动光谱法(例如，ir和拉曼光谱法)、tga(热重分析)、dta(差热分析)、gvs(重量蒸气吸附)、固态nmr、热台光学显微镜检查法、扫描电子显微镜检查法(sem)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(psa)、表面积分析、溶解度研究和溶出研究。
共晶的制备
本披露的一个方面涉及一种用于制备oca和共形成剂的共结晶形式的方法，其包括：
(a)将oca和所述共形成剂溶解在溶剂中以形成溶液；
(b)任选地加热所得溶液；
(c)将所述溶液冷却并且任选地施用反溶剂；并且
(f)将来自步骤(c)的产物过滤并且将所述产物在真空下干燥。
在某些实施例中，通过溶剂滴研磨方法进行oca共晶的制备。在一些实施例中，在配备有研磨球(例如，一个7mm研磨球)的不锈钢研磨罐中的奥贝胆酸和等摩尔量(例如，约1.1当量)共形成剂的混合物用溶剂(例如，乙腈、硝基甲烷、或庚烷)润湿并且使用磨机(例如，retschmixermillermm300)在5-30hz(例如，30hz)下研磨约0.5-5小时(例如，1小时)。在一些实施例中，将最初与一种溶剂(例如，乙腈或硝基甲烷)一起研磨的样品干燥，用另一种溶剂(例如，正庚烷)润湿，并且使用相同条件研磨约0.5-5小时(例如，1小时)。然后分析(例如，通过xrpd)所有样品。
在一个实施例中，将奥贝胆酸(约30mg)和共形成剂(例如，udca)(约1.1当量)的混合物置于具有一个研磨球(例如，7mm研磨球)的不锈钢研磨罐(例如，2ml)中。将材料用乙腈(约10μl)、硝基甲烷(约20μl)或庚烷(约10μl)润湿并且使用retschmixermillermm300在30hz下研磨约1h。将最初与乙腈或硝基甲烷一起研磨的样品干燥，用约10μl正庚烷润湿并且使用以上条件研磨约1小时。然后通过xrpd分析所有样品。在一个实施例中，溶剂是乙腈。
在一些实施例中，将奥贝胆酸在溶剂(例如，四氢呋喃或乙腈)中的溶液添加到等摩尔量(例如，约1.1当量)的纯净共形成剂(例如，udca)固体中。将样品在约20℃-70℃(例如，50℃)下加热约10-90分钟(例如，30分钟)并且在搅拌速度为约200-600rpm(例如，300rpm)的搅拌下以约1-0.05℃/min(例如，0.1℃/min)冷却至约10℃-0℃(例如，5℃)。在某些实施例中，在冷却方案后将样品过滤。在某些实施例中，将样品在约25℃-50℃下搅拌，然后经4至10小时循环(例如，约8h循环)持续约2至10天(例如，5天)冷却至20℃-25℃(例如，25℃)，然后过滤。在某些实施例中，将冷却后获得的溶液用另一种溶剂(例如，庚烷)处理，并且在约25℃-50℃下搅拌(8h循环)约2-10天(例如，7天)。在一个实施例中，将样品进一步置于环境条件下长达2-10天(例如，5天)。然后分析(例如，通过xrpd)获得的固体。
在一个实施例中，溶剂是乙腈。在一个实施例中，将一等份奥贝胆酸在乙腈中的储备溶液添加到纯净共形成剂固体(例如，udca)(1.1当量)中。将样品在50℃下加热30分钟并且以0.1℃/分钟冷却至5℃。在整个实验中典型地保持约300rpm的搅拌速度。在冷却方案之后过滤一些样品。可以将一些样品在约25℃-50℃下搅拌(8h循环)约1-5天，然后过滤。通过xrpd分析获得的固体。
尽管不希望受任何特定理论的束缚，但本文提供的某些固体形式展现出适合用于临床和治疗剂型的物理特性，例如稳定性、溶解度和/或溶出速率。此外，尽管不希望受任何特定理论的束缚，但本文提供的某些固体形式展现出适合于制造固体剂型的物理特性，例如晶体形态、可压缩性和/或硬度。在一些实施例中，这样的特性可以使用诸如x射线衍射、显微镜检查法、ir光谱法和热分析的技术来确定，如本文所述和本领域已知的。
共结晶形式可以导致增强所得固体形式的物理特性，诸如溶解度、溶出速率、生物利用度、物理稳定性、化学稳定性、流动性、可碎形性(fractability)或可压缩性。可以用许多不同的抗衡分子形成共结晶形式，并且这些共晶中的一些可以展现出增强的溶解度或稳定性。药用共晶可以增加化合物的生物利用度或稳定性特征，而不需要对活性药物成分(api)进行化学(共价)改性。本披露的某些实施例涉及oca的共结晶形式，其在升高的条件例如高湿度(例如，40℃/75％rh和25℃/97％rh)下储存时是稳定的。本发明的共结晶形式的稳定性可以通过在储存期(例如，7天)后执行xrpd得到的没有变化的可归属于共晶的峰来确认。
在一个实施例中，oca-udca共晶在升高的条件(40℃/75％rh和25℃/97％rh)下储存7天后是稳定的。奥贝胆酸和熊去氧胆酸的共结晶形式的稳定性的特征可为具有没有变化的xrpd峰，如图18所示。
在一些实施例中，oca的共结晶形式在高于约60％rh(例如，高于约70％rh、约75％rh、约80％rh、约85％rh、约90％rh、约95％rh)的湿度下是稳定的。在一个实施例中，oca和udca的共结晶形式在约97％rh下是热稳定的。在一些实施例中，oca和udca的共结晶形式在40℃下是热稳定的。在一些实施例中，oca和udca的共结晶形式在40℃和约75％rh下是热稳定的。在另一个实施例中，oca和udca的共结晶形式在25℃和约97％rh下是热稳定的。
药物组合物
本申请解决了对新的oca(包括oca的结晶形式(例如，oca的共结晶形式))的组合物以及制备和使用此类组合物、配制品和剂型的方法的需求，以潜在地尤其允许方便给予患者、储存时有限量的杂质、合适的杂质分布以使潜在的毒性最小化、预期剂量的准确递送、使生物活性最大化的改进治疗方案的开发、oca固体形式用于治疗新的疾病或障碍或新的患者群体的用途；和/或其他潜在的益处。
在一些方面，本披露涉及一种药物组合物，其包含oca和共形成剂的共结晶形式和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本披露的一些实施例涉及一种药物组合物，其包含oca和胆汁酸共形成剂的共结晶形式和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在一个实施例中，本披露涉及一种药物组合物，其包含oca和udca的共结晶形式和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请提供了药物组合物，其包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。本披露的药物组合物可以通过肠内、口服、透皮、肺部、吸入、口腔、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内、鼻内、肠胃外或局部来给予。
具体地，片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、悬浮液、滴剂或栓剂用于肠内给予，溶液，优选油性或水性溶液，此外，悬浮液、乳液或植入物用于肠胃外给予，并且软膏、乳膏或粉末用于局部施用。合适的剂型包括但不限于胶囊、片剂、小丸、糖衣丸、半固体、粉末、颗粒、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、吸入剂、注射剂、巴布膏剂、凝胶、胶带剂、滴眼剂、溶液、糖浆、气溶胶、悬浮液、乳液，它们可以根据本领域已知的方法生产，例如如下所述：
片剂：将活性成分/砂助剂混合，将所述混合物压缩成片剂(直接压缩)，任选地在压缩之前将混合物的一部分制粒。
胶囊：将一种或多种活性成分和助剂混合以获得可流动粉末，任选地将粉末制粒，将粉末/颗粒填充到打开的胶囊中，将胶囊盖封。
半固体(软膏、凝胶、乳膏)：将一种或多种活性成分溶解/分散在水性或脂肪载体中；随后将水/脂肪相与互补的脂肪/水相混合，均化(仅乳膏)。
栓剂(直肠和阴道)：将一种或多种活性成分溶解/分散在通过加热液化的载体材料(直肠：载体材料通常是蜡；阴道：载体通常是受热的胶凝剂溶液)中，将所述混合物浇注成栓剂形式，退火并且从这些形式中撤出栓剂。
气溶胶：将一种或多种活性剂分散/溶解在推进剂中，将所述混合物装入雾化器中。
用于肠胃外给予的合适配制品包括呈水溶性形式(例如，水溶性盐)的活性化合物的水溶液和碱性溶液。此外，可以给予活性化合物的悬浮液，如适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(这些化合物可溶于peg-400)。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖，任选地，悬浮液还可以含有稳定剂。对于作为吸入喷雾剂的给予，可以使用其中活性成分溶解或悬浮在推进剂气体或推进剂气体混合物(例如，co2或氯氟烃)中的喷雾剂。活性成分在此有利地以微粉化形式使用，在这种情况下，可以存在一种或多种另外的生理学上可接受的溶剂，例如乙醇。可以借助常规吸入器给予吸入溶液。此外，还可以添加稳定剂。
用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或混悬液可以包含以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，诸如苄醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)调节ph。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
用于局部或透皮给予的剂型包括但不限于粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施例中，在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体并且与需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
合适的赋形剂是适合于肠内(例如，口服)、肠胃外或局部给予并且不与本披露的产物反应的有机或无机物质，例如水，植物油，苄醇，亚烷基二醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明胶，碳水化合物，诸如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉)，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。如果希望，可以添加崩解剂，诸如上述淀粉以及还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。助剂包括但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。
适合于可注射用途的药物组合物包含无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给予，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophoreltm(basf，新泽西州帕西波尼)或磷酸酯缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且应在存在可易注射性的程度上是流动的。它在制造和存储的条件下必须是稳定的并且必须抗微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用而保存。载体可以是含有例如以下物质的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、通过在分散情况下保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现防止微生物的作用。在许多情况下，将优选的是组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露醇、山梨糖醇)或氯化钠。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。可以通过以下方式制备无菌注射液：根据需要，向在适当溶剂中的需要量的活性化合物中掺入以上列举的组分中的一种或多种的组合，接着进行过滤灭菌。通常，通过将活性成分掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和来自以上列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻-干燥，这些方法产生活性成分的粉末加上来自其先前无菌-过滤溶液的任何另外的希望成分。本披露的化合物可例如用于生产注射制剂。所指示的制剂可以被灭菌和/或可以含有赋形剂，诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香剂。如果希望，它们还可含有一种或多种其他活性化合物，例如，一种或多种维生素。
对于通过吸入的给予，从含有合适的推进剂(例如，气体，诸如二氧化碳)的压力容器或分配器或者喷雾器中以气溶胶喷雾剂的形式递送活性成分。
也可以通过透粘膜或透皮的方式进行全身给予。对于透粘膜或透皮给予，在配制品中使用适于待被渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本技术领域熟知的，并且对于透粘膜给予，包含例如洗涤剂、胆汁盐、和夫西地酸衍生物。透粘膜给予可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于透皮给予，将活性化合物配制成如本领域中通常已知的软膏、油膏、凝胶、或乳膏。
本领域技术人员应理解，有时有必要依据例如患者的年龄和病症对剂量进行常规改变。剂量也将取决于给予途径。
本领域技术人员应认识到某些给予途径的优点。给予的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，同期治疗(如果有的话)的种类、治疗频率、和希望的作用的性质。
在一个实施例中，本申请的药物组合物是口服给予的。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被封装在明胶胶囊中或被压缩成片剂。出于口服治疗性给予的目的，可以向活性化合物中掺入赋形剂并且以片剂、锭剂、或胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用用作漱口水的流体载体来制备，其中将在流体载体中的化合物口服施用并且漱口(swished)并且吐出或吞咽。可以包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料，作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有以下成分中的任一种或具有类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味调味剂。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分连同a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望，d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
糖衣丸核心具有合适的包衣，如果希望，所述包衣可耐受胃液。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
为了生产耐受胃液的剂型包衣或提供具有延长作用优点的剂型(修饰释放剂型)，片剂、糖衣丸或丸剂可以包含内剂和外剂组分，后者相对于前者呈包封物的形式。这两种组分可以被肠溶层分开，所述肠溶层用来抵抗在胃中的崩解并且允许内组分完整地传入十二指肠中或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，这样的材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、乙酰醇的材料的混合物，使用诸如邻苯二甲酸乙酰基纤维素、乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的合适纤维素制剂的溶液。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，例如用于鉴定或以便表征活性化合物剂量的组合。合适的载体物质是适合于肠内(例如，口服)或肠胃外给予或局部施用并且不与本披露的化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(诸如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和凡士林。
可用于口服的其他药物制剂包括由明胶制成的插接式胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇的增塑剂制成的密封式胶囊。插接式胶囊可以含有呈颗粒形式的活性化合物，这些活性化合物可以与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬浮于合适的液体中，这些液体诸如脂肪油或液体石蜡。
其中可掺入本披露组合物的用于口服给予的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液、以及含食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，以及酏剂和类似的药用媒介物。用于水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包含合成胶和天然胶，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
用于口服给予的剂型包括修饰释放配制品。术语“立即释放”被定义为在相对短暂的时间段(通常长达约60分钟)内从剂型中释放所披露的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)。术语“修饰释放”被定义为包括延迟释放、延长释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”被定义为药物从剂型中的一系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”被定义为在延长的时间段内从剂型中连续释放所披露的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)。
尤其有利的是以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物以便于给予和剂量统一。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为针对待治疗的受试者的单一剂量的物理离散单位；每个单位含有经计算产生与所需药用载体相关的希望治疗效果的预定量的活性成分。对于本申请的剂量单位形式的规格决定于并且直接取决于通过活性成分的独特特征和有待实现的特定治疗效果。
在治疗应用中，根据本申请使用的药物组合物的剂量取决于以下因素而变化：除影响所选剂量的其他因素之外尤其是药剂，接受患者的年龄、体重和临床状况，以及给予疗法的临床医师或执业医师的经验和判断。剂量范围可以是每天约0.01mg/kg至每天约500mg/kg所披露的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)。在一个实施例中，日剂量优选在约0.01mg/kg与10mg/kg体重之间。
技术人员将容易理解，在一个实施例中，组合物或配制品包含每剂型约0.1mg至约1500mg所披露的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)。在另一个实施例中，配制品或组合物包含约1mg至约100mg所披露的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)。在另一个实施例中，配制品包含约1mg至约50mg。在另一个实施例中，配制品包含约1mg至约30mg。在另一个实施例中，配制品包含约4mg至约26mg。在另一个实施例中，配制品包含约5mg至约25mg。在一个实施例中，配制品包含约1mg至约5mg。在一个实施例中，配制品包含约1mg至约2mg。
药物剂的有效量是这样的量，所述量提供如由临床医师或其他有资格的观察者注意到的客观上可识别的改进。
药物组合物可以与给予说明书一起包括在容器、试剂盒、包装、或分配器中。
含有披露的奥贝胆酸的结晶形式的药物组合物可以通常已知的方式例如借助常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、磨粉、乳化、胶囊化、包埋、或冻干方法来制备。可以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体来配制药物组合物，所述载体包含促进将活性成分加工成可药用制剂的赋形剂和/或助剂。当然，适当的配制品取决于所选的给予途径。
用于配制和给予所披露的奥贝胆酸的结晶形式的技术可以在remington：thescienceandpracticeofpharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，第19版，马克出版公司(mackpublishingco.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(1995)或其任何后续版本中找到。
将活性成分与药学上可接受的载体一起制备，这些载体保护化合物免于从体内快速消除，诸如控制释放配制品，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、和聚乳酸。用于制备此类配制品的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。脂质体悬浮液(包含靶向受感染细胞的脂质体，其中单克隆抗体针对病毒抗原)也可以用作药学上可接受的载体。
施用方法
本披露的一些方面涉及一种治疗或预防多种肝脏、代谢、肾脏、心血管、胃肠和癌症疾病、障碍或病症的方法。在一些实施例中，本披露涉及一种治疗或预防有需要的受试者中的fxr介导的疾病或障碍的方法，其包括给予治疗有效量的oca的结晶形式。在一些实施例中，奥贝胆酸的结晶形式是oca和共形成剂的共晶。在一些实施例中，共形成剂是胆汁酸。在一个实施例中，共形成剂是udca。
众所周知，天然胆汁酸和胆汁酸衍生物不仅调节核激素受体，而且还是用于g蛋白偶联受体(gpcr)tgr5的调节剂。在一些方面，本申请涉及一种奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物，用于治疗或预防或调节tgr5介导的疾病或障碍。
在一些实施例中，本披露涉及一种治疗或预防有需要的受试者中的tgr5介导的疾病或障碍的方法，其包括给予治疗有效量的oca的结晶形式。在一些实施例中，奥贝胆酸的结晶形式是oca和共形成剂的共晶。在一些实施例中，共形成剂是胆汁酸。在一个实施例中，共形成剂是udca。
本披露的一些方面涉及一种调节有需要的受试者中的fxr或tgr5活性的方法，其包括给予治疗有效量的oca的结晶形式。本披露的一些方面涉及一种调节有需要的受试者中fxr或tgr5活性的方法，其包括给予治疗有效量的oca和共形成剂的共结晶形式。在一些实施例中，共形成剂是胆汁酸。在一个实施例中，共形成剂是udca。
在某些实施例中，本披露涉及一种治疗或预防有需要的受试者中的fxr或tgr5介导的病症、疾病或障碍的方法，其包括给予治疗有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。
在一个方面，本申请涉及一种奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物，用于治疗或预防fxr介导的疾病或障碍。
在一个方面，本申请涉及奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物在制造用于治疗或预防其中fxr发挥作用的疾病或障碍的药剂中的用途。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的慢性肝脏疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本披露涉及一种治疗慢性肝脏疾病的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种预防慢性肝脏疾病的方法。在一个实施例中，所述慢性肝脏疾病选自原发性胆汁性肝硬化(也称为原发性胆汁性胆管炎或pbc)、脑腱黄瘤病(ctx)、原发性硬化性胆管炎(psc)、药物诱导的胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积(pnac)、细菌过度生长或败血症相关性胆汁淤积、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝移植相关移植物抗宿主病、活供体移植肝再生(livingdonortransplantliverregeneration)、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征、结节病、威尔森氏病、戈谢病、血色素沉着症、和α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的胆汁淤积的一种或多种症状(包括胆汁淤积并发症)的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本披露涉及一种治疗胆汁淤积的一种或多种症状的方法。在一个实施例中，本披露涉及预防胆汁淤积的一种或多种症状。
胆汁淤积典型地由在肝脏内(肝内)或在肝脏外(肝外)的因素造成，并且导致胆汁盐、胆汁色素胆红素、和脂质在血流中累积而不被正常地消除。肝内胆汁淤积的特征为小导管的广泛堵塞或者为损害身体消除胆汁的能力的障碍，诸如肝炎。肝内胆汁淤积还可由酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、已从身体的另一部分扩散(转移)的癌症、原发性硬化性胆管炎、胆结石、胆绞痛、和急性胆囊炎造成。它也可能作为手术、严重损伤、囊性纤维化、感染、或静脉内营养的并发症发生，或者是药物诱导的。胆汁淤积也可能作为妊娠并发症发生，并且常在妊娠中期和妊娠晚期出现。
肝外胆汁淤积最经常由胆总管结石病(胆管结石)、良性胆管狭窄(总胆管的非癌性变窄)、胆管癌(导管癌)、和胰腺癌造成。肝外胆汁淤积可能作为许多药物的副作用发生。
奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物可用于治疗或预防肝内或肝外胆汁淤积的一种或多种症状，包括但不限于胆管闭锁、产科胆汁淤积、新生儿胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、丙型肝炎感染引起的胆汁淤积、慢性胆汁淤积性肝病诸如原发性胆汁性肝硬化(pbc)和原发性硬化性胆管炎(psc)。
在一个实施例中，本披露涉及一种增强受试者中肝再生的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，所述方法增强针对肝移植的肝再生。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的纤维化的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本披露涉及一种治疗纤维化的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种预防纤维化的方法。
因此，如本文所用，术语纤维化是指所有公认的纤维化障碍，包括由于病理状况或疾病导致的纤维化、由于物理创伤导致的纤维化(“创伤性纤维化”)、由于放射性损伤导致的纤维化、以及由于暴露于化疗药导致的纤维化。如本文所用，术语“器官纤维化”包括但不限于肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、和肠纤维化。“创伤性纤维化”包括但不限于继发于手术(手术瘢痕)、意外物理创伤、烧伤、和增生性瘢痕的纤维化。
如本文所用，“肝纤维化”包括由于任何原因导致的肝纤维化，包括但不限于病毒诱导的肝纤维化，诸如由于乙型肝炎或丙型肝炎病毒导致的肝纤维化；
由于暴露于酒精(酒精性肝病)、某些药物化合物(包括但不限于甲氨蝶呤、一些化学治疗剂、以及大剂量长期摄入的含砷物或维生素a)、氧化应激、癌症放射疗法或某些工业化学物(包括但不限于四氯化碳和二甲基亚硝胺)导致的肝纤维化；以及由于诸如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂肪肝、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、血色素沉着症、自身免疫性肝炎、和脂肪性肝炎的疾病导致的肝纤维化。目前对肝纤维化的疗法主要涉及除去致病因子，例如除去过量的铁(例如，在血色素沉着症的情况下)、减少病毒载量(例如，在慢性病毒性肝炎的情况下)、或者消除或减少暴露于毒素(例如，在酒精性肝病的情况下)。诸如皮质类固醇和秋水仙碱的消炎药物也已知用于治疗可引起肝纤维化的炎症。如本领域中已知的，肝纤维化在临床上可以被分类为五个严重度时期(s0、s1、s2、s3以及s4)，通常基于活组织检查试样的组织学检查。s0指示无纤维化，而s4指示肝硬化。虽然对于纤维化严重度分期存在不同的标准，但是通常，纤维化的早期通过肝脏的一个门(区)中的离散的局部的瘢痕区域来鉴定，而纤维化的晚期通过桥接纤维化(跨越肝脏的多个区的瘢痕)来鉴定。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的器官纤维化的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，纤维化是肝纤维化。
在一些实施例中，肝脏疾病或障碍是慢性肝脏疾病，所述慢性肝脏疾病可以是原发性胆汁性肝硬化(本领域中也称为原发性胆汁性胆管炎或pbc)、脑腱黄瘤病(ctx)、原发性硬化性胆管炎(psc)、药物诱导的胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积(pnac)、细菌过度生长或败血症相关性胆汁淤积、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝移植相关移植物抗宿主病、活供体移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征、结节病、威尔森氏病、戈谢病、血色素沉着症、或α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
在一个实施例中，代谢疾病是胰岛素抵抗、i型和ii型糖尿病、或肥胖症。
在一个实施例中，肾脏疾病是糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病、慢性间质性肾炎、或多囊性肾病。
在一些实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的心血管疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗心血管疾病的方法。在一个实施例中，心血管疾病选自动脉粥样硬化、动脉硬化、血脂异常、高胆固醇血症、高血脂症、高脂蛋白血症、和高甘油三酯血症。
术语“高血脂症”是指血液中存在异常升高水平的脂质。高血脂症可以至少三种形式出现：(1)高胆固醇血症，即升高的胆固醇水平；(2)高甘油三酯血症，即升高的甘油三酯水平；(3)混合型高血脂症，即高胆固醇血症和高甘油三酯血症的组合。
术语“血脂异常”是指血浆中异常水平的脂蛋白，包括降低和/或升高水平的脂蛋白(例如，升高水平的ldl、vldl和降低水平的hdl)二者。
在一个实施例中，本披露涉及一种方法，所述方法选自降低受试者中的胆固醇水平或调节胆固醇代谢、分解代谢、膳食胆固醇吸收、和胆固醇逆转运输，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。
在另一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防影响受试者中的胆固醇、甘油三酯或胆汁酸水平的疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。
在一个实施例中，本披露涉及一种降低受试者中的甘油三脂的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。
在一个实施例中，本披露涉及一种预防受试者中的与胆固醇水平升高相关的疾病状态的方法。在一个实施例中，所述疾病状态选自冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉疾病、中风、脑动脉硬化、和黄瘤。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的脂质障碍的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本披露涉及一种治疗脂质障碍的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种预防脂质障碍的方法。
脂质障碍是关于胆固醇和甘油三酯的异常的术语。脂质异常与血管疾病、并且尤其是心脏病和中风的风险增加相关。脂质障碍的异常是遗传易感性与膳食摄入的性质的组合。许多脂质障碍与超重相关。脂质障碍还可以与其他疾病相关，这些疾病包括糖尿病、代谢性综合征(有时称为胰岛素抵抗综合征)、甲状腺功能低下、或者是某些药物(诸如用于经历过移植的人的抗排斥方案的那些)的结果。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的影响脂质代谢的疾病(即，脂肪代谢障碍)的一种或多种症状的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本披露涉及一种治疗影响脂质代谢的疾病的一种或多种症状的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种预防影响脂质代谢的疾病的一种或多种症状的方法。
在一个实施例中，本披露涉及一种降低受试者中脂质累积的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的胃肠疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本披露涉及一种治疗胃肠疾病的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种预防胃肠疾病的方法。在一个实施例中，所述胃肠疾病选自炎性肠病(ibd)、肠易激综合征(ibs)、细菌过度生长、吸收不良、放射后结肠炎、和显微镜下结肠炎。在一个实施例中，所述炎性肠病选自克罗恩病和溃疡性结肠炎。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的肾脏疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗肾脏疾病的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种预防肾脏疾病的方法。在一个实施例中，所述肾脏疾病选自糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病、慢性间质性肾炎、和多囊性肾病。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的代谢疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，所述代谢疾病选自胰岛素抵抗、高血糖症、糖尿病、糖胖症、和肥胖症。在一个实施例中，所述糖尿病是i型糖尿病。在一个实施例中，所述糖尿病是ii型糖尿病。
糖尿病，通常称为多尿症，是指通常特征为在葡萄糖的产生和利用方面有代谢缺陷而导致无法保持身体内适当的血糖水平的疾病或病症。
在ii型糖尿病的情况下，所述疾病的特征为胰岛素抵抗，其中胰岛素丧失其在跨越宽的浓度范围内发挥其生物学作用的能力。这种对胰岛素反应性的抵抗导致肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮存的胰岛素激活不足，以及对脂肪组织中的脂类分解和肝中的葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制不足。所导致的病症是血糖升高，这也称作“高血糖症”。由于微血管和大血管疾病的风险增加，不受控制的高血糖与死亡率增加和过早死亡有关，这些疾病包括视网膜病变(由于眼睛中的血管损伤导致的视力受损或丧失)；神经病变(由于血管损伤神经系统导致的神经损伤和足部问题)；和肾病(由于肾脏中血管损伤导致的肾脏疾病)、高血压、脑血管疾病和冠心病。因此，控制葡萄糖稳态是治疗糖尿病的至关重要的途径。
胰岛素抵抗被假设为使高血压、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、甘油三酯水平增加和hdl胆固醇降低、以及中心性肥胖症和全身性肥胖症的簇集联合。胰岛素抵抗与葡萄糖耐受不良、血浆甘油三酯的增加和高密度脂蛋白胆固醇浓度的降低、高血压、高尿酸血症、较小较密低密度脂蛋白颗粒、和高循环水平的纤溶酶原活化物抑制剂-1的结合已被称为“x综合征”。因此，提供了治疗或预防与胰岛素抵抗有关的任何障碍(包括构成“x综合征”的疾病状态、病症或障碍的簇集)的方法。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗或预防受试者中的代谢综合征的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗代谢综合征的方法。在另一个实施例中，本发明涉及一种预防代谢综合征的方法。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本披露涉及一种治疗癌症的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种预防癌症的方法。在一个实施例中，所述癌症选自肝细胞癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、前列腺癌、肾上腺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宫体癌、和肺癌。在一个实施例中，所述癌症是肝细胞癌。在一个实施例中，所述癌症是结直肠癌。在一个实施例中，所述癌症是胃癌。在一个实施例中，所述癌症是肾癌。在一个实施例中，所述癌症是前列腺癌。在一个实施例中，所述癌症是肾上腺癌。在一个实施例中，所述癌症是胰腺癌。在一个实施例中，所述癌症是乳腺癌。在一个实施例中，所述癌症是膀胱癌。在一个实施例中，所述癌症是唾液腺癌。在一个实施例中，所述癌症是卵巢癌。在一个实施例中，所述癌症是子宫体癌。在一个实施例中，所述癌症是肺癌。
在另一个实施例中，将至少一种选自索拉非尼、舒尼替尼、厄洛替尼或伊马替尼的药剂中与本披露的结晶形式共给予以治疗癌症。在一个实施例中，将至少一种选自以下各项的药剂与本发明化合物共给予以治疗癌症：阿巴瑞克、阿地白介素、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、阿霉素、厄洛替尼、依西关坦、5-氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、亚叶酸、左旋咪唑、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗、培关曲塞二钠、卟吩姆钠、他莫昔芬、拓扑替康、和曲妥珠单抗。
用于癌症的适当治疗取决于肿瘤来源的细胞的类型、恶性肿瘤的阶段和严重程度、以及促成肿瘤的遗传异常。
癌症分期系统描述癌症进展的程度。一般而言，分期系统描述肿瘤扩散的程度，并且将具有相似预后和治疗的患者分入同一分期组。一般而言，对于已变得有侵入性或转移的肿瘤，预后较差。
在一种类型的分期系统中，情况被分为四个阶段，用罗马数字i至iv表示。在i期，癌症常是局部的并且通常是可治愈的。ii期和iiia期癌症通常更晚期，并且可能已侵入周围组织并且扩散至淋巴结。iv期癌症包括已经扩散至淋巴结外部位的转移性癌症。
另一种分期系统是tnm分期，代表以下类别：肿瘤、结节和转移。在此系统中，恶性肿瘤根据各个类别的严重程度来描述。例如，t将原发肿瘤的程度从0至4分类，其中0代表不具有侵入活性的恶性肿瘤，并且4代表已从原始部位延伸侵入其他器官的恶性肿瘤。n将淋巴结受累的程度分类，其中0代表无淋巴结受累的恶性肿瘤，并且4代表伴有广泛淋巴结受累的恶性肿瘤。m将转移的程度从0至1分类，其中0代表无转移的恶性肿瘤，并且1代表具有转移的恶性肿瘤。
这些分期系统或这些分期系统的变型或者其他合适的分期系统可用于描述诸如肝细胞癌的肿瘤。取决于癌症的阶段和特征，只有很少的选择可用于治疗肝细胞癌。治疗包括手术、用索拉非尼治疗、和靶向疗法。一般来说，手术是用于早期局部肝细胞癌的第一线治疗。另外的全身治疗可用于治疗侵入性肿瘤和转移性肿瘤。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的胆结石的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本披露涉及一种治疗胆结石的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种预防胆结石的方法。
胆结石是通过胆汁组分的堆积而在胆囊内形成的结晶结石。这些结石在胆囊中形成，但是可向远端传入胆道的其他部分，诸如胆囊管、胆总管、胰管、或法特氏壶腹。罕见地，在严重炎症的情况下，胆结石可能蚀穿胆囊进入粘连的肠中，这可能造成阻塞，称之为胆结石性肠梗阻。胆囊中胆结石的存在可能导致急性胆囊炎，这是一种炎性病症，其特征为胆囊中胆汁的滞留以及常由肠道微生物(主要是大肠杆菌和拟杆菌属物种)引起的继发感染。胆道的其他部分中胆结石的存在可能导致胆管阻塞，这可导致严重的病症，诸如上行性胆管炎或胰腺炎。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的胆固醇结石疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本披露涉及一种治疗胆固醇胆结石疾病的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种预防胆固醇胆结石疾病的方法。
在一个实施例中，本披露涉及一种治疗或预防受试者中的神经疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。在一个实施例中，本披露涉及一种治疗神经疾病的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种预防神经疾病的方法。在一个实施例中，所述神经疾病是中风。
在一个实施例中，本披露涉及一种调节参与胆汁酸稳态的一种或多种基因的表达水平的方法。
在一个实施例中，本披露涉及一种通过向细胞给予oca的结晶形式来下调细胞中的一种或多种选自cyp7αl和srebp-ic的基因的表达水平的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种通过向细胞给予本发明的结晶形式来上调细胞中的一种或多种选自ostα、ostβ、bsep、shp、ugt2b4、mrp2、fgf-19、pparγ、pltp、apocii、和pepck的基因的表达水平的方法。
实现所希望的生物效应所需的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的量将取决于许多因素，诸如其预期用途、给予方式和接受者，并且将最终由主治医师或兽医酌情决定。一般来说，用于治疗fxr介导的疾病和病症的典型每日剂量例如可以预期在约0.01mg/kg至约100mg/kg的范围内。此剂量可以作为单一单位剂量或作为若干个单独的单位剂量或者作为连续输注来给予。类似的剂量将可适用于其他疾病的治疗、病症以及包括预防和治疗胆汁淤积性肝脏疾病的疗法。
在一些实施例中，胃肠疾病是炎性肠病(ibd)(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(ibs)、细菌过度生长、吸收不良、放射后结肠炎、或显微镜下结肠炎。
在一个方面，本申请涉及一种调节有需要的受试者中的fxr(例如，激活fxr)的方法，其包括给予治疗有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。
在一个方面，本申请涉及一种调节有需要的受试者中的tgr5(例如，激活tgr5)的方法，其包括给予治疗有效量的奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。
本披露还涉及用于治疗或预防疾病或病症(例如，由fxr介导的疾病或病症)的药剂的制造，其中所述药剂包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物。
在一个方面，本申请涉及奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物在制造用于调节fxr(例如，激活fxr)的药剂中的用途。
在一个方面，本申请涉及奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)或包含奥贝胆酸的结晶形式(例如，oca-udca的共晶)的药物组合物在制造用于调节tgr5(例如，激活tgr5)的药剂中的用途。
除非另外指明，否则本文所用的所有百分比和比率均按重量计。本申请的其他特征和优点从不同的实例中显而易见。所提供的实例说明了可用于实践本申请的不同组分和方法。这些实例不限制所要求保护的申请。基于本披露，技术人员可以鉴别和使用可用于实践本申请的其他组分和方法。
实例
仪器和方法
x射线粉末衍射(xrpd)
brukeraxsc2gadds
使用cukα辐射(40kv，40ma)、自动xyz平台、用于自动样品定位的激光视频显微镜、和histar2维区域检测器，在brukeraxsc2gadds衍射仪上收集x射线粉末衍射图谱。x射线光学系统由与0.3mm针孔准直器偶联的单
束发散度(即，样品上x射线束的有效尺寸)是大约4mm。采用θ-θ(θ-θ)连续扫描模式，其中样品-检测器距离为20cm，其给出约3.2°-29.7°的有效2θ(θ)范围。典型地，样品将暴露于x射线束持续约120秒。用于数据收集的软件是针对xp20004.1.43的gadds，并且使用diffracplusevav15.0.0.0对数据进行分析和呈现。
环境条件：使用按接收原样的未经研磨的粉末将在环境条件下运行的样品制备为平板试样。将大约1-2mg样品轻轻地压在载玻片上以获得平坦表面。
非环境条件：将在非环境条件下运行的样品安装在具有导热化合物的硅晶片上。然后将样品以约20℃/min加热至适当温度并且随后等温保持约1分钟，然后开始收集数据。
brukeraxsd8advance
使用cukα辐射(40kv，40ma)、θ-2θ(θ)测角仪、以及v4和接收狭缝的发散度器(divergence)、ge单色仪和lynxeye检测器，在brukerd8衍射仪上收集x射线粉末衍射图谱。使用经认证的刚玉标准品(nist1976)对仪器进行性能检查。用于数据收集的软件是diffracplusxrdcommanderv2.6.1，并且使用diffracplusevav15.0.0.0对数据进行分析和呈现。
使用按接收原样的粉末，在环境条件下运行作为平板试样的样品。将样品轻轻地包装到切割成抛光的零背景(510)硅晶片的空腔中。在分析过程中，将样品在其自身的平面内旋转。数据收集的细节是：
·角度范围：2°至42°2θ(θ)
·步长：0.05°2θ(θ)
·收集时间：0.5s/步
单晶x射线衍射(scxrd)
oxforddiffractionsupernovadualsourcecuatzeroatlasccd
在配备有oxfordcryosystemscobra冷却装置的oxforddiffractionsupernovadualsource，cuatzero，atlasccd衍射仪上收集数据。使用cukα辐射收集数据。典型地使用shelxs或shelxd程序来解析结构并且使用作为brukeraxsshelxtl套件(v6.10)的一部分的shelxl程序进行精化。除非另有说明，否则将附接在碳上的氢原子几何放置并且允许用跨骑各向同性位移参数(ridingisotropicdisplacementparameter)精化。附接到杂原子上的氢原子位于差分傅立叶合成中并且允许用各向同性位移参数自由地精化。
核磁共振(nmr)
1hnmr
在配备有自动进样器并且由drx400操纵台控制的bruker400mhz仪器上收集nmr谱。使用与topspinv1.3一起运行的icon-nmrv4.0.7使用标准bruker加载实验获得自动化实验。
除非另有说明，否则在dmso-d6中制备样品。使用acdspectrusprocessor2012进行离线分析。
傅里叶变换-红外(ftir)
在配有通用衰减全反射(atr)采样附件的perkin-elmerspectrumone上收集数据。使用spectrumv10.0.1软件收集和分析数据，并且使用acdspectrusprocessor2012进行离线分析。
差示扫描量热法(dsc)
ta仪器q2000
在配备有50位自动进样器的ta仪器q2000上收集dsc数据。使用蓝宝石进行热容量校准，并且使用经认证的铟进行能量和温度校准。典型地，将在针孔铝盘中的约2-3mg每个样品以约10℃/min从约25℃加热至约200℃。在样品上维持约50ml/min的干氮气吹扫。仪器控制软件是用于q系列v2.8.0.394和thermaladvantagev5.5.3的advantage，并且使用universalanalysisv4.5a进行数据分析。
mettlerdsc823e
在配备有34位自动进样器的mettlerdsc823e上收集dsc数据。使用经认证的铟对仪器进行能量和温度校准。典型地，将在针孔铝盘中的约0.5-5mg每个样品以约10℃/min从约25℃加热至约350℃。在样品上维持约50ml/min的氮气吹扫。仪器控制和数据分析软件是starev12.1。
热重分析(tga)
在配备有16位自动进样器的ta仪器q500tga上收集tga数据。使用经认证的铝镍合金(alumel)和镍对仪器进行温度校准。典型地，将约2-11mg每个样品加载到预先配衡的铝dsc盘上并且以约10℃/min从环境温度加热至约350℃。在样品上维持约60ml/min的氮气吹扫。仪器控制软件是用于q系列v2.5.0.256和thermaladvantagev5.5.3的advantage，并且使用universalanalysisv4.5a进行数据分析。
偏振光显微镜检查法(plm)
leicalm/dm偏振光显微镜
在具有用于图像捕获的数字摄像机的leicalm/dm偏振光显微镜上研究样品。将少量每个样品放置在载玻片上，安装在浸油中并且用玻璃滑片(glassslip)覆盖，使单独颗粒尽可能地分离。用适当的放大率和部分偏振光(与λ假彩色滤光片耦合)观察样品。
热台显微镜检查法(hsm)
使用与mettler-toledofp82ht热台和用于图像捕获的数字摄像机组合的leicalm/dm偏振光显微镜进行热台显微镜检查。将少量每种样品置于载玻片上，其中使单独的颗粒尽可能分离。用适当的放大率和部分偏振光(与λ假彩色滤光片耦合)观察样品，同时典型地以约10-20℃/min从环境温度加热。
通过卡尔费舍尔滴定(kf)进行水确定
使用hydranalcoulomatag烘箱试剂和氮气吹扫，在具有851titranocoumeter的在150℃下的metrohm874烘箱样品处理器上测量每个样品的水含量。将称重的固体样品引入密封的样品小瓶中。每次滴定使用大约10mg样品，并且进行重复确定。使用tiamov2.2进行数据收集和分析。
重量蒸气吸附(gvs)
使用由dvs固有控制软件v1.0.1.2(或v1.0.1.3)控制的smsdvs固有水分吸附分析仪来获得吸附等温线。通过仪器控制将样品温度维持在约25℃。通过将干氮气和湿氮气的流混合来控制湿度，其中总流速为约200ml/min。通过位于样品附近的经校准的rotronic探针(动态范围为约1.0％-100％rh)测量相对湿度。通过微量天平(精度±0.005mg)不断监测作为％rh的函数的样品重量变化(质量松弛)。典型地，在环境条件下将约18-20mg样品置于经配衡的网状不锈钢篮中。在约40％rh和约25℃(典型室内条件)下，加载和卸载样品。如表1中概述进行水分吸附等温测量(moisturesorptionisotherm)(2次扫描给出1次完整循环)。在约25℃下在0％-90％rh范围内以10％rh间隔进行标准等温测量。使用微软excel使用dvsanalysissuitev6.2(或6.1或6.0)进行数据分析。在等温测量完成后回收样品并且通过xrpd再分析。
表1：用于smsdvs固有实验的方法
离子色谱法(ic)
使用icnet软件v2.3在metrohm761compactic(用于阳离子)上收集数据。将准确称重的样品制备成在适当的溶解溶液中的储备溶液，并且在测试前适当稀释。通过与已知的被分析离子浓度的标准溶液进行比较来实现定量。
表2：用于阳离子色谱法的ic方法
实例1.盐筛选程序
用乙腈和异丙醇(ipa)冷却
将奥贝胆酸(约30mg)溶解在约50℃的乙腈(约0.9ml)中，并且添加约1.1当量的抗衡离子溶液。沉淀后，将样品以约1℃/min冷却至约5℃并且在此温度下搅拌约1小时。还进行采用约0.1℃/min的较慢冷却速率从约50℃至约5℃的实验。
将固体过滤，在真空下干燥并且通过xrpd分析。
用约0.15ml溶剂进行在异丙醇(ipa)中筛选的冷却程序，如上所讨论。将溶液分成两部分用于缓慢蒸发和反溶剂添加实验，如本文所讨论。
在25℃/50℃下熟化
将来自在乙腈中冷却实验的无定形样品重悬于约300μl乙腈中。将样品在约25至约50℃下以约500rpm搅拌(约8h循环)约20小时。将悬浮液在真空下(在约25℃下)干燥约5小时并且通过xrpd分析。可以将获得的溶液分割成两部分用于缓慢蒸发和反溶剂添加实验，如本文所讨论。
在50℃下熟化
将奥贝胆酸(约30mg)溶解在约50℃的乙腈(约0.9ml)中，并且添加约1.1当量的抗衡离子溶液。在添加抗衡离子后发生沉淀。将样品在约50℃和约250rpm下搅拌约24小时。将悬浮液过滤，在真空下(在约25℃下)真空干燥约5小时并且通过xrpd分析。
缓慢蒸发
将来自ipa冷却实验的样品溶液(约50μl)置于带有插穿盖以允许溶剂缓慢蒸发的微针的密封小瓶中。在约25℃-50℃下在乙腈(约500μl)中熟化后获得的溶液也经受缓慢蒸发。在缓慢蒸发约四周后，获得所有固体的xrpd数据。
反溶剂添加
在取一等份用于缓慢蒸发后，将剩余的溶液在约50℃下保持约15min，并且然后用反溶剂(例如，水)处理。将样品以约1℃/min冷却至约5℃，同时以约500rpm搅拌。
冷却后，将样品在环境条件下蒸发至干。获得粉末状样品的xrpd数据。
使用水/庚烷的实验
将奥贝胆酸(约30mg)溶解在抗衡离子(约1.1当量)水溶液中，以使最终体积为约0.16ml。将样品在约50℃下加热约30分钟并且以约0.1℃/分钟冷却至约5℃。在整个实验中维持约300rpm的搅拌速度。将保持为溶液的样品加满水(约0.5ml)并且冻干。将冻干的固体悬浮于庚烷(约0.6ml)中并且在约50℃下(在约300rpm下)搅拌约5天。将固体在部分真空(抽吸)过滤下过滤并且通过xrpd分析。
实例2.奥贝胆酸单铵盐-形式1
将奥贝胆酸(约1000mg)用约30ml乙腈处理并且将样品快速加热至约50℃。在约50℃下搅拌约10分钟后，向样品中添加约365μl的7.2m氢氧化铵溶液(约1.1当量)。将样品在约50℃下以约300rpm的搅拌速率搅拌约22小时。将形成的沉淀物在抽滤下过滤并且在约35℃下真空干燥约20小时以得到约942.8mg产物奥贝胆酸单铵盐。
奥贝胆酸单铵盐的表征
图1中示出了结晶奥贝胆酸单铵盐的xrpd衍射图。奥贝胆酸单铵盐的特征还为如图2所示的1hnmr。根据偏振光显微镜检查分析(plm)，结晶oca单铵盐的不规则颗粒的长度小于40μm(参见图9)。
热数据与对于筛选样品获得的数据一致。在约105℃-200℃的范围内的dsc吸热情况与如图3所示的tga重量损失相符。在此重量损失过程中损失的组分似乎是维持nh4-形式1的晶体结构所必不可少的。
vt-xrpd分析显示结晶度损失与质量损失相符(参见图4)。
在约150℃和约200℃下对样品进行卡尔费舍尔实验。在较低温度下，观察到可忽略量的水，而在较高温度下，检测到约0.5当量(约2％)的水。此数据表明所述铵盐可以是半水合物。
样品在25℃/97％rh下7天后变为无定形，但在40℃/75％rh下7天后保持不变。然而，对于在40℃/75％rh下储存23天的筛选样品，观察到可能的形式变化。图5示出了xrpd衍射图，其反映了在升高的条件下储存7天后奥贝胆酸单铵盐的稳定性。
通过gvs，样品略微吸湿，其中在0-90％rh范围内的吸水量为大约1.5％(图6和7)。通过xrpd，实验后回收的形式没有变化，如图8所示。
实例3.共晶筛选程序
溶剂滴研磨
将奥贝胆酸(约30g)和共形成剂(约1.1当量)的混合物置于具有一个7mm研磨球的2ml不锈钢研磨罐中。
将材料用乙腈(约10μl)、硝基甲烷(约20μl)或庚烷(约10μl)润湿并且使用retschmixermillermm300在30hz下研磨约1h。将最初与乙腈或硝基甲烷一起研磨的样品的大部分干燥，用约10μl正庚烷润湿并且使用以上条件研磨约1小时。然后通过xrpd分析所有样品。
使用thf/庚烷的实验
将一等份(约0.19ml)的奥贝胆酸在thf中的储备溶液(约156mg/ml)添加到纯净共形成剂固体(约1.1当量)中。将样品在约50℃下加热约30分钟并且以约0.1℃/分钟冷却至约5℃。在整个实验中维持约300rpm的搅拌速度。将冷却后获得的溶液用约1ml庚烷处理。然后将所有样品在约25℃-50℃下搅拌(8h循环)约7天，然后在环境条件下静置长达5天。通过xrpd分析获得的固体。
使用乙腈的实验
将一等份(1.4ml)的奥贝胆酸在乙腈中的储备溶液(17mg/ml)添加到纯净共形成剂固体(1.1当量)中。将样品在50℃下加热30分钟并且以0.1℃/分钟冷却至5℃。在整个实验中维持约300rpm的搅拌速度。在冷却方案之后过滤一些样品。将剩余的样品在约25℃-50℃下搅拌(8h循环)5天，然后过滤。通过xrpd分析获得的固体。
实例4.奥贝胆酸-熊去氧胆酸共晶-形式1
将奥贝胆酸(603mg)和熊去氧胆酸(1.1当量；619mg)悬浮于60℃的28ml乙腈中。
将样品在60℃下以300rpm的搅拌速率搅拌41小时。将样品在抽滤(部分真空)下过滤并且在35℃下真空干燥20小时以得到1012.2mg产物。将来自实验的母液(滤液)在25℃下蒸发至干。最初通过scxrd分析所获得的晶体。
奥贝胆酸-熊去氧胆酸共晶的表征
nmr数据(参见图11)和在dsc中的急剧熔化(参见图12)表明这种形式是共晶。按比例放大并且表征这种材料。
对oca∶udca共晶的scxrd分析证实了固相纯度批(图17)，并且实验和模拟xrpd衍射图示出了良好的匹配(参见图16)。如通过nmr和scxrd观察，此纯共晶具有2∶1的oca∶udca比率。所述形式在gvs实验后显示无变化，并且显示出在0-90％rh的范围内大约1％w/w的吸水量，如图13-15所示。在大约174℃处观察到可归属于熔体的dsc吸热，并且在此温度之前，通过tga观察到无显著重量损失。
奥贝胆酸与熊去氧胆酸(udca)的无水共晶显示出良好的固体形式特性，具有良好的热分布直至大约174℃下为熔体并且在暴露于高湿度后具有稳定性。通过在40℃/75％rh和25℃/97％rh下储存，可归属于共晶的衍射峰没有变化，指示了此相的良好稳定性(图15和18)。
表3：udca共晶样品的固态表征
实例5.单晶实验：oca-udca(2∶1)共晶
在单晶x射线衍射研究中评估通过在乙腈中缓慢蒸发获得的晶体。在表4和表5中可以找到关于奥贝胆酸-熊去氧胆酸(2∶1)共晶的所有结构数据的总结。共晶结晶为单斜晶系，空间群c2，其中最终r1[i＞2σ(i)]＝6.78％。
单晶结构证实了2∶1共晶的化学计量，如样品的1hnmr分析所指示(图11)。
键长检查支持结构是共晶的结论。不对称单元含有两个奥贝胆酸分子和一个熊去氧胆酸分子(图17)，其中非氢原子的各向异性原子位移椭球以50％的概率水平示出(氢原子以任意小的半径示出)。
图16示出了奥贝胆酸-熊去氧胆酸(2∶1)共晶的实验和计算的xrpd图谱。
xrpd图谱之间的微小差异可归因于晶格随温度和优选取向的变化。
表4：奥贝胆酸-熊去氧胆酸(2∶1)共晶的样品细节和晶体数据
*这里所描述的式对应于其中发现所有氢原子的理想化合物。
表5：对于奥贝胆酸-熊去氧胆酸(2∶1)共晶的数据收集和结构精化
等效物
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验就确定本文具体描述的具体实施例的许多等效物。此类等效物旨在被涵盖在以下权利要求的范围内。
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