三部分组成的雄激素受体消除剂、其方法和用途与流程

本申请根据35u.s.c.§119(e)要求于2017年5月1日提交的美国临时专利申请62/492,822的优先权和申请日的权益，该临时专利申请的内容特此通过引用以其整体并入。众所周知，雄激素控制男性和女性两者的生殖系统的发育和功能。主要的循环雄激素是睾酮。睾酮可以被5α-还原酶代谢成更强效的雄激素，5α-二氢睾酮(dht)。睾酮和dht两者都可以与雄激素受体结合，但dht具有比睾酮高十倍的对雄激素受体的亲和力。皮肤科医师认识到影响皮肤和/或毛发健康的许多不同类型的皮肤相关状况、疾病和紊乱。基于雄激素受体和许多雄激素类固醇生成酶在皮肤中表达的事实，以及在皮肤和毛发的病因学和疾病中性别二态性的存在，雄激素受体信号传导的作用已经牵涉在皮肤和毛发生理学和发病机理中。虽然皮肤不是雄激素合成的主要来源，但在毛发的皮脂细胞、汗腺和真皮乳头细胞中，循环的雄激素前体激素脱氢表雄酮(dhea)和雄烯二酮可以转化为睾酮和dht。这些强效的雄激素随后通过胞内分泌或旁分泌方式调节真皮生理学。已经表明，dht对雄激素受体的过度激活在男性的脱发(hairloss)(脱发(alopecia))和女性的毛发过度生长(多毛症(hirsutism))中表现出起关键作用。此外，雄激素受体信号传导与皮脂产生过多有关，并且显示出促进了在许多皮肤病诸如痤疮和银屑病中观察到的异常或过度的炎性应答。本说明书公开了新化合物、包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物靶向雄激素受体以便治疗影响皮肤和/或毛发健康的雄激素受体信号介导的皮肤相关状况、疾病或紊乱的方法和用途。这样的治疗安全且有效地促进了个体的健康皮肤和毛发。概述本说明书的方面公开了式i的化合物ara—l—ee(i)其中ara是雄激素受体(ar)拮抗剂，l是接头分子，并且ee是ar消除促进物或ar消除增强物元件。本文公开的ar拮抗剂可以是减少或防止经由ar的激动剂介导的应答的任何分子，包括正构ar拮抗剂、变构ar拮抗剂或在一个或更多个通常不参与ar活性的生物调节的独特结合位点相互作用的ar拮抗剂。本文公开的ar拮抗剂可以是可逆的或不可逆的。本文公开的接头可以是下式ii的接头其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh、r3nh(co)r4、r3nh(co)r4oh、r3nh(co)r4cooh；r3和r4各自独立地是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且n是从0至10的任何整数。本文公开的ar消除促进物或ar消除增强物元件可以是疏水性标签或e3连接酶募集部分。疏水性标签包括但不限于金刚烷部分或boc保护的氨基酸。e3连接酶募集部分包括但不限于缺氧诱导因子1α(hif-1α)部分、nutlin部分、贝他定(bestatin)部分或邻苯二甲酰亚胺部分。本说明书的其他方面公开了包含一种或更多种本文公开的化合物的药物组合物。本说明书的其他方面公开了包含一种或更多种本文公开的化合物或者一种或更多种本文公开的药物组合物的试剂盒。本说明书的其他方面公开了治疗个体的脱发的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物的步骤。本说明书的方面还公开了本文公开的化合物或本文公开的药物组合物，其用于治疗脱发；本文公开的化合物或本文公开的药物组合物用于治疗脱发的用途；以及本文公开的化合物或本文公开的药物组合物在制造用于治疗脱发的药物中的用途。本说明书的其他方面公开了治疗个体的毛发稀疏的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物的步骤。本说明书的方面还公开了本文公开的化合物或本文公开的化合物或本文公开的药物组合物，其用于治疗毛发稀疏；本文公开的化合物或本文公开的药物组合物用于治疗毛发稀疏的用途；以及本文公开的化合物或本文公开的药物组合物在制造用于治疗毛发稀疏的药物中的用途。本说明书的其他方面公开了治疗个体的毛发褪色的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物的步骤。本说明书的方面还公开了本文公开的化合物或本文公开的化合物或本文公开的药物组合物，其用于治疗毛发褪色；本文公开的化合物或本文公开的药物组合物用于治疗毛发褪色的用途；以及本文公开的化合物或本文公开的药物组合物在制造用于治疗毛发褪色的药物中的用途。本说明书的其他方面公开了治疗个体的与退行性毛囊紊乱相关的状况的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物的步骤。本说明书的方面还公开了本文公开的化合物或本文公开的化合物或本文公开的药物组合物，其用于治疗与退行性毛囊紊乱相关的状况；本文公开的化合物或本文公开的药物组合物用于治疗与退行性毛囊紊乱相关的状况的用途；以及本文公开的化合物或本文公开的药物组合物在制造用于治疗与退行性毛囊紊乱相关的状况的药物中的用途。本说明书的其他方面公开了改善个体的毛发外观的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物的步骤。本说明书的方面还公开了本文公开的化合物或本文公开的化合物或本文公开的药物组合物，其用于改善毛发外观；本文公开的化合物或本文公开的药物组合物用于改善毛发外观的用途；以及本文公开的化合物或本文公开的药物组合物在制造用于改善毛发外观的药物中的用途。本说明书的其他方面公开了治疗个体的皮肤状况的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物的步骤。本说明书的方面还公开了本文公开的化合物或本文公开的化合物或本文公开的药物组合物，其用于治疗皮肤状况；本文公开的化合物或本文公开的药物组合物用于治疗皮肤状况的用途；以及本文公开的化合物或本文公开的药物组合物在制造用于治疗皮肤状况的药物中的用途。详细描述皮肤是哺乳动物身体的外层，并且保护下面的肌肉、骨骼、韧带和内脏器官。皮肤通常是外皮系统的最大的器官，包括三个主要层：表皮、真皮和下皮。表皮是皮肤的最外层的上皮层，并且在身体表面形成防水的保护性包裹，也用作防止感染的屏障。真皮是表皮下的皮肤的上皮层，并且用于为身体缓冲应力和应变。下皮位于真皮下方，并且包括松散的结缔组织、脂肪组织和弹性蛋白。虽然下皮不包括上皮组织，并且因此也不包括皮肤的一部分，但下皮将皮肤附接至下面的骨骼和肌肉，并且为其供应血管和神经。每根毛发包括两个结构：毛干(hairshaft)和毛囊。毛干主要包括角蛋白，被分成三层，称为髓质(medulla)、皮质(cortex)和表皮(cuticle)。髓质是内层，并不一定存在于所有的毛发类型中。接着的角蛋白层是皮质，是构成毛干大部分的中间层。外层是表皮，由以类似于屋顶瓦片的重叠结构的紧密堆积的鳞片形成，并且与根鞘相连续。大多数护发产品试图影响表皮。色素细胞或黑素细胞分布在整个皮质和髓质，给予毛发其特征颜色。为了本公开内容的目的，有必要考虑各种类型的毛发，包括终毛和毫毛以及修饰的终毛，诸如在睫毛和眉毛中看到的。终毛是粗糙、有色素的长毛发，其中毛囊球位于真皮深处。另一方面，毫毛是细、稀疏、无色素的短毛发，其中毛球位于真皮的表面。随着脱发进展，在接近光秃的区域发生了转变，在该区域中毛发本身从终毛类型向毫毛类型改变。毛囊位于皮肤的真皮层，可以被认为是皮肤内的单独实体，其形成和维持基于真皮组分和表皮组分之间的相互作用。毛囊包括若干个组分。毛囊基部具有被称为真皮乳头的突起，其含有毛细血管，该毛细血管为毛囊中被称为球的部分供应营养物。球可以被分成两个区域：未分化的细胞的下部区域，以及活跃增殖的细胞的上部区域，所述活跃增殖的细胞被称为基质细胞，它们分化以形成内鞘和毛干。基质细胞是分化并且角质化以形成毛干的活跃增殖的细胞。表皮细胞分化期间(毛发生长初期(anagenphase))，基质细胞每23小时至72小时分裂一次，比体内任何其他细胞都要快。紧邻真皮乳头的基质细胞分化并且角质化以形成毛干，而朝向毛囊外周的基质细胞增殖并且产生内根鞘。毛囊还包含两个表皮层，被称为内根鞘和外根鞘。这些鞘保护和塑造生长中的毛干。基于结构、角质化模式和毛透明蛋白的掺入，内根鞘可以被分成三个层(表皮、赫胥黎层(huxleylayer)和亨勒层(henlelayer))。内鞘跟随毛干，直到其刚好在皮脂腺水平以下结束，以便只留下毛干突出于表皮之上。外根鞘一直延续直到皮脂腺，并且与毛囊的其他表皮组分不同，其与表皮相连续。皮脂腺产生皮脂，皮脂是一种调节毛干并且有时调节顶泌汗腺(气味腺)的天然油。立毛肌(erectorpilimuscle)在腺体以下附接至外鞘周围的纤维层。肌肉的收缩既拉动毛发使其直立，也拉动皮肤使表面凹凸不平。毛发颜色是由毛囊产生的色素(黑色素)引起的。在正常情况下，每个毛囊中的毛发生长以周期发生，该周期可以包括至少四个时期：毛发生长初期(anagen)(生长期)、毛发生长中期(catagen)(退化期)、毛发生长终期(telogen)(静止期)和毛发脱落期(exogen)(脱落期)。毛发生长初期是毛发的活跃生长期，在此期间，毛发根部的基质细胞迅速分裂。在任何时间，全部毛发的约80％-90％处于该时期。毛发生长初期的毛发深入地锚定在皮下脂肪中，并且不能被容易地拉出。当新毛发形成时，它将棍状毛发向上推至毛囊，并且最终推出。在该期间，毛发每天生长约0.35mm(每28天1cm)，但该速度取决于毛囊的部位以及个体的年龄和性别而变化。与如腿部(停留在毛发生长初期持续19周至26周)、手臂(6周至12周)以及胡须区域、睫毛和眉毛(4周至14周)的其他部位相比，人类头皮毛发停留在活跃的毛发生长初期持续2年-6年。毛发生长超过一定长度有困难的人类受试者具有短的活跃的生长期。具有很长的毛发的人类受试者具有长的活跃的生长期。毛发生长中期是毛发生长初期和毛发生长终期之间的短的过渡期，仅持续约7天-21天。虽然短暂，但该时期可以被分成八个子时期，从晚期的毛发生长初期开始，并且到早期的毛发生长终期结束。在任何时间，全部毛发的约1％-3％处于该时期。这是一个受控退化的时期，其中毛囊退化并且部分地通过凋亡将毛囊的毛发生长部分拆除。在该期间，存在通过以下进行的毛囊的退化以及细胞外基质的基本重组：1)真皮乳头收回，并且毛发生长停止，2)基质细胞增殖和黑素细胞黑色素合成停止，3)外根鞘皱缩，并且附接至毛干，4)下毛囊移动至立毛肌水平，5)真皮乳头向上移动穿过皮肤，停留在毛囊隆突部下，以及6)通过程序性细胞死亡角质形成细胞和黑素细胞来停止蛋白和色素产生。此外，毛囊的球状瞬态部分存在大量凋亡有助于毛囊的退化和皮肤中纤维流(fibrousstreamer)的形成。这些凋亡事件的发生似乎是预先确定和精细策划的，并且因此该时期的事件可以用术语“程序性细胞死亡”来更适当地描述。第三个时期是毛发生长终期，实际上，它可以被称为“静止期”。在任何时间，全部毛发的约10％-15％处于该时期。在该期间，毛囊停止分裂，并且毛干停止生长，毛发生长终期的毛发完成分化，并且最后的毛发生长细胞在毛干的基部聚集在一起以形成棍状结构，该棍状结构包括位于中央的角质化的细胞刷，其被表面的锚定细胞包围，锚定细胞含有容易发现的离散的细胞核和丰富的细胞质。这种细胞簇被称为棍状毛发，它实际上将毛干保持在毛囊的管中。在毛发生长终期的最后方面，化学信号导致基质细胞从同一毛囊开始新毛干的生长，并且周期从新毛发生长初期重新开始。即使毛发生长终期的毛发位于皮肤表面附近，它仍然牢固地锚定至毛囊。毛发生长终期的毛发最终在毛发脱落期脱落，并且被下一个萌芽的毛发生长初期的毛发所替代。经过约30天-90天后，来自头皮的毛发生长终期的毛发脱落。对于眉毛、睫毛、手臂和腿的毛发，该时期要长得多。最后的时期是毛发脱落期，这是一个以高度受控的活跃的过程为标志的时期，此时毛发生长终期的毛发实际上从毛囊脱落。脱落的毛发脱落期的毛发具有形状更细长的皱缩的基部，并且具有圆齿状(scalloped)和凹陷(pitted)的边缘。在该毛干基部内，几乎不存在相关的细胞质，也很少有皱缩和破碎的细胞核。据信，毛发棍的皱缩和刷锚定的消失允许毛发脱落期的毛发从毛囊脱落。通常每天脱落约25根-150根毛发脱落期的毛发。最近，提出了被称为无发期(kenogen)的附加时期。该时期描述了毛发周期的间隔，在该间隔中，在毛发生长终期的毛发已经被挤出之后，但在新的毛发生长初期的毛发重新出现之前，毛囊保持是空的。雄激素，主要是睾酮和5α-二氢睾酮(dht)，在男性生殖器官的生长和发育中起重要作用。这些类固醇激素通过它们与雄激素受体(ar)的缔合来引发其生物功能。ar也被称为核受体亚家族3，c组，成员4(nr3c4)，是属于核受体超家族的群组的110kda配体依赖性转录因子。ar具有四个功能结构域，n末端结构域(ntd)、dna结合结构域(dbd)、铰链区和配体结合结构域(lbd)。dbd具有允许其与dna结合的znf基序。其余的结构域参与二聚化和配体结合。ar与孕酮受体最密切相关，并且较高剂量的黄体制剂(progestin)可以阻断ar。ar被发现在许多组织和细胞中表达，包括前列腺、睾丸、精囊、附睾、皮肤、骨骼肌、心肌、肝和中枢神经系统。ar受体的主要功能是作为调节基因表达的dna结合转录因子，所述基因包括对于男性性别表型的发育和维持至关重要的基因。在配体未结合状态下，ar是非活性细胞质蛋白，它与各种热休克蛋白复合，所述热休克蛋白包括hsp70、hsp90和hsp56以及p23。在配体结合时，两个关键的磷酸化事件促进了ar的构象变化，导致释放用于激素结合的lbd以及配体结合的ar从hsp复合体的分离。无复合体的配体结合的ar易位至细胞核中，形成同源二聚体，并且与存在于各种靶基因上的雄激素应答元件(are)结合，从而激活基因表达。时空表达可以部分地由许多共调节剂来调节，这些共调节剂在不同的时间点和不同的细胞类型中与配体结合的ar同源二聚体结合。例如，可以通过若干种转录因子如ara70、tr4、src家族成员和cbp/p300以及其他相关蛋白来进行ar活性的调节。包含辅激活物诸如p160成员的fxxlf和wxxlf基序与ar的lbd的af2区结合。ar活性还驱动脱发、毛发稀疏或毛发褪色。例如，真皮乳头是毛发周期的主调节器，并且该结构具有ar。dht暴露于头皮的顶点区域和额部区域的毛囊可以部分地通过显著缩短毛发生长初期的长度直到毛囊仅以延长的毛发生长终期的小型化状态存在的点来抑制毛发生长。此外，睾酮经由ii型5-α还原酶的酶活性在毛囊中转化为dht。此外，雄激素性脱发是脱发的常见形式，其在青春期开始后的男性中开始显露出来，并且随着生命的每十年而增加频率。在男性的变秃的头皮中，ar和dht两者的水平比在未变秃的头皮中观察到的ar和dht水平高约2倍。因此，尽管受到遗传变量和环境变量两者的调节，但雄激素性脱发的主要属性是增加的ar信号传导，导致毛囊中毛发生长周期的逐渐缩短。应注意的是，女性脱发也有发生，并且被认为是由与雄激素性脱发涉及的那些因素类似的因素调节的。因此，以降低、抑制或消除其信号传导能力的方式靶向ar将防止驱动脱发、毛发稀疏或毛发褪色的因素的进展。ar活性还驱动某些皮肤状况、疾病和紊乱，诸如例如痤疮。痤疮，也被称为寻常痤疮，是一种长期皮肤疾病，当毛囊被死皮肤细胞和来自皮肤的油阻塞时发生。其特征在于黑头或白头、丘疹、油腻的皮肤和可能的瘢痕。痤疮主要影响皮肤中油腺体数量相对高的区域，包括面部、胸部上部和背部。由此导致的外观可以导致焦虑、自尊心下降，并且在极端情况下，可以导致抑郁或自杀的想法。在青春期期间，男性和女性的雄激素的增加导致皮肤毛囊腺体生长变大，并且产生更多油性皮脂。痤疮与睾酮、dht和脱氢表雄酮(dhea)的暴露增加有关，并且这些雄激素显示出对于痤疮的出现是必要的，因为患有完全雄激素不敏感综合征(cais)的个体不发展痤疮。因此，以降低、抑制或消除其信号传导能力的方式靶向ar将防止驱动皮肤状况、疾病和紊乱的因素的进展，所述皮肤状况、疾病和紊乱诸如痤疮或另一种ar信号介导的皮肤状况、疾病或紊乱。痤疮除了是最常见的皮肤紊乱中的一种之外，也是许多全身性疾病或综合征的主要组分。它们的关联说明了这些疾病的性质，并且表明痤疮的发病机理。先天性肾上腺增生(cah)和皮脂溢-痤疮-多毛症-雄激素源性脱发(saha)综合征强调了雄激素类固醇的作用，而多囊卵巢(pco)和高雄激素血症-胰岛素抗性-黑棘皮病(hair-an)综合征表明痤疮中的胰岛素抗性。伴有成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)信号传导增加的阿佩尔综合征导致痤疮中毛囊角化过度和皮脂腺肥大。滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨质增生-骨炎(sapho)和化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(papa)综合征强调了炎症对于痤疮形成的属性。本说明书公开了三部分组成的(tripartite)雄激素受体消除剂(are)，其包含ar拮抗剂，所述ar拮抗剂与标记ar拮抗剂以便进行蛋白酶体降解的分子连接。因此，所公开的are具有拮抗ar活性的能力和触发该受体的降解的能力。本文公开的are在局部应用时有效地穿透皮肤和/或头皮以触发细胞ar清除，从而导致由ar信号传导介导的皮肤和毛发状况、疾病和紊乱的治疗，所述皮肤和毛发状况、疾病和紊乱包括但不限于毛发问题诸如雄激素性脱发和面部多毛症和/或皮肤问题诸如痤疮、皮脂产生过多和伤口后瘢痕形成。不希望受任何特定理论束缚，认为所公开的are、包含一种或更多种are的组合物以及这样的组合物的方法和用途减少或预防了由ar信号传导介导的毛发状况、疾病或紊乱，以便减少或预防由ar信号传导介导的脱发、毛发稀疏和/或毛发褪色。这可以通过但不限于以下来完成：通过减少、阻遏(suppressing)或抑制(inhibiting)毛囊中的ar信号传导；减少或消除毛囊和/或真皮乳头的细胞质中的ar；诱导毛囊进入毛发生长初期和/或刺激基质细胞形成新毛干；通过延长毛囊保持在毛发生长初期的时间从而使毛囊能够产生更长和/或更厚的毛干；通过增加角蛋白沉积从而产生更长和/或更厚的毛干；通过增加黑色素沉积从而使毛干颜色变暗；通过防止或延长毛发生长中期从而增加毛发保持在毛囊中的时间；通过延长毛囊保持在毛发生长终期的时间从而增加毛发保持在毛囊中的时间；通过防止毛囊进入毛发脱落期从而停止毛干的释放；通过在毛发脱落期停止毛干释放从而增加毛发数量和/或通过刺激新毛干生长从而允许每个毛囊产生两根或更多根毛干；和/或通过增加中间毛发向终毛的转化。因此，在治疗期间的任何给定时间，毛囊中存在更多的毛发，并且脱发减少。结果不仅是毛发的长度、厚度和/或暗度增加，而且是毛发的数量和/或密度增加。此外，不希望受任何特定理论束缚，认为所公开的are、包含一种或更多种are的组合物以及这样的组合物的方法和用途减少或预防了由ar信号传导介导的皮肤状况、疾病或紊乱。这可以通过但不限于以下来完成：通过减少、阻遏(suppressing)或抑制(inhibiting)皮肤毛囊中的ar信号传导，以及减少或消除细胞的细胞质中的ar。因此，在治疗期间的任何给定时间，皮肤状况、疾病或紊乱的症状或不希望的属性被减少、阻遏或消除。本说明书部分地公开了三部分组成的雄激素受体消除剂(are)。are包含ar拮抗剂、接头分子和ar消除促进物或ar消除增强物元件。在一个实施方案中，are为下式i的are：ara—l—ee(i)其中ara是ar拮抗剂，l是接头分子，并且ee是ar消除促进物或ar消除增强物元件。本说明书部分地公开了ar受体拮抗剂。ar拮抗剂，也被称为ar阻断剂，减少或防止激动剂介导的由ar介导的应答，而不是在与ar结合时本身引发生物应答。因此，ar拮抗剂对于其同源ar具有亲和力但不具有功效，并且结合将破坏ar激动剂或ar反向激动剂在ar上的相互作用并且抑制其功能。本文公开的ar拮抗剂可以通过结合至活性正构位点或通过结合至ar上的变构位点来介导其作用，或者本文公开的ar拮抗剂可以在通常不参与ar活性的生物调节的独特结合位点相互作用。本文公开的ar拮抗剂可以是可逆的或不可逆的，这取决于拮抗剂-受体复合体的寿命，这继而取决于拮抗剂-受体结合的性质。不希望限于任一种理论，细胞中的ar降解可以通过破坏细胞质中的hsp90/ar复合体，从而经由蛋白酶体引起ar清除来触发。在一个实施方案中，本文公开的ar拮抗剂是氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿帕鲁胺(apalutamide)、乙酸环丙孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮(canrenone)、屈螺酮、酮康唑(ketoconazole)、topilutamide(氟罗地尔(fluridil))或西咪替丁(cimetidine)。在该实施方案的一个方面中，本文公开的ar拮抗剂是螺内酯、酮康唑、甲氧基苄基内酰胺、ru58841或化合物ara1。可用作本文公开的ar拮抗剂的其他拮抗剂描述于例如，美国专利6,790,979；美国专利8,198,323；hu,等人,synthesisandbiologicalevaluationofamino-pyridinesasandrogenreceptorantagonistsforstimulatinghairgrowthandreducingsebumproduction,bioorg.med.chem.lett.17:5693-5697(2007)；hu,等人,(1r,2s)-4-(2-cyano-cydohexyl-oxy)-2-trifluoromethy1-benzonittile,apotentandrogenreceptorantagonistsforstimulatinghairgrowthandreducingsebumproduction,bioorg.med.chem.lett.17:5983-5988(2007)；mitchell,等人,rationaldesignofatopicalandrogenreceptorantagonistforthesuppressionofsebum.productionwithpropertiessuitableforfolliculardelivery,j.med.chem.53:4422-4427(2010)，其中的每一篇通过引用以其整体并入。本说明书部分地公开了接头。本文公开的接头是将雄激素受体拮抗剂直接或间接附接至ar消除促进物或ar消除增强物元件的分子。通常，这种附接是共价附接。在一个实施方案中，接头分子为下式ii的分子：其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh、r3nh(co)r4、r3nh(co)r4oh、r3nh(co)r4cooh；r3和r4各自独立地是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且n是从0至10的任何整数。烷基官能团包括仅通过单键连接并且不具有任何环状结构的直链或支链烃。烯基官能团包括具有一个或更多个碳-碳双键并且不具有任何环状结构的直链或支链烃。炔基官能团包括具有一个或更多个碳-碳三键并且不具有任何环状结构的直链或支链烃。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh、r3nh(co)r4、r3nh(co)r4oh或r3nh(co)r4cooh；r3和r4各自独立地是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且n是从0至10的任何整数。在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh、r3nh(co)r4、r3nh(co)r4oh或r3nh(co)r4cooh；r3和r4各自独立地是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且n是从0至5的任何整数。在该实施方案的又一些方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh或r3nh(co)r4oh；r3和r4各自独立地是c1-10烷基；并且n是从0至10的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh或r3nh(co)r4oh；r3和r4各自独立地是c1-6烷基；并且n是从0至10的任何整数。在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh或r3nh(co)r4oh；r3和r4各自独立地是c1-6烷基；并且n是从0至5的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1是oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh或r3nh(co)r4oh；r2是oh、cooh、nh2、r3cooh或or3cooh，r3和r4各自独立地是c1-10烷基；并且n是从0至10的任何整数。在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1是oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh或r3nh(co)r4oh；r2是oh、cooh、nh2、r3cooh或or3cooh，r3和r4各自独立地是c1-6烷基；并且n是从0至10的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1是oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh或r3nh(co)r4oh；r2是oh、cooh、nh2、r3cooh或or3cooh，r3和r4各自独立地是c1-6烷基；并且n是从0至5的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1是oh、r3oh、r3cooh或r3nh(co)r4oh；r2是oh、cooh、nh2、r3cooh或or3cooh，r3和r4各自独立地是c1-6烷基；并且n是从0至5的任何整数。在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1是oh、r3oh、r3cooh或r3nh(co)r4oh；r2是oh、cooh、nh2、r3cooh或or3cooh，r3和r4各自独立地是c1-4烷基；并且n是从0至4的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1是oh、c-c-oh、c-cooh或c-c-nh-co-c-c-c-oh；r2是oh、cooh、nh2、c-cooh或o-c-cooh；并且n是从0至10的任何整数。在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子具有式ii，其中r1是oh、c-c-oh、c-cooh或c-c-nh-co-c-c-c-oh；r2是oh、cooh、nh2、c-cooh或o-c-cooh；并且n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的接头分子为式ii的接头分子，其中r1是oh、c-c-oh、c-cooh或c-c-nh-co-c-c-c-oh；r2是oh、cooh、nh2、c-cooh或o-c-cooh；并且n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子为式ii的接头分子，其中r1是oh、c-c-oh、c-cooh或c-c-nh-co-c-c-c-oh；r2是oh、cooh、nh2、c-cooh或o-c-cooh；并且n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子为下式iii的接头分子：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子具有式iii，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的接头分子为式iii的接头分子，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子为式iii的接头分子，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，式iii的本文公开的接头分子是在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子为下式iv的接头分子：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子为式iv的接头分子，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的接头分子为式iv的接头分子，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子为式iv的接头分子，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，式iv的本文公开的接头分子是在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子为下式v的接头分子：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子为式v的接头分子，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的接头分子为式v的接头分子，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子为式v的接头分子，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，式v的本文公开的接头分子是在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子为下式vi的接头分子：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子为式vi的接头分子，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的接头分子为式vi的接头分子，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子为式vi的接头分子，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，式vi的本文公开的接头分子是在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子为下式vii的接头分子：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子为式vii的接头分子，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的接头分子为式vii的接头分子，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子为式vii的接头分子，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，式vii的本文公开的接头分子是在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子为下式viii的接头分子：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子为式viii的接头分子，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的接头分子为式viii的接头分子，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子为式viii的接头分子，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，式viii的本文公开的接头分子是在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子为下式ix的接头分子：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子为式ix的接头分子，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的接头分子为式ix的接头分子，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子为式ix的接头分子，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，式ix的本文公开的接头分子是在该实施方案的其他方面中，本文公开的接头分子为下式x的接头分子：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的接头分子为式x的接头分子，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的接头分子为式x的接头分子，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的接头分子为式x的接头分子，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，式x的本文公开的接头分子是本说明书部分地公开了ar消除促进物或ar消除增强物元件。本文公开的ar消除促进物或ar消除增强物元件靶向、诱导、促进或以其他方式标记作为应被降解、破坏或以其他方式变得无活性或无功能的多肽与ar消除促进物或ar消除增强物元件连接的多肽。在一个实施方案中，本文公开的ar消除促进物或ar消除增强物元件靶向、促进或以其他方式标记多肽以便进行蛋白酶体降解途径。在该实施方案的一个方面中，本文公开的ar消除促进物或ar消除增强物元件靶向、促进或以其他方式标记多肽以便进行使用泛素非依赖性途径的蛋白酶体降解。在该实施方案的另一个方面中，本文公开的ar消除促进物或ar消除增强物元件靶向、促进或以其他方式标记多肽以便进行使用泛素依赖性途径的蛋白酶体降解。在一个实施方案中，ar消除促进物或ar消除增强物元件是疏水性标签。疏水性标签是这样的分子：它显示出使多肽不稳定，从而导致一个或更多个分子伴侣被募集到未折叠的多肽。然后，不稳定的蛋白被转运至蛋白酶体，在蛋白酶体处被降解。使用疏水性标签的降解显示出是泛素非依赖性过程。疏水性标签的实例是金刚烷部分和氨基甲酸丁酯(boc)保护的氨基酸。在该实施方案的一个方面中，疏水性标签是金刚烷部分。本文公开的金刚烷部分包括以四个连接的环己烷环的“扶手椅”构型排列的c10h16环烷烃。船形构型也可以存在。在该实施方案的方面中，金刚烷具有式xi：其中r5是h、oh、cooh、nh2、卤素、r6oh、r6cooh、r6c(o)nh2或r6c(o)r7；r6是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r7是卤素。卤素是指非金属元素，包括氟(f)、氯(c1)、溴(br)、碘(i)、砹(at)和ununseptium(uus)。在该实施方案的方面中，本文公开的金刚烷部分具有式xi，其中r5是h、oh、cooh、nh2、卤素、r6oh、r6cooh、r6c(o)nh2或r6c(o)r7；r6是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r7是卤素。在该实施方案的其他方面中，本文公开的金刚烷部分具有式xi，其中r5是h、oh、cooh、nh2、卤素、r6oh、r6cooh、r6c(o)nh2或r6c(o)r7；r6是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r7是卤素。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的金刚烷部分具有式xi，其中r5是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r6oh、r6cooh、r6c(o)nh2或r6c(o)r7；r6是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r7是f、br、cl或i。在该实施方案的仍然其他方面中，式xi的本文公开的金刚烷部分是在该实施方案的另一个方面中，疏水性标签是boc保护的氨基酸。boc保护的氨基酸通过利用n末端规则途径诱导蛋白降解，其中多肽的半衰期由存在的特定n末端氨基酸决定。以下氨基酸都赋予多肽少于90分钟的半衰期：谷氨酰胺、精氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸和天冬酰胺。在该实施方案的方面中，疏水性标签是氨基甲酸叔丁酯保护的精氨酸(boc3arg)部分、氨基甲酸异丁酯保护的赖氨酸(boc2lys)部分、氨基甲酸异丁酯保护的天冬氨酸(boc2asp)部分、氨基甲酸异丁酯保护的天冬酰胺(boc2asn)部分、氨基甲酸异丁酯保护的谷氨酸(boc2glu)部分和氨基甲酸异丁酯保护的谷氨酰胺(boc2gln)部分。在该实施方案的方面中，疏水性标签是可用作本文公开的ar消除促进物或ar消除增强物元件的另外的疏水性标签被描述于，例如，neklesa等人,small-moleculehydrophobictagginginduceddegradationofhalotagfusionproteins,nat.chem.biol.7(8):538-543(2012)，该文献特此通过引用以其整体并入。在一个实施方案中，ar消除促进物或ar消除增强物元件是e3连接酶募集部分。e3连接酶募集部分募集泛素e3连接酶以泛素化感兴趣的多肽，从而使整个复合体进行经由泛素化途径的降解。使用e3连接酶募集部分的降解是泛素依赖性过程。在该实施方案的一个方面中，e3连接酶募集部分是缺氧诱导因子1α(hif-1α)。hif-1α部分识别缺氧诱导因子1α(hif-1α)的七氨基酸识别序列中的核心羟基化脯氨酸。在该实施方案的一个方面中，hif-1α部分是式xii其中r8是h、oh、cooh、nh2、卤素、r9oh、r9cooh、r9c(o)nh2或r9c(o)r10；r9是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r10是卤素。在该实施方案的方面中，本文公开的hif-1α部分具有式xii，其中r8是h、oh、cooh、nh2、卤素、r9oh、r9cooh、r9c(o)nh2或r9c(o)r10；r9是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r10是卤素。在该实施方案的其他方面中，本文公开的hif-1α部分具有式xii，其中r8是h、oh、cooh、nh2、卤素、r9oh、r9cooh、r9c(o)nh2或r9c(o)r10；r9是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r10是卤素。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的hif-1α部分具有式xii，其中r8是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r9oh、r9cooh、r9c(o)nh2或r9c(o)r10；r9是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r10是f、br、cl或i。在该实施方案的仍然其他方面中，式xii的本文公开的hif-1α部分是在该实施方案的另一个方面中，e3连接酶募集部分是nutlin部分。nutlin部分是顺式咪唑啉类似物，其抑制小鼠双微体2(mdm2)和肿瘤抑制物p53之间的相互作用。nutlin部分包括nutlin-1部分、nutlin-2部分和nutlin-3部分。在该实施方案的一个方面中，nutlin部分是式xiii其中r11是h、oh、cooh、nh2、卤素、r12oh、r12cooh、r12c(o)nh2或r12c(o)r13；r12是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r13是卤素。在该实施方案的方面中，本文公开的nutlin部分具有式xiii，其中r11是h、oh、cooh、nh2、卤素、r12oh、r12cooh、r12c(o)nh2或r12c(o)r13；r12是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r13是卤素。在该实施方案的其他方面中，本文公开的nutlin部分具有式xiii，其中r11是h、oh、cooh、nh2、卤素、r12oh、r12cooh、r12c(o)nh2或r12c(o)r13；r12是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r13是卤素。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的nutlin部分具有式xiii，其中r11是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r12oh、r12cooh、r12c(o)nh2或r12c(o)r13；r12是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r13是f、br、cl或i。在该实施方案的另一个方面中，e3连接酶募集部分是贝他定部分。贝他定(也被称为乌本美司(ubenimex))部分是竞争性可逆蛋白酶抑制剂。在该实施方案的一个方面中，贝他定部分是式xiv其中r14是h、oh、cooh、nh2、卤素、r15oh、r15cooh、r15c(o)nh2或r15c(o)r16；r15是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r16是卤素。在该实施方案的方面中，本文公开的贝他定部分具有式xiv，其中r14是h、oh、cooh、nh2、卤素、r15oh、r15cooh、r15c(o)nh2或r15c(o)r16；r15是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r16是卤素。在该实施方案的其他方面中，本文公开的贝他定部分具有式xiv，其中r14是h、oh、cooh、nh2、卤素、r15oh、r15cooh、r15c(o)nh2或r15c(o)r16；r15是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r16是卤素。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的贝他定部分具有式xiv，其中r14是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r15oh、r15cooh、r15c(o)nh2或r15c(o)r16；r15是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r16是f、br、cl或i。在该实施方案的另一个方面中，e3连接酶募集部分是邻苯二甲酰亚胺部分。邻苯二甲酰亚胺部分是竞争性可逆蛋白酶抑制剂。邻苯二甲酰亚胺部分是包含邻苯二甲酰亚胺c6h4(co)2nh的分子。邻苯二甲酰亚胺部分包括沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)。在该实施方案的一个方面中，邻苯二甲酰亚胺部分是式xv其中r17是h、oh、cooh、nh2、卤素、r19oh、r19cooh、r19c(o)nh2或r19c(o)r20、nhr19oh、nhr19cooh、nhr19c(o)nh2或nhr19c(o)r20；r18是h、oh、o、cooh或c1-6；r19是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r20是卤素。在该实施方案的方面中，本文公开的邻苯二甲酰亚胺部分具有式xv，其中r17是h、oh、cooh、nh2、卤素、r19oh、r19cooh、r19c(o)nh2或r19c(o)r20、nhr19oh、nhr19cooh、nhr19c(o)nh2或nhr19c(o)r20；r18是h、oh、o、cooh或c1-6；r19是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r20是卤素。在该实施方案的其他方面中，本文公开的邻苯二甲酰亚胺部分具有式xv，其中r17是h、oh、cooh、nh2、卤素、r19oh、r19cooh、r19c(o)nh2或r19c(o)r20、nhr19oh、nhr19cooh、nhr19c(o)nh2或nhr19c(o)r20；r18是h、oh、o、cooh或c1-6；r19是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r20是卤素。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的邻苯二甲酰亚胺部分具有式xv，其中r17是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r19oh、r19cooh、r19c(o)nh2或r19c(o)r20、nhr19oh、nhr19cooh、nhr19c(o)nh2或nhr19c(o)r20；是h、oh、o、cooh或c1-6；r19是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r20是f、br、cl或i。在该实施方案的另一个方面中，邻苯二甲酰亚胺部分是式xvi、式xvii、式xviii或式xix中的任一个其中r20是h、oh、cooh、nh2、卤素、r21oh、r21cooh、r21c(o)nh2或r21c(o)r22；r21是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r22是卤素。在该实施方案的方面中，本文公开的邻苯二甲酰亚胺部分是式xvi、式xvii、式xviii或式xix中的任一个，其中r20是h、oh、cooh、nh2、卤素、r21oh、r21cooh、r21c(o)nh2或r21c(o)r22；r21是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r22是卤素。在该实施方案的其他方面中，本文公开的邻苯二甲酰亚胺部分是式xvi、式xvii、式xviii或式xix中的任一个，其中r20是h、oh、cooh、nh2、卤素、r21oh、r21cooh、r21c(o)nh2或r21c(o)r22；并且r21是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r22是卤素。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的邻苯二甲酰亚胺部分是式xvi、式xvii、式xviii或式xix中的任一个，其中r20是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r21oh、r21cooh、r21c(o)nh2或r21c(o)r22；并且r21是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r22是f、br、cl、i。在一个实施方案中，本文公开的are为下式xx的are：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的are为式x的are，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are为式xx的are，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的are为式xx的are，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are是在一个实施方案中，本文公开的are是：在一个实施方案中，本文公开的are为式xxi的are：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的are为式xxi的are，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are为式xxi的are，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的are为式xxi的are，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are是在一个实施方案中，本文公开的are是：在一个实施方案中，本文公开的are为下式xxii的are：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的are为式xxii的are，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are为式xxii的are，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的are为式xxii的are，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are是在一个实施方案中，本文公开的are为式xxiii的are：其中n是从0至10的任何整数。在该实施方案的方面中，本文公开的are为式xxiii的are，其中n是从0至8的任何整数。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are为式xxiii的are，其中n是从0至6的任何整数。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的are为式xxiii的are，其中n是从0至4的任何整数。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are是本说明书的方面部分地公开了药物组合物。药物组合物是指治疗有效浓度的活性成分诸如例如本文公开的任何are。优选地，当向个体施用时，药物组合物不产生不良反应、过敏反应或其他不利反应或不希望的反应。本文公开的药物组合物可用于医学和兽医学应用。药物组合物可以单独或与其他补充的活性化合物、剂、药物或激素组合施用于个体。在一个实施方案中，组合物可以包含单一的本文公开的are。在另一个实施方案中，组合物可以包含单一的本文公开的are。在该实施方案的方面中，本文公开的组合物包含例如一种或更多种are、两种或更多种are、三种或更多种are、四种或更多种are或者五种或更多种are。在该实施方案的其他方面中，本文公开的组合物包含例如仅一种are、至多两种are、至多三种are、至多四种are或至多五种are。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的组合物包含例如1种至2种are、1种至3种are、1种至4种are、1种至5种are、2种至3种are、2种至4种are、2种至5种are、3种至4种are、3种至5种are或4种至5种are。本文公开的药物组合物中的一种或更多种are的量将通常在总组合物的按重量计从约0.01％至约50％，优选地总组合物的按重量计从约0.1％至约50％，更优选地总组合物的按重量计从约1％至约50％的范围内。在该实施方案的方面中，本文公开的组合物以例如按组合物的重量计0.01％、0.025％、0.05％、0.075％、0.1％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.75％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的量包含are。在该实施方案的其他方面中，本文公开的组合物以例如按组合物的重量计至少0.01％、至少0.025％、至少0.05％、至少0.075％、至少0.1％、至少0.25％、至少0.5％、至少0.75％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％的量包含are。在该实施方案的还另外的方面中，本文公开的组合物以例如按组合物的重量计至多0.01％、至多0.025％、至多0.05％、至多0.075％、至多0.1％、至多0.25％、至多0.5％、至多0.75％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％或至多50％的量包含are。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的组合物以例如按组合物的重量计0.01％至约0.05％、0.01％至约0.075％、0.01％至约0.1％、约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.75％、约0.1％至约1％、约0.1％至约2％、约0.1％至约3％、约0.1％至约4％、约0.1％至约5％、约0.1％至约6％、约0.1％至约7％、约0.1％至约8％、约0.1％至约9％、约0.1％至约10％、约0.1％至约15％、约0.1％至约20％、约0.1％至约25％、约0.1％至约30％、约0.1％至约35％、约0.1％至约40％、约0.25％至约0.5％、约0.25％至约0.75％、约0.25％至约1％、约0.25％至约2％、约0.25％至约3％、约0.25％至约4％、约0.25％至约5％、约0.25％至约6％、约0.25％至约7％、约0.25％至约8％、约0.25％至约9％、约0.25％至约10％、约0.25％至约15％、约0.25％至约20％、约0.25％至约25％、约0.25％至约30％、约0.25％至约35％、约0.25％至约40％、约0.5％至约0.75％、约0.5％至约1％、约0.5％至约2％、约0.5％至约3％、约0.5％至约4％、约0.5％至约5％、约0.5％至约6％、约0.5％至约7％、约0.5％至约8％、约0.5％至约9％、约0.5％至约10％、约0.5％至约15％、约0.5％至约20％、约0.5％至约25％、约0.5％至约30％、约0.5％至约35％、约0.5％至约40％、约0.75％至约1％、约0.75％至约2％、约0.75％至约3％、约0.75％至约4％、约0.75％至约5％、约0.75％至约6％、约0.75％至约7％、约0.75％至约8％、约0.75％至约9％、约0.75％至约10％、约0.75％至约15％、约0.75％至约20％、约0.75％至约25％、约0.75％至约30％、约0.75％至约35％、约0.75％至约40％、约1％至约2％、约1％至约3％、约1％至约4％、约1％至约5％、约1％至约6％、约1％至约7％、约1％至约8％、约1％至约9％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约2％至约3％、约2％至约4％、约2％至约5％、约2％至约6％、约2％至约7％、约2％至约8％、约2％至约9％、约2％至约10％、约2％至约15％、约2％至约20％、约2％至约25％、约2％至约30％、约2％至约35％、约2％至约40％、约3％至约4％、约3％至约5％、约3％至约6％、约3％至约7％、约3％至约8％、约3％至约9％、约3％至约10％、约3％至约15％、约3％至约20％、约3％至约25％、约3％至约30％、约3％至约35％、约3％至约40％、约4％至约5％、约4％至约6％、约4％至约7％、约4％至约8％、约4％至约9％、约4％至约10％、约4％至约15％、约4％至约20％、约4％至约25％、约4％至约30％、约4％至约35％、约4％至约40％、约5％至约6％、约5％至约7％、约5％至约8％、约5％至约9％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约6％至约7％、约6％至约8％、约6％至约9％、约6％至约10％、约6％至约15％、约6％至约20％、约6％至约25％、约6％至约30％、约6％至约35％、约6％至约40％、约7％至约8％、约7％至约9％、约7％至约10％、约7％至约15％、约7％至约20％、约7％至约25％、约7％至约30％、约7％至约35％、约7％至约40％、约8％至约9％、约8％至约10％、约8％至约15％、约8％至约20％、约8％至约25％、约8％至约30％、约8％至约35％、约8％至约40％、约9％至约10％、约9％至约15％、约9％至约20％、约9％至约25％、约9％至约30％、约9％至约35％、约9％至约40％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约25％、约10％至约30％、约10％至约35％、约10％至约40％、约10％至约45％、约10％至约50％、约15％至约20％、约15％至约25％、约15％至约30％、约15％至约35％、约15％至约40％、约15％至约45％、约15％至约50％、约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约35％、约20％至约40％、约20％至约45％、约20％至约50％、约25％至约30％、约25％至约35％、约25％至约40％、约25％至约45％、约30％至约25％、约30％至约35％、约30％至约40％、约30％至约45％、约30％至约50％、约35％至约40％、约35％至约45％、约35％至约50％、约40％至约45％、约40％至约50％或约45％至约50％的量包含are。在该实施方案的方面中，本文公开的组合物以例如约1μg、约2μg、约3μg、约4μg、约5μg、约6μg、约7μg、约8μg、约9μg、约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约55μg、约60μg、约65μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg、约100μg、约110μg、约120μg、约130μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、约250μg、260μg、约270μg、约280μg、约290μg、约300μg、约310μg、约320μg、约330μg、约340μg、约350μg、360μg、约370μg、约380μg、约390μg、约400μg、约410μg、约420μg、约430μg、约440μg、约450μg、460μg、约470μg、约480μg、约490μg、约500μg、约510μg、约520μg、约530μg、约540μg、约550μg、560μg、约570μg、约580μg、约590μg、约600μg、约610μg、约620μg、约630μg、约640μg、约650μg、660μg、约670μg、约680μg、约690μg、约700μg、约710μg、约720μg、约730μg、约740μg、约750μg、760μg、约770μg、约780μg、约790μg、约800μg、约810μg、约820μg、约830μg、约840μg、约850μg、860μg、约870μg、约880μg、约890μg、约900μg、约910μg、约920μg、约930μg、约940μg、约950μg、960μg、约970μg、约980μg、约990μg或约1,000μg的量包含are。在该实施方案的其他方面中，本文公开的组合物以例如至少1μg、至少2μg、至少3μg、至少4μg、至少5μg、至少6μg、至少7μg、至少8μg、至少9μg、至少10μg、至少15μg、至少20μg、至少25μg、至少30μg、至少35μg、至少40μg、至少45μg、至少50μg、至少55μg、至少60μg、至少65μg、至少70μg、至少75μg、至少80μg、至少85μg、至少90μg、至少95μg、至少100μg、至少110μg、至少120μg、至少130μg、至少140μg、至少150μg、至少160μg、至少170μg、至少180μg、至少190μg、至少200μg、至少210μg、至少220μg、至少230μg、至少240μg、至少250μg、260μg、至少270μg、至少280μg、至少290μg、至少300μg、至少310μg、至少320μg、至少330μg、至少340μg、至少350μg、360μg、至少370μg、至少380μg、至少390μg、至少400μg、至少410μg、至少420μg、至少430μg、至少440μg、至少450μg、460μg、至少470μg、至少480μg、至少490μg、至少500μg、至少510μg、至少520μg、至少530μg、至少540μg、至少550μg、560μg、至少570μg、至少580μg、至少590μg、至少600μg、至少610μg、至少620μg、至少630μg、至少640μg、至少650μg、660μg、至少670μg、至少680μg、至少690μg、至少700μg、至少710μg、至少720μg、至少730μg、至少740μg、至少750μg、760μg、至少770μg、至少780μg、至少790μg、至少800μg、至少810μg、至少820μg、至少830μg、至少840μg、至少850μg、860μg、至少870μg、至少880μg、至少890μg、至少900μg、至少910μg、至少920μg、至少930μg、至少940μg、至少950μg、960μg、至少970μg、至少980μg、至少990μg或至少1,000μg的量包含are。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的组合物以例如至多1μg、至多2μg、至多3μg、至多4μg、至多5μg、至多6μg、至多7μg、至多8μg、至多9μg、至多10μg、至多15μg、至多20μg、至多25μg、至多30μg、至多35μg、至多40μg、至多45μg、至多50μg、至多55μg、至多60μg、至多65μg、至多70μg、至多75μg、至多80μg、至多85μg、至多90μg、至多95μg、至多100μg、至多110μg、至多120μg、至多130μg、至多140μg、至多150μg、至多160μg、至多170μg、至多180μg、至多190μg、至多200μg、至多210μg、至多220μg、至多230μg、至多240μg、至多250μg、260μg、至多270μg、至多280μg、至多290μg、至多300μg、至多310μg、至多320μg、至多330μg、至多340μg、至多350μg、360μg、至多370μg、至多380μg、至多390μg、至多400μg、至多410μg、至多420μg、至多430μg、至多440μg、至多450μg、460μg、至多470μg、至多480μg、至多490μg、至多500μg、至多510μg、至多520μg、至多530μg、至多540μg、至多550μg、560μg、至多570μg、至多580μg、至多590μg、至多600μg、至多610μg、至多620μg、至多630μg、至多640μg、至多650μg、660μg、至多670μg、至多680μg、至多690μg、至多700μg、至多710μg、至多720μg、至多730μg、至多740μg、至多750μg、760μg、至多770μg、至多780μg、至多790μg、至多800μg、至多810μg、至多820μg、至多830μg、至多840μg、至多850μg、860μg、至多870μg、至多880μg、至多890μg、至多900μg、至多910μg、至多920μg、至多930μg、至多940μg、至多950μg、960μg、至多970μg、至多980μg、至多990μg或至多1,000μg的量包含are。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的组合物以例如约1μg至约10μg、约1μg至约20μg、约1μg至约30μg、约1μg至约40μg、约1μg至约50μg、约1μg至约60μg、约1μg至约70μg、约1μg至约80μg、约1μg至约90μg、约1μg至约100μg、约1μg至约110μg、约1μg至约120μg、约1μg至约130μg、约1μg至约140μg、约1μg至约150μg、约5μg至约10μg、约5μg至约20μg、约5μg至约30μg、约5μg至约40μg、约5μg至约50μg、约5μg至约60μg、约5μg至约70μg、约5μg至约80μg、约5μg至约90μg、约5μg至约100μg、约5μg至约110μg、约5μg至约120μg、约5μg至约130μg、约5μg至约140μg、约5μg至约150μg、约10μg至约20μg、约10μg至约30μg、约10μg至约40μg、约10μg至约50μg、约10μg至约60μg、约10μg至约70μg、约10μg至约80μg、约10μg至约90μg、约10μg至约100μg、约10μg至约110μg、约10μg至约120μg、约10μg至约130μg、约10μg至约140μg、约10μg至约150μg、约10μg至约175μg、约10μg至约200μg、约10μg至约225μg、约10μg至约250μg、约25μg至约50μg、约25μg至约75μg、约25μg至约100μg、约25μg至约125μg、约25μg至约150μg、约25μg至约175μg、约25μg至约200μg、约25μg至约225μg、约25μg至约250μg、约50μg至约75μg、约50μg至约100μg、约50μg至约125μg、约50μg至约150μg、约50μg至约175μg、约50μg至约200μg、约50μg至约225μg、约50μg至约250μg、约75μg至约100μg、约75μg至约125μg、约75μg至约150μg、约75μg至约175μg、约75μg至约200μg、约75μg至约225μg或约75μg至约250μg的量包含are。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的组合物以例如约100μg至约125μg、约100μg至约150μg、约100μg至约175μg、约100μg至约200μg、约100μg至约225μg、约100μg至约250μg、约100μg至约275μg、约100μg至约300μg、约100μg至约325μg、约100μg至约350μg、约100μg至约375μg、约100μg至约400μg、约100μg至约425μg、约100μg至约450μg、约100μg至约475μg、约100μg至约500μg、约100μg至约525μg、约100μg至约550μg、约100μg至约575μg、约100μg至约600μg、约125μg至约150μg、约125μg至约175μg、约125μg至约200μg、约125μg至约225μg、约125μg至约250μg、约125μg至约275μg、约125μg至约300μg、约125μg至约325μg、约125μg至约350μg、约125μg至约375μg、约125μg至约400μg、约125μg至约425μg、约125μg至约450μg、约125μg至约475μg、约125μg至约500μg、约125μg至约525μg、约125μg至约550μg、约125μg至约575μg、约125μg至约600μg、约150μg至约175μg、约150μg至约200μg、约150μg至约225μg、约150μg至约250μg、约150μg至约275μg、约150μg至约300μg、约150μg至约325μg、约150μg至约350μg、约150μg至约375μg、约150μg至约400μg、约150μg至约425μg、约150μg至约450μg、约150μg至约475μg、约150μg至约500μg、约150μg至约525μg、约150μg至约550μg、约150μg至约575μg、约150μg至约600μg、约200μg至约225μg、约200μg至约250μg、约200μg至约275μg、约200μg至约300μg、约200μg至约325μg、约200μg至约350μg、约200μg至约375μg、约200μg至约400μg、约200μg至约425μg、约200μg至约450μg、约200μg至约475μg、约200μg至约500μg、约200μg至约525μg、约200μg至约550μg、约200μg至约575μg、约200μg至约600μg、约200μg至约625μg、约200μg至约650μg、约200μg至约675μg、约200μg至约700μg、约200μg至约725μg、约200μg至约750μg、约200μg至约775μg、约200μg至约800μg、约200μg至约825μg、约200μg至约850μg、约200μg至约875μg、约200μg至约900μg、约200μg至约925μg、约200μg至约950μg、约200μg至约975μg或约200μg至约1,000μg的量包含are。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的组合物以例如约250μg至约275μg、约250μg至约300μg、约250μg至约325μg、约250μg至约350μg、约250μg至约375μg、约250μg至约400μg、约250μg至约425μg、约250μg至约450μg、约250μg至约475μg、约250μg至约500μg、约250μg至约525μg、约250μg至约550μg、约250μg至约575μg、约250μg至约600μg、约250μg至约625μg、约250μg至约650μg、约250μg至约675μg、约250μg至约700μg、约250μg至约725μg、约250μg至约750μg、约250μg至约775μg、约250μg至约800μg、约250μg至约825μg、约250μg至约850μg、约250μg至约875μg、约250μg至约900μg、约250μg至约925μg、约250μg至约950μg、约250μg至约975μg、约250μg至约1,000μg、约300μg至约325μg、约300μg至约350μg、约300μg至约375μg、约300μg至约400μg、约300μg至约425μg、约300μg至约450μg、约300μg至约475μg、约300μg至约500μg、约300μg至约525μg、约300μg至约550μg、约300μg至约575μg、约300μg至约600μg、约300μg至约625μg、约300μg至约650μg、约300μg至约675μg、约300μg至约700μg、约300μg至约725μg、约300μg至约750μg、约300μg至约775μg、约300μg至约800μg、约300μg至约825μg、约300μg至约850μg、约300μg至约875μg、约300μg至约900μg、约300μg至约925μg、约300μg至约950μg、约300μg至约975μg、约300μg至约1,000μg、约400μg至约425μg、约400μg至约450μg、约400μg至约475μg、约400μg至约500μg、约400μg至约525μg、约400μg至约550μg、约400μg至约575μg、约400μg至约600μg、约400μg至约625μg、约400μg至约650μg、约400μg至约675μg、约400μg至约700μg、约400μg至约725μg、约400μg至约750μg、约400μg至约775μg、约400μg至约800μg、约400μg至约825μg、约400μg至约850μg、约400μg至约875μg、约400μg至约900μg、约400μg至约925μg、约400μg至约950μg、约400μg至约975μg或约400μg至约1,000μg的量包含are。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的组合物以例如约500μg至约525μg、约500μg至约550μg、约500μg至约575μg、约500μg至约600μg、约500μg至约625μg、约500μg至约650μg、约500μg至约675μg、约500μg至约700μg、约500μg至约725μg、约500μg至约750μg、约500μg至约775μg、约500μg至约800μg、约500μg至约825μg、约500μg至约850μg、约500μg至约875μg、约500μg至约900μg、约500μg至约925μg、约500μg至约950μg、约500μg至约975μg、约500μg至约1,000μg、约600μg至约625μg、约600μg至约650μg、约600μg至约675μg、约600μg至约700μg、约600μg至约725μg、约600μg至约750μg、约600μg至约775μg、约600μg至约800μg、约600μg至约825μg、约600μg至约850μg、约600μg至约875μg、约600μg至约900μg、约600μg至约925μg、约600μg至约950μg、约600μg至约975μg、约600μg至约1,000μg、约700μg至约725μg、约700μg至约750μg、约700μg至约775μg、约700μg至约800μg、约700μg至约825μg、约700μg至约850μg、约700μg至约875μg、约700μg至约900μg、约700μg至约925μg、约700μg至约950μg、约700μg至约975μg、约700μg至约1,000μg、约800μg至约825μg、约800μg至约850μg、约800μg至约875μg、约800μg至约900μg、约800μg至约925μg、约800μg至约950μg、约800μg至约975μg或约800μg至约1,000μg的量包含are。在该实施方案的方面中，本文公开的组合物以例如约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、960mg、约970mg、约980mg、约990mg或约1,000mg的量包含are。在该实施方案的其他方面中，本文公开的组合物以例如至少1mg、至少2mg、至少3mg、至少4mg、至少5mg、至少6mg、至少7mg、至少8mg、至少9mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg、至少100mg、至少110mg、至少120mg、至少130mg、至少140mg、至少150mg、至少160mg、至少170mg、至少180mg、至少190mg、至少200mg、至少210mg、至少220mg、至少230mg、至少240mg、至少250mg、260mg、至少270mg、至少280mg、至少290mg、至少300mg、至少310mg、至少320mg、至少330mg、至少340mg、至少350mg、360mg、至少370mg、至少380mg、至少390mg、至少400mg、至少410mg、至少420mg、至少430mg、至少440mg、至少450mg、460mg、至少470mg、至少480mg、至少490mg、至少500mg、至少510mg、至少520mg、至少530mg、至少540mg、至少550mg、560mg、至少570mg、至少580mg、至少590mg、至少600mg、至少610mg、至少620mg、至少630mg、至少640mg、至少650mg、660mg、至少670mg、至少680mg、至少690mg、至少700mg、至少710mg、至少720mg、至少730mg、至少740mg、至少750mg、760mg、至少770mg、至少780mg、至少790mg、至少800mg、至少810mg、至少820mg、至少830mg、至少840mg、至少850mg、860mg、至少870mg、至少880mg、至少890mg、至少900mg、至少910mg、至少920mg、至少930mg、至少940mg、至少950mg、960mg、至少970mg、至少980mg、至少990mg或至少1,000mg的量包含are。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的组合物以例如至多1mg、至多2mg、至多3mg、至多4mg、至多5mg、至多6mg、至多7mg、至多8mg、至多9mg、至多10mg、至多15mg、至多20mg、至多25mg、至多30mg、至多35mg、至多40mg、至多45mg、至多50mg、至多55mg、至多60mg、至多65mg、至多70mg、至多75mg、至多80mg、至多85mg、至多90mg、至多95mg、至多100mg、至多110mg、至多120mg、至多130mg、至多140mg、至多150mg、至多160mg、至多170mg、至多180mg、至多190mg、至多200mg、至多210mg、至多220mg、至多230mg、至多240mg、至多250mg、260mg、至多270mg、至多280mg、至多290mg、至多300mg、至多310mg、至多320mg、至多330mg、至多340mg、至多350mg、360mg、至多370mg、至多380mg、至多390mg、至多400mg、至多410mg、至多420mg、至多430mg、至多440mg、至多450mg、460mg、至多470mg、至多480mg、至多490mg、至多500mg、至多510mg、至多520mg、至多530mg、至多540mg、至多550mg、560mg、至多570mg、至多580mg、至多590mg、至多600mg、至多610mg、至多620mg、至多630mg、至多640mg、至多650mg、660mg、至多670mg、至多680mg、至多690mg、至多700mg、至多710mg、至多720mg、至多730mg、至多740mg、至多750mg、760mg、至多770mg、至多780mg、至多790mg、至多800mg、至多810mg、至多820mg、至多830mg、至多840mg、至多850mg、860mg、至多870mg、至多880mg、至多890mg、至多900mg、至多910mg、至多920mg、至多930mg、至多940mg、至多950mg、960mg、至多970mg、至多980mg、至多990mg或至多1,000mg的量包含are。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的组合物以例如约1mg至约10mg、约1mg至约20mg、约1mg至约30mg、约1mg至约40mg、约1mg至约50mg、约1mg至约60mg、约1mg至约70mg、约1mg至约80mg、约1mg至约90mg、约1mg至约100mg、约1mg至约110mg、约1mg至约120mg、约1mg至约130mg、约1mg至约140mg、约1mg至约150mg、约5mg至约10mg、约5mg至约20mg、约5mg至约30mg、约5mg至约40mg、约5mg至约50mg、约5mg至约60mg、约5mg至约70mg、约5mg至约80mg、约5mg至约90mg、约5mg至约100mg、约5mg至约110mg、约5mg至约120mg、约5mg至约130mg、约5mg至约140mg、约5mg至约150mg、约10mg至约20mg、约10mg至约30mg、约10mg至约40mg、约10mg至约50mg、约10mg至约60mg、约10mg至约70mg、约10mg至约80mg、约10mg至约90mg、约10mg至约100mg、约10mg至约110mg、约10mg至约120mg、约10mg至约130mg、约10mg至约140mg、约10mg至约150mg、约10mg至约175mg、约10mg至约200mg、约10mg至约225mg、约10mg至约250mg、约25mg至约50mg、约25mg至约75mg、约25mg至约100mg、约25mg至约125mg、约25mg至约150mg、约25mg至约175mg、约25mg至约200mg、约25mg至约225mg、约25mg至约250mg、约50mg至约75mg、约50mg至约100mg、约50mg至约125mg、约50mg至约150mg、约50mg至约175mg、约50mg至约200mg、约50mg至约225mg、约50mg至约250mg、约75mg至约100mg、约75mg至约125mg、约75mg至约150mg、约75mg至约175mg、约75mg至约200mg、约75mg至约225mg或约75mg至约250mg的量包含are。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的组合物以例如约100mg至约125mg、约100mg至约150mg、约100mg至约175mg、约100mg至约200mg、约100mg至约225mg、约100mg至约250mg、约100mg至约275mg、约100mg至约300mg、约100mg至约325mg、约100mg至约350mg、约100mg至约375mg、约100mg至约400mg、约100mg至约425mg、约100mg至约450mg、约100mg至约475mg、约100mg至约500mg、约100mg至约525mg、约100mg至约550mg、约100mg至约575mg、约100mg至约600mg、约125mg至约150mg、约125mg至约175mg、约125mg至约200mg、约125mg至约225mg、约125mg至约250mg、约125mg至约275mg、约125mg至约300mg、约125mg至约325mg、约125mg至约350mg、约125mg至约375mg、约125mg至约400mg、约125mg至约425mg、约125mg至约450mg、约125mg至约475mg、约125mg至约500mg、约125mg至约525mg、约125mg至约550mg、约125mg至约575mg、约125mg至约600mg、约150mg至约175mg、约150mg至约200mg、约150mg至约225mg、约150mg至约250mg、约150mg至约275mg、约150mg至约300mg、约150mg至约325mg、约150mg至约350mg、约150mg至约375mg、约150mg至约400mg、约150mg至约425mg、约150mg至约450mg、约150mg至约475mg、约150mg至约500mg、约150mg至约525mg、约150mg至约550mg、约150mg至约575mg、约150mg至约600mg、约200mg至约225mg、约200mg至约250mg、约200mg至约275mg、约200mg至约300mg、约200mg至约325mg、约200mg至约350mg、约200mg至约375mg、约200mg至约400mg、约200mg至约425mg、约200mg至约450mg、约200mg至约475mg、约200mg至约500mg、约200mg至约525mg、约200mg至约550mg、约200mg至约575mg、约200mg至约600mg、约200mg至约625mg、约200mg至约650mg、约200mg至约675mg、约200mg至约700mg、约200mg至约725mg、约200mg至约750mg、约200mg至约775mg、约200mg至约800mg、约200mg至约825mg、约200mg至约850mg、约200mg至约875mg、约200mg至约900mg、约200mg至约925mg、约200mg至约950mg、约200mg至约975mg或约200mg至约1,000mg的量包含are。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的组合物以例如约250mg至约275mg、约250mg至约300mg、约250mg至约325mg、约250mg至约350mg、约250mg至约375mg、约250mg至约400mg、约250mg至约425mg、约250mg至约450mg、约250mg至约475mg、约250mg至约500mg、约250mg至约525mg、约250mg至约550mg、约250mg至约575mg、约250mg至约600mg、约250mg至约625mg、约250mg至约650mg、约250mg至约675mg、约250mg至约700mg、约250mg至约725mg、约250mg至约750mg、约250mg至约775mg、约250mg至约800mg、约250mg至约825mg、约250mg至约850mg、约250mg至约875mg、约250mg至约900mg、约250mg至约925mg、约250mg至约950mg、约250mg至约975mg、约250mg至约1,000mg、约300mg至约325mg、约300mg至约350mg、约300mg至约375mg、约300mg至约400mg、约300mg至约425mg、约300mg至约450mg、约300mg至约475mg、约300mg至约500mg、约300mg至约525mg、约300mg至约550mg、约300mg至约575mg、约300mg至约600mg、约300mg至约625mg、约300mg至约650mg、约300mg至约675mg、约300mg至约700mg、约300mg至约725mg、约300mg至约750mg、约300mg至约775mg、约300mg至约800mg、约300mg至约825mg、约300mg至约850mg、约300mg至约875mg、约300mg至约900mg、约300mg至约925mg、约300mg至约950mg、约300mg至约975mg、约300mg至约1,000mg、约400mg至约425mg、约400mg至约450mg、约400mg至约475mg、约400mg至约500mg、约400mg至约525mg、约400mg至约550mg、约400mg至约575mg、约400mg至约600mg、约400mg至约625mg、约400mg至约650mg、约400mg至约675mg、约400mg至约700mg、约400mg至约725mg、约400mg至约750mg、约400mg至约775mg、约400mg至约800mg、约400mg至约825mg、约400mg至约850mg、约400mg至约875mg、约400mg至约900mg、约400mg至约925mg、约400mg至约950mg、约400mg至约975mg或约400mg至约1,000mg的量包含are。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的组合物以例如约500mg至约525mg、约500mg至约550mg、约500mg至约575mg、约500mg至约600mg、约500mg至约625mg、约500mg至约650mg、约500mg至约675mg、约500mg至约700mg、约500mg至约725mg、约500mg至约750mg、约500mg至约775mg、约500mg至约800mg、约500mg至约825mg、约500mg至约850mg、约500mg至约875mg、约500mg至约900mg、约500mg至约925mg、约500mg至约950mg、约500mg至约975mg、约500mg至约1,000mg、约600mg至约625mg、约600mg至约650mg、约600mg至约675mg、约600mg至约700mg、约600mg至约725mg、约600mg至约750mg、约600mg至约775mg、约600mg至约800mg、约600mg至约825mg、约600mg至约850mg、约600mg至约875mg、约600mg至约900mg、约600mg至约925mg、约600mg至约950mg、约600mg至约975mg、约600mg至约1,000mg、约700mg至约725mg、约700mg至约750mg、约700mg至约775mg、约700mg至约800mg、约700mg至约825mg、约700mg至约850mg、约700mg至约875mg、约700mg至约900mg、约700mg至约925mg、约700mg至约950mg、约700mg至约975mg、约700mg至约1,000mg、约800mg至约825mg、约800mg至约850mg、约800mg至约875mg、约800mg至约900mg、约800mg至约925mg、约800mg至约950mg、约800mg至约975mg或约800mg至约1,000mg的量包含are。本文公开的药物组合物可以任选地包括药学上可接受的载体，该载体促进are加工成药学上可接受的组合物。药理学上可接受的载体与“药理学载体”同义，并且是指当施用时大体上不具有长期或永久性有害作用的任何载体并且涵盖诸如以下术语：药理学上可接受的媒介物、稳定剂、稀释剂、添加剂、助剂或赋形剂。这样的载体通常与活性化合物混合或被允许稀释或包封活性化合物并且可以是固体、半固体或液体剂。应理解，活性成分可以是在期望的载体或稀释剂中可溶性的或者可以作为在期望的载体或稀释剂中的混悬液递送。在一个实施方案中，本文公开的组合物中存在单一药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本文公开的组合物中存在多种药学上可接受的载体。在该实施方案的方面中，本文公开的组合物包含例如一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或者五种或更多种药学上可接受的载体。在该实施方案的其他方面中，本文公开的组合物包含例如仅一种、至多两种、至多三种、至多四种或至多五种药学上可接受的载体。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的组合物包含例如1种至2种、1种至3种、1种至4种、1种至5种、2种至3种、2种至4种、2种至5种、3种至4种、3种至5种或4种至5种药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本文公开的组合物包含一定量的药学上可接受的载体，其为本文公开的药物组合物提供期望的制剂效果或有益效果。在该实施方案的方面中，本文公开的组合物以例如按组合物的重量计至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的量包含药学上可接受的载体。在该实施方案的其他方面中，本文公开的组合物以例如按组合物的重量计至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％、至多96％、至多97％、至多98％或至多99％的量包含药学上可接受的载体。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的组合物以例如按组合物的重量计约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约90％、约25％至约95％、约25％至约96％、约25％至约97％、约25％至约98％、约25％至约99％、约50％至约75％、约50％至约90％、约50％至约95％、约50％至约96％、约50％至约97％、约50％至约98％、约50％至约99％、约75％至约80％、约75％至约85％、约75％至约90％、约75％至约95％、约75％至约96％、约75％至约97％、约75％至约98％、约75％至约99％、约80％至约85％、约80％至约90％、约80％至约95％、约80％至约96％、约80％至约97％、约80％至约98％、约80％至约99％、约85％至约90％、约85％至约95％、约85％至约96％、约85％至约97％、约85％至约98％、约85％至约99％、约90％至约95％、约90％至约96％、约90％至约97％、约90％至约98％、约90％至约99％或约95％至约99％的量包含药学上可接受的载体。本文公开的药物组合物还可以包含一种或更多种药学上可接受的组分(或药物组分)，包括但不限于缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、盐、抗氧化剂、渗透压调节剂(osmolalityadjustingagents)、生理物质、药理物质、疏松剂(bulkingagents)、粘度剂、表面活性剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂以及其他。调节ph的各种缓冲剂和手段可以用于制备本文公开的药物组合物，前提条件是得到的制剂是药学上可接受的。这样的缓冲剂包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水和硼酸盐缓冲剂。应理解，可以根据需要使用酸或碱调节组合物的ph。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁羟茴醚和丁羟甲苯。有用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵，氯丁醇，氯己定(chlorhexidine)，硫柳汞(thimerosal)，对羟基苯甲酸诸如例如甲基对羟基苯甲酸、丙基对羟基苯甲酸或丁基对羟基苯甲酸，苯汞盐诸如例如硝酸盐、氯化物、乙酸盐和硼酸盐，稳定的氧氯组合物诸如例如以及螯合剂诸如例如edta、dtpa或dtpa-双酰胺、dtpa钙和canadtpa-双酰胺。可用于药物组合物的张力调节剂包括但不限于，盐诸如例如氯化钠、氯化钾，甘露糖醇或甘油和其他药学上可接受的张力调节剂。可用于药物组合物的疏松剂或粘度剂包括但不限于多糖，诸如例如甲基纤维素；粘多糖，例如透明质酸和硫酸软骨素；或多元醇，例如聚乙烯醇。也可以使用各种缓释凝胶和基质以及可溶性和不溶性眼插入物，例如，基于原位形成凝胶的物质。药物组合物可以作为盐而被提供并且可以用许多种酸来形成，所述许多种酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐比对应的游离碱形式倾向于更易溶于水性溶剂或其他质子溶剂中。应理解，药物领域中已知的这些和其他物质可以包含在药物组合物中。本文公开的药物组合物可以被配制成能够以达到期望的有益效果的方式局部应用本文公开的are的任何形式。局部应用是指使用至少本文描述的are，所述are掺入合适的药物载体中，并且应用于皮肤和/或毛发稀疏或光秃的部位，以便发挥局部作用。因此，这样的局部组合物包括通过与待治疗的皮肤表面直接接触而将至少一种are外部应用的那些药物形式。在一个实施方案中，本文公开的组合物可以被配制成例如单相制剂或包含介质相和分散相的两相制剂。在另一个实施方案中，本文公开的组合物可以被配制成例如液体组合物、胶体组合物、半固体组合物或固体组合物。在另一个实施方案中，本文公开的组合物可以被配制成例如液体气溶胶、泡沫、乳液、凝胶、溶胶或固体溶胶。在另一个实施方案中，本文公开的组合物可以被配制成例如喷雾剂、液体气溶胶、洗剂、须后水、香水、洗液、霜(cream)、油膏(salve)、上蜡组合物、摩丝、洗发香波、护发素、软膏(ointment)、搽剂、糊剂、胶状物、肥皂、悬浮液或润肤剂。也可以使用用于缓释递送的各种凝胶和基质以及可溶性和不溶性眼插入物，例如，基于原位形成凝胶的物质。在一个实施方案中，本文公开的药物组合物与皮肤病学相容的媒介物或载体混合。可以用于制备组合物的媒介物可以包括例如水性溶液诸如例如生理盐水、油性溶液或软膏。媒介物还可以包含皮肤病学相容的防腐剂，诸如例如苯扎氯铵；表面活性剂，例如聚山梨醇酯80；脂质体或聚合物，例如甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和透明质酸；这些可以用于增加粘度。此外，当药物待施用时，使用可溶性或不溶性药物插入物也是可能的。在一个实施方案中，本文公开的药物组合物包含0.1％至10％的本文公开的化合物、20％至40％变性乙醇、40％至60％肉豆蔻酸异丙酯和10％至30％transcutol。在该实施方案的方面中，本文公开的药物组合物包含0.25％至8％的本文公开的化合物、23％至37％变性乙醇、43％至57％肉豆蔻酸异丙酯和13％至27％transcutol。在该实施方案的其他方面中，本文公开的药物组合物包含0.5％至5％的本文公开的化合物、25％至35％变性乙醇、45％至55％肉豆蔻酸异丙酯和15％至25％transcutol。在该实施方案的还其他方面，本文公开的药物组合物包含0.75％至3％的本文公开的化合物、27％至32％变性乙醇、47％至52％肉豆蔻酸异丙酯和17％至22％transcutol。在该实施方案的仍然其他方面，本文公开的药物组合物包含1％至2％的本文公开的化合物、29％至31％变性乙醇、48％至50％肉豆蔻酸异丙酯和19％至21％transcutol。在一个实施方案中，本文公开的药物组合物包含0.1％至10％的化合物37至52中的任一种或其任何组合、20％至40％变性乙醇、40％至60％肉豆蔻酸异丙酯和10％至30％transcutol。在该实施方案的方面中，本文公开的药物组合物包含0.25％至8％的化合物37至52中的任一种或其任何组合、23％至37％变性乙醇、43％至57％肉豆蔻酸异丙酯和13％至27％transcutol。在该实施方案的其他方面中，本文公开的药物组合物包含0.5％至5％的化合物37至52中的任一种或其任何组合、25％至35％变性乙醇、45％至55％肉豆蔻酸异丙酯和15％至25％transcutol。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的药物组合物包含0.75％至3％的化合物37至52中的任一种或其任何组合、27％至32％变性乙醇、47％至52％肉豆蔻酸异丙酯和17％至22％transcutol。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的药物组合物包含1％至2％的化合物37至52中的任一种或其任何组合、29％至31％变性乙醇、48％至50％肉豆蔻酸异丙酯和19％至21％transcutol。在一个实施方案中，本文公开的药物组合物可以被封装在适合用于分配该组合物的容器中。容器可以是小瓶、瓶、管等。在某些实施方案中，容器将是可挤压的，以便释放其中的组合物。容器可以具有盖，盖可以开关(snap)、扭转等，开启和关闭。容器应使得其中组合物的无菌性得到保持。在某些实施方案中，容器在打开之前将具有安全密封件。在一个实施方案中，容器可以容纳从约1ml至约50ml的本文公开的组合物。在该实施方案的方面中，容器可以容纳例如1ml至5ml、1ml至10ml、1ml至15ml、1ml至20ml、1ml至25ml、1ml至30ml、1ml至35ml、1ml至40ml、1ml至45ml、1ml至50ml、2ml至5ml、2ml至10ml、2ml至15ml、2ml至20ml、2ml至25ml、2ml至30ml、2ml至35ml、2ml至40ml、2ml至45ml、2ml至50ml、3ml至5ml、3ml至10ml、3ml至15ml、3ml至20ml、3ml至25ml、3ml至30ml、3ml至35ml、3ml至40ml、3ml至45ml、3ml至50ml、5ml至10ml、5ml至15ml、5ml至20ml、5ml至25ml、5ml至30ml、5ml至35ml、5ml至40ml、5ml至45ml、5ml至50ml、10ml至20ml、10ml至30ml、10ml、40ml、10ml至50ml、20ml至30ml、20ml、40ml、20ml至50ml、30ml、40ml、30ml至50ml或40ml、50ml。本文公开的药物组合物可以在试剂盒中提供。试剂盒可以包括递送系统，该递送系统具有施药器刷、多孔泡沫拭子或垫、中空管、试纸(dipstick)中的一种或更多种或其组合。在某些实施方案中，递送系统包括多个施药器刷，该施药器刷具有涂覆有润滑增强剂的细丝。润滑增强剂可以是涂覆在细丝上以便控制组合物从刷的释放的聚合物，即，组合物直到与皮肤表面接触才从刷释放，并且释放速率使得治疗上适当量的组合物从刷释放至皮肤表面上。试剂盒的施药器刷可用于将毛发生长增强组合物应用至感兴趣的部位，即至少一个皮肤区域。试剂盒中可以存在多个施药器刷。例如，在30天供应试剂盒中，可以存在60个施药器，使得每次应用针对每只眼睛都有一个施药器，持续30天。可选择地，每个试剂盒可以存在2个、10个、20个、30个、40个、50个、60个、90个、120个等的施药器。在试剂盒中，施药器刷可以被单独包装，或以2个或更多个的组被包装。施药器刷被包装使得它们保持无菌直到使用。在某些实施方案中，施药器刷可以被包装在塑料护套中。此外，为了防止眼睛污染，它们优选地是单次使用的一次性施药器。试剂盒还可以包括一组使用说明。使用说明可以包括对最终用户有用的信息，诸如如何使用递送系统和毛发生长增强组合物，多久使用一次等。试剂盒中的内容物、施药器刷、组合物的容器和使用说明被封装在外壳中。外壳可以是盒子、密封袋、箔袋等。在某些实施方案中，递送系统、容器和使用说明被封装在盒子中。在试剂盒的其他实施方案中，容器和使用说明被包含在第一盒子中，递送系统被包含在第二盒子中，并且第一盒子和第二盒子一起被包含在第三盒子中。本说明书的方面部分地公开了用于治疗脱发的方法。这样的方法包括将有效量的一种或更多种本文公开的are或药物组合物施用于与脱发相关的至少一个毛发区域或其一部分，其中施用导致与脱发相关的属性降低。术语“脱发(hairloss)”与“脱发(alopecia)”同义，并且指的是皮肤表面的毛发缺乏或损失，包括但不限于头皮、面部、胡须、头部、阴部、上唇、眉毛和/或眼睑的脱发。本说明书的方面部分地公开了用于治疗毛发稀疏的方法。这样的方法包括将有效量的一种或更多种本文公开的are或药物组合物施用于与毛发稀疏相关的至少一个毛发区域或其一部分，其中施用导致与毛发稀疏相关的属性降低。术语“毛发稀疏”指的是一种与年龄相关的状况，其中毛囊产生的毛发长度更短、直径更小、颜色更浅、并且更脆弱，而不是根本不产生毛发。毛发稀疏是每根毛发的毛干长度变短、直径变小(变细)、色素变少和/或变得更脆弱的状况。因此，毛发稀疏不同于脱发，脱发是毛囊完全停止产生毛干的状况。如上文讨论的，毛囊是复杂的微型器官。但像所有生物系统一样，毛囊的生物活性部分经历老化过程。该老化过程的特征在于1)毛囊基部向上朝向皮肤表面迁移，毛发角蛋白合成下降，以及色素沉着损失。虽然产生毛发，但较老的毛囊制造长度更短、直径更小、颜色更浅并且更脆弱的毛发。综上所述，这种与年龄相关的毛发特性的转变表现为毛发稀疏。在美国，估计毛发稀疏影响4000万男性和2500万女性。来自脱发的情绪影响可以导致焦虑、压力、抑郁和自尊心下降。本说明书的方面部分地公开了用于治疗毛发褪色的方法。这样的方法包括将有效量的一种或更多种本文公开的are或药物组合物施用于与毛发褪色相关的至少一个毛发区域或其一部分，其中施用导致与毛发褪色相关的属性降低。术语“毛发褪色”是指毛干的色素沉着的减少。毛发包括哺乳动物物种的毛发，所述哺乳动物物种包括人类和动物两者。在人类中，毛发包括头皮、面部、胡须、头部、阴部、上唇、眉毛和眼睑的毛发。在动物中，毛发包括身体的整个表面的毛发。例如，对于为其毛皮而饲养的动物，诸如例如水貂、灰鼠(chinchilla)、狐狸或海狸，出于商业原因，所述化合物可以应用于身体的整个表面，以改善整体毛皮。所述方法还可以出于动物的美容原因而使用，例如，应用于由于疥癣或其他引起一定程度毛发外观的疾病而具有秃斑的狗和猫的皮肤。本说明书的方面部分地公开了用于治疗与退行性毛囊紊乱相关的状况的方法。这样的方法包括将有效量的一种或更多种本文公开的are或药物组合物施用于与退行性毛囊紊乱相关的至少一个毛发区域或其一部分，其中施用导致与退行性毛囊紊乱相关的属性降低。退行性毛囊紊乱是毛囊的功能或结构随着时间逐渐恶化的状况。退化性毛囊紊乱导致脱发、毛发稀疏和/或毛发褪色。例如，退行性毛囊紊乱包括脱发，所述脱发包括瘢痕性脱发和非瘢痕性脱发。在该实施方案的一个方面中，将本文公开的组合物施用于个体，以治疗与以下相关的退行性毛囊紊乱：脱发、毛发稀疏、毛发褪色、无新毛干生长、毛干生长速率降低、毛干直径(厚度)减小、毛干长度减小、毛发密度减小、毛干角质化减少、脆弱性增加、毛发色素沉着减少、毛干光泽减少、毛发健康降低、毛囊在毛发生长初期的时间减少、毛囊在毛发生长中期的时间减少、毛囊在毛发生长终期的时间减少、毛干从毛囊过早释放、毛囊中过早开始凋亡、终毛过早转化为毫毛。脱发可以由多种因素引起，包括但不限于遗传构成，功能紊乱，遗传性紊乱，毛干的遗传性倾向或遗传性皮肤病，化学破损诸如过度处理或频繁使用化学松弛剂，反复热梳使用引起的热损伤，长期暴露于毛干牵拉，强迫性拔发，身体或心理压力引起的静止期脱发，继发性梅毒可以引起“虫蛀性脱发”，盘状红斑狼疮或慢性皮肤红斑狼疮，扁平毛发苔藓(lichenplanopilaris)，brocq氏假性斑秃，簇状毛囊炎，切割性蜂窝组织炎，粘蛋白性脱发，秃发性小棘毛囊角化病(keratosisfollicularisspinulosadecalvans)，某些药物诸如化疗剂、放疗剂和睾酮增强片的副作用。脱发经常发生在经历癌症治疗或患有使用细胞杀伤或细胞毒性药物的其他疾病诸如aids的患者。脱发通常被分类为瘢痕性或非瘢痕性。瘢痕性脱发(scarringalopecia)，也被称为“瘢痕性脱发(alopeciacicatrisata)”或“瘢痕性脱发(cicatricialalopecia)”，是指以毛囊潜在的永久性和不可逆破坏以及用瘢痕组织替代毛囊为特征的脱发。瘢痕性脱发的非限制性实例包括大疱性疾病、化学性脱发、盘状红斑狼疮、严重毛囊炎、扁平毛发苔藓、切割性蜂窝组织炎、中央远心瘢痕性脱发、绝经后额部纤维化脱发以及肿瘤和皮肤长出物诸如例如皮脂腺痣、基底细胞癌和鳞状细胞癌。非瘢痕性脱发是指无毛囊的永久性破坏的脱发。非瘢痕性脱发的非限制性实例包括毛发生长初期脱发、先天性脱发(alopeciaadnata)、雄激素性脱发、斑秃、先天性脱发(alopeciacongenitalis)、扩散性脱发、弥散性脱发、毛囊炎性脱发、麻风性脱发、边缘性脱发、药物性脱发、粘蛋白性脱发、神经性脱发、糠秕性脱发、早老性脱发、老年性脱发、症状性脱发、梅毒性脱发、全秃、中毒性脱发、三角形脱发、先天性三角形脱发、普秃、毛囊炎、脱发性毛囊炎、牵拉性脱发、拔毛症、静止期脱发和毛干的遗传性紊乱。在一个实施方案中，向个体施用本文公开的药物组合物，以治疗与瘢痕性脱发相关的退行性毛囊紊乱。在该实施方案的方面中，向个体施用本文公开的组合物，以治疗与以下相关的退行性毛囊紊乱：大疱性疾病、化学暴露、盘状红斑狼疮、严重毛囊炎、扁平毛发苔藓、切割性蜂窝组织炎、中央远心瘢痕性脱发、绝经后额部纤维化脱发、肿瘤或皮肤长出物。在另一个实施方案中，向个体施用本文公开的药物组合物，以治疗非瘢痕性脱发。在该实施方案的方面中，向个体施用本文公开的组合物，以治疗与以下相关的退行性毛囊紊乱：毛发生长初期脱发、先天性脱发(alopeciaadnata)、雄激素性脱发、斑秃、先天性脱发(alopeciacongenitalis)、扩散性脱发、弥散性脱发、毛囊炎性脱发、麻风性脱发、边缘性脱发、药物性脱发、粘蛋白性脱发、神经性脱发、糠秕性脱发、早老性脱发、老年性脱发、症状性脱发、梅毒性脱发、全秃、中毒性脱发、三角形脱发、先天性三角形脱发、普秃、毛囊炎、脱发性毛囊炎、牵拉性脱发、拔毛症、静止期脱发或毛干的遗传性紊乱。在该实施方案的另一个方面中，通过降低与脱发相关的属性来治疗个体的与脱发相关的退行性毛囊紊乱。在该实施方案的方面中，通过以下来实现与脱发相关的属性的降低：增加毛发生长速率、增加毛发厚度、增加毛发长度、增加毛发密度、增加每个毛囊产生的毛发数量、增加毛发色素沉着、增加毛发光泽、将中间毛发或毫毛转化为终毛、增加毛发健康、增加毛囊保持在毛发生长初期的时间、增加毛囊保持在毛发生长中期的时间、增加毛囊保持在毛发生长终期的时间，拖延或防止毛干从毛囊释放，或拖延或防止毛囊中凋亡的开始。在该实施方案的方面中，通过以下来实现与毛发稀疏相关的退行性毛囊紊乱相关的属性的降低：增加毛发生长速率、增加毛发厚度、增加毛发长度、增加毛发密度、增加每个毛囊产生的毛发数量、增加毛干中的角蛋白产生、增加毛干色素沉着、增加毛干光泽、将中间毛发或毫毛转化为终毛、增加毛发健康、增加毛囊保持在毛发生长初期的时间、增加毛囊保持在毛发生长中期的时间，或增加毛囊保持在毛发生长终期的时间。在一个实施方案中，向个体施用本文公开的药物组合物，以治疗与毛发褪色相关的退行性毛囊紊乱。在该实施方案的另一个方面中，向个体施用本文公开的组合物，以治疗与以下相关的退行性毛囊紊乱：毛干的色素沉着减少、黑色素产生减少、与凋亡或任何其他原因相关的黑素细胞死亡增加。在该实施方案的方面中，通过以下来实现与毛发褪色相关的退行性毛囊紊乱相关的属性的降低：增加毛干的色素沉着、增加黑色素产生、增加毛发光泽、将中间毛发或毫毛转化为终毛、增加毛发健康、增加毛囊保持在毛发生长初期的时间、增加毛囊保持在毛发生长中期的时间、增加毛囊保持在毛发生长终期的时间、拖延或防止黑素细胞死亡、或拖延或防止毛囊中凋亡的开始。本说明书的方面部分地公开了改善毛发外观的方法。这样的方法包括将有效量的一种或更多种本文公开的are或药物组合物施用于至少一个毛发区域或其一部分，其中施用改善了毛发外观的属性。该施用导致至少一种毛发属性的改善，包括但不限于，毛发长度增加、毛发厚度增加、新毛发生长增加、毛发生长速率增加、毛发数量增加、中间毛发向终毛的转化增加、毛发密度增加、每个毛囊的毛发数量增加和/或毛发颜色或暗度增加。本说明书的方面部分地公开了用于治疗皮肤状况、疾病或紊乱的方法。这样的方法包括将有效量的本文公开的are或药物组合物施用于与皮肤状况、疾病或紊乱相关的至少一个皮肤区域或其一部分。如本文使用的，术语“皮肤区域”与“表皮区域”同义。在该实施方案的方面中，皮肤状况、疾病或紊乱包括但不限于痤疮、皮脂产生过多、伤口后瘢痕形成或与多囊卵巢疾病相关的皮肤病学问题。本文公开的所述至少一种are的有效量(或治疗有效量)是减少或抑制与ar介导的信号传导相关的皮肤或毛发状况、紊乱或疾病的一种或更多种生理状况、属性或症状的量。有效量可以由本领域普通技术人员确定，但将取决于使用的are、应用频率和期望的结果而变化。在该实施方案的方面中，本文公开的至少一种are的治疗有效量将与ar介导的信号传导相关的皮肤或毛发状况、紊乱或疾病的一种或更多种生理状况、属性或症状减少或抑制例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的还其他方面中，所述至少一种化合物的治疗有效量将与毛发相关的属性增强例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％或约30％至约50％。在该实施方案的方面中，治疗有效剂量是足以在例如至少一天、至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少七个月、至少八个月、至少九个月、至少十个月、至少十一个月或至少十二个月达到期望的治疗效果的剂量。在该实施方案的方面中，本文公开的are的有效量通常在约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在该实施方案的方面中，本文公开的are的有效量可以是例如至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天或至少50mg/kg/天。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are的有效量可以是例如至多0.001mg/kg/天、至多0.01mg/kg/天、至多0.1mg/kg/天、至多1.0mg/kg/天、至多5.0mg/kg/天、至多10mg/kg/天、至多15mg/kg/天、至多20mg/kg/天、至多25mg/kg/天、至多30mg/kg/天、至多35mg/kg/天、至多40mg/kg/天、至多45mg/kg/天或至多50mg/kg/天。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约75mg/kg/天或约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约1mg/kg/天至约75mg/kg/天或约1mg/kg/天至约100mg/kg/天。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约5mg/kg/天至约15mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约5mg/kg/天至约25mg/kg/天、约5mg/kg/天至约30mg/kg/天、约5mg/kg/天至约35mg/kg/天、约5mg/kg/天至约40mg/kg/天、约5mg/kg/天至约45mg/kg/天、约5mg/kg/天至约50mg/kg/天、约5mg/kg/天至约75mg/kg/天或约5mg/kg/天至约100mg/kg/天。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are的有效量通常在约0.001mg/天至约100mg/天的范围内。在该实施方案的方面中，本文公开的are的有效量可以是例如至少0.001mg/天、至少0.01mg/天、至少0.1mg/天、至少1.0mg/天、至少5.0mg/天、至少10mg/天、至少15mg/天、至少20mg/天、至少25mg/天、至少30mg/天、至少35mg/天、至少40mg/天、至少45mg/天或至少50mg/天。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are的有效量可以是例如至多0.001mg/天、至多0.01mg/天、至多0.1mg/天、至多1.0mg/天、至多5.0mg/天、至多10mg/天、至多15mg/天、至多20mg/天、至多25mg/天、至多30mg/天、至多35mg/天、至多40mg/天、至多45mg/天或至多50mg/天。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约0.001mg/天至约10mg/天、约0.001mg/天至约15mg/天、约0.001mg/天至约20mg/天、约0.001mg/天至约25mg/天、约0.001mg/天至约30mg/天、约0.001mg/天至约35mg/天、约0.001mg/天至约40mg/天、约0.001mg/天至约45mg/天、约0.001mg/天至约50mg/天、约0.001mg/天至约75mg/天或约0.001mg/天至约100mg/天。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约0.01mg/天至约10mg/天、约0.01mg/天至约15mg/天、约0.01mg/天至约20mg/天、约0.01mg/天至约25mg/天、约0.01mg/天至约30mg/天、约0.01mg/天至约35mg/天、约0.01mg/天至约40mg/天、约0.01mg/天至约45mg/天、约0.01mg/天至约50mg/天、约0.01mg/天至约75mg/天或约0.01mg/天至约100mg/天。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约0.1mg/天至约10mg/天、约0.1mg/天至约15mg/天、约0.1mg/天至约20mg/天、约0.1mg/天至约25mg/天、约0.1mg/天至约30mg/天、约0.1mg/天至约35mg/天、约0.1mg/天至约40mg/天、约0.1mg/天至约45mg/天、约0.1mg/天至约50mg/天、约0.1mg/天至约75mg/天或约0.1mg/天至约100mg/天。在该实施方案的其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约1mg/天至约10mg/天、约1mg/天至约15mg/天、约1mg/天至约20mg/天、约1mg/天至约25mg/天、约1mg/天至约30mg/天、约1mg/天至约35mg/天、约1mg/天至约40mg/天、约1mg/天至约45mg/天、约1mg/天至约50mg/天、约1mg/天至约75mg/天或约1mg/天至约100mg/天。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约5mg/天至约10mg/天、约5mg/天至约15mg/天、约5mg/天至约20mg/天、约5mg/天至约25mg/天、约5mg/天至约30mg/天、约5mg/天至约35mg/天、约5mg/天至约40mg/天、约5mg/天至约45mg/天、约5mg/天至约50mg/天、约5mg/天至约75mg/天或约5mg/天至约100mg/天。给药可以为单一剂量或累积性的(连续给药)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。例如，本文公开的治疗方法可以包括一次性施用有效量的本文公开的are或药物组合物。作为非限制性实例，本文公开的are或药物组合物的有效量可以一次施用于个体，例如，作为单次注射或沉积。可选择地，本文公开的治疗方法可以包括在一定范围的时间段内进行的本文公开的are或药物组合物的有效量的多次施用，诸如例如每天、每隔一天、每三天、每周一次、每周多次、每月一次、每月多次、每年一次或每年多次。本文公开的药物组合物可以每天施用多次，例如一天两次、一天三次、一天四次、一天五次或一天六次。施用时机可以因个体而异，这取决于诸如个体症状的严重程度这样的因素。例如，本文公开的are或药物组合物的有效量可以在无限期内每天向个体施用1次至5次，或者直到个体不再需要治疗，例如持续至少一周，更优选地至少一个月，更优选地至少三个月，并且最优选地至少六个月的治疗时间。本领域普通技术人员将认识到，可以在整个治疗过程中监测个体的状况，并且所施用的本文公开的药物组合物的有效量可以被相应地调节。在该实施方案的方面中，来自经治疗的区域的毛发长度相对于未经治疗的区域增加例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的还其他方面中，毛发长度相对于未经治疗的区域增加例如约5％至约100％，约15％至约100％，约25％至约100％，约35％至约100％或约45％至约100％。在该实施方案的仍然其他方面中，来自经治疗的区域的毛发长度相对于未经治疗的区域增加例如约1mm至约500mm、约10mm至约500mm或约100mm至约500mm。在该实施方案的另外的方面中，来自经治疗的区域的毛发长度相对于未经治疗的区域增加例如至少1mm、至少2mm、至少3mm、至少4mm、至少5mm、至少6mm、至少7mm、至少8mm、至少9mm或至少10mm。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的毛发厚度相对于未经治疗的区域增加例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的还其他方面中，来自经治疗的区域的毛发厚度相对于未经治疗的区域增加例如约5％至约100％，约15％至约100％，约25％至约100％，约35％至约100％或约45％至约100％。在该实施方案的仍然其他方面中，来自经治疗的区域的毛发厚度相对于未经治疗的区域增加例如约1μm2至约1mm2、约10μm2至约1mm2、约100μm2至约1mm2或约100μm2至约2mm2。在该实施方案的另外的方面中，来自经治疗的区域的毛发厚度相对于未经治疗的区域增加例如至少100μm2、至少200μm2、至少300μm2、至少400μm2、至少500μm2、至少600μm2、至少700μm2、至少800μm2、至少900μm2、至少1mm2、至少2mm2或至少3mm2。在该实施方案的方面中，来自经治疗的区域的新毛发生长相对于未经治疗的区域增加例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的新毛发生长相对于未经治疗的区域增加例如约5％至约100％，约15％至约100％，约25％至约100％，约35％至约100％或约45％至约100％。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的毛发生长速率相对于未经治疗的区域增加例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的还其他方面中，来自经治疗的区域的毛发生长速率相对于未经治疗的区域增加例如约5％至约100％，约15％至约100％，约25％至约100％，约35％至约100％或约45％至约100％。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的毛发数量相对于未经治疗的区域增加例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的还其他方面中，来自经治疗的区域的毛发数量相对于未经治疗的区域增加例如约5％至约100％，约15％至约100％，约25％至约100％，约35％至约100％或约45％至约100％。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的中间毛发向终毛的转化相对于未经治疗的区域增加例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的还其他方面中，来自经治疗的区域的中间毛发向终毛的转化相对于未经治疗的区域增加例如约5％至约100％，约15％至约100％，约25％至约100％，约35％至约100％或约45％至约100％。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的毛发密度相对于未经治疗的区域增加例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的还其他方面中，来自经治疗的区域的毛发密度相对于未经治疗的区域增加例如约5％至约100％，约15％至约100％，约25％至约100％，约35％至约100％或约45％至约100％。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的每个毛囊产生的毛发数量相对于未经治疗的区域增加例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的还其他方面中，来自经治疗的区域的每个毛囊产生的毛发数量相对于未经治疗的区域增加例如约5％至约100％，约15％至约100％，约25％至约100％，约35％至约100％或约45％至约100％。在该实施方案的仍然其他方面中，来自经治疗的区域的每个毛囊产生的毛发数量相对于未经治疗的区域增加例如2根或更多根毛干/毛囊、3根或更多根毛干/毛囊、4根或更多根毛干/毛囊或者5根或更多根毛干/毛囊。在该实施方案的另外的方面中，来自经治疗的区域的每个毛囊产生的毛发数量相对于未经治疗的区域增加例如2根毛干/毛囊、3根毛干/毛囊、4根毛干/毛囊或5根毛干/毛囊。在该实施方案的还另外的方面中，来自经治疗的区域的每个毛囊产生的毛发数量相对于未经治疗的区域增加例如2根至5根毛干/毛囊、3根至5根毛干/毛囊、2根至4根毛干/毛囊或2根至3根毛干/毛囊。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的毛发颜色相对于未经治疗的区域增加例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的毛发颜色相对于未经治疗的区域增加例如约5％至约100％，约15％至约100％，约25％至约100％，约35％至约100％或约45％至约100％。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的毛发色素沉着和/或黑化相对于未经治疗的区域增加例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在该实施方案的其他方面中，来自经治疗的区域的毛发色素沉着和/或黑化相对于未经治疗的区域增加例如约5％至约100％，约15％至约100％，约25％至约100％，约35％至约100％或约45％至约100％。本文公开的药物组合物可以根据本文公开的方法应用至皮肤和/或毛发稀疏或光秃的部位。本文公开的组合物的应用可以通过摩擦、倾倒、喷洒或喷雾或以其他方式应用至皮肤和/或毛发稀疏或光秃的部位。本文公开的药物组合物可以通过将组合物引入或浸渍在固体支持物诸如例如敷料、抹布、小毛巾、毛巾、露指手套、手套或面膜中或其上，并且然后将组合物应用至皮肤和/或毛发稀疏或光秃的部位来应用。本文公开的药物组合物可以通过使用递送装置诸如例如气溶胶分配器、泵喷雾器、触发喷雾器或挤压瓶来应用，以将组合物应用至皮肤和/或毛发稀疏或光秃的部位。本发明的方面还可以被描述如下：1.本文公开的式i的化合物，其中ara是ar拮抗剂，l是接头分子，并且ee是ar消除促进物或ar消除增强物元件。2.如实施方案1所述的化合物，其中所述ar拮抗剂包括阿帕鲁胺、比卡鲁胺、坎利酮、乙酸氯地孕酮、西咪替丁、化合物ara1、乙酸环丙孕酮、屈螺酮、恩杂鲁胺、氟他胺、酮康唑、乙酸甲地孕酮、甲氧基苄基内酰胺、尼鲁米特、ru58841、螺内酯或topilutamide(氟罗地尔)。3.如实施方案1或2所述的化合物，其中所述接头分子是本文公开的式ii，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh、r3nh(co)r4、r3nh(co)r4oh、r3nh(co)r4cooh；r3和r4各自独立地是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且n是从0至10的任何整数。4.如实施方案3所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh、r3nh(co)r4、r3nh(co)r4oh或r3nh(co)r4cooh；r3和r4各自独立地是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且n是从0至10的任何整数。5.如实施方案4所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh、r3nh(co)r4、r3nh(co)r4oh或r3nh(co)r4cooh；r3和r4各自独立地是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且n是从0至5的任何整数。6.如实施方案3所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh或r3nh(co)r4oh；r3和r4各自独立地是c1-10烷基；并且n是从0至10的任何整数。7.如实施方案6所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh或r3nh(co)r4oh；r3和r4各自独立地是c1-6烷基；并且n是从0至10的任何整数。8.如实施方案7所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是h、oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh、or3oh、or3cooh或r3nh(co)r4oh；r3和r4各自独立地是c1-6烷基；并且n是从0至5的任何整数。9.如实施方案3所述的化合物，其中r1是oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh或r3nh(co)r4oh；r2是oh、cooh、nh2、r3cooh或or3cooh，r3和r4各自独立地是c1-10烷基；并且n是从0至10的任何整数。10.如实施方案9所述的化合物，其中r1是oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh或r3nh(co)r4oh；r2是oh、cooh、nh2、r3cooh或or3cooh，r3和r4各自独立地是c1-6烷基；并且n是从0至10的任何整数。11.如实施方案10所述的化合物，其中r1是oh、cooh、nh2、r3oh、r3cooh或r3nh(co)r4oh；r2是oh、cooh、nh2、r3cooh或or3cooh，r3和r4各自独立地是c1-6烷基；并且n是从0至5的任何整数。12.如实施方案11所述的化合物，其中r1是oh、r3oh、r3cooh或r3nh(co)r4oh；r2是oh、cooh、nh2、r3cooh或or3cooh，r3和r4各自独立地是c1-6烷基；并且n是从0至5的任何整数。13.如实施方案12所述的化合物，其中r1是oh、r3oh、r3cooh或r3nh(co)r4oh；r2是oh、cooh、nh2、r3cooh或or3cooh，r3和r4各自独立地是c1-4烷基；并且n是从0至4的任何整数。14.如实施方案13所述的化合物，其中r1是oh、c-c-oh、c-cooh或c-c-nh-co-c-c-c-oh；r2是oh、cooh、nh2、c-cooh或o-c-cooh；并且n是从0至10的任何整数。15.如实施方案14所述的化合物，其中r1是oh、c-c-oh、c-cooh或c-c-nh-co-c-c-c-oh；r2是oh、cooh、nh2、c-cooh或o-c-cooh；并且n是从0至8的任何整数。16.如实施方案15所述的化合物，其中r1是oh、c-c-oh、c-cooh或c-c-nh-co-c-c-c-oh；r2是oh、cooh、nh2、c-cooh或o-c-cooh；并且n是从0至6的任何整数。17.如实施方案16所述的化合物，其中r1是oh、c-c-oh、c-cooh或c-c-nh-co-c-c-c-oh；r2是oh、cooh、nh2、c-cooh或o-c-cooh；并且n是从0至4的任何整数。18.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是本文公开的式iii，其中n是从0至10的任何整数。19.如实施方案18所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。20.如实施方案1-3、18或19中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是21.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是本文公开的式iv，其中n是从0至10的任何整数。22.如实施方案21所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。23.如实施方案1-3、21或22中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是24.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是本文公开的式v，其中n是从0至10的任何整数。25.如实施方案24所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。26.如实施方案1-3、24或25中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是27.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是本文公开的式vi，其中n是从0至10的任何整数。28.如实施方案27所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。29.如实施方案1-3、27或28中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是30.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是本文公开的式vii，其中n是从0至10的任何整数。31.如实施方案30所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。32.如实施方案1-3、30或31中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是33.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是本文公开的式viii，其中n是从0至10的任何整数。34.如实施方案33所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。35.如实施方案1-3、33或34中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是36.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是本文公开的式ix，其中n是从0至10的任何整数。37.如实施方案36所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。38.如实施方案1-3、36或37中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是39.如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是本文公开的式x，其中n是从0至10的任何整数。40.如实施方案39所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。41.如实施方案1-3、39或40中任一项所述的化合物，其中所述接头分子是42.如实施方案1-41中任一项所述的化合物，其中所述ar消除剂促进物或ar消除剂增强元件是疏水性标签或e3连接酶募集部分。43.如实施方案42所述的化合物，其中所述疏水性标签是金刚烷部分。44.如实施方案43所述的化合物，其中所述金刚烷部分是本文公开的式xi，其中r5是h、oh、cooh、nh2、卤素、r6oh、r6cooh、r6c(o)nh2或r6c(o)r7；r6是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r7是卤素。45.如实施方案44所述的化合物，其中r5是h、oh、cooh、nh2、卤素、r6oh、r6cooh、r6c(o)nh2或r6c(o)r7；r6是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r7是卤素。46.如实施方案45所述的化合物，其中r5是h、oh、cooh、nh2、卤素、r6oh、r6cooh、r6c(o)nh2或r6c(o)r7；r6是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r7是卤素。47.如实施方案44-46中任一项所述的化合物，其中所述卤素是氟、氯、溴、碘、砹或ununseptium。48.如实施方案44-47中任一项所述的化合物，其中r5是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r6oh、r6cooh、r6c(o)nh2或r6c(o)r7；r6是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r7是f、br、cl或i。49.如实施方案44-48中任一项所述的化合物，其中所述金刚烷部分是50.如实施方案42所述的化合物，其中所述疏水性标签是boc保护的氨基酸。51.如实施方案50所述的化合物，其中所述boc保护的氨基酸包括谷氨酰胺、精氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸或天冬酰胺。52.如实施方案50或51所述的化合物，其中所述boc保护的氨基酸是氨基甲酸叔丁酯保护的精氨酸(boc3arg)部分、氨基甲酸异丁酯保护的赖氨酸(boc2lys)部分、氨基甲酸异丁酯保护的天冬氨酸(boc2asp)部分、氨基甲酸异丁酯保护的天冬酰胺(boc2asn)部分、氨基甲酸异丁酯保护的谷氨酸(boc2glu)部分或氨基甲酸异丁酯保护的谷氨酰胺(boc2gln)部分。53.如实施方案50-52中任一项所述的化合物，其中所述boc保护的氨基酸是54.如实施方案42所述的化合物，其中所述e3连接酶募集部分是缺氧诱导因子1α(hif-1α)部分。55.如实施方案54所述的化合物，其中所述hif-1α部分是本文公开的式xii，其中r8是h、oh、cooh、nh2、卤素、r9oh、r9cooh、r9c(o)nh2或r9c(o)r10；r9是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r10是卤素。56.如实施方案55所述的化合物，其中r8是h、oh、cooh、nh2、卤素、r9oh、r9cooh、r9c(o)nh2或r9c(o)r10；r9是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r10是卤素。57.如实施方案56所述的化合物，其中r8是h、oh、cooh、nh2、卤素、r9oh、r9cooh、r9c(o)nh2或r9c(o)r10；r9是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r10是卤素。58.如实施方案55-57中任一项所述的化合物，其中所述卤素是氟、氯、溴、碘、砹或ununseptium。59.如实施方案55-58中任一项所述的化合物，其中r8是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r9oh、r9cooh、r9c(o)nh2或r9c(o)r10；r9是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r10是f、br、cl或i。60.如实施方案55-59中任一项所述的化合物，其中所述hif-1α部分是61.如实施方案42所述的化合物，其中所述e3连接酶募集部分是nutlin部分。62.如实施方案61所述的化合物，其中所述nutlin部分是本文公开的式xiii，其中r11是h、oh、cooh、nh2、卤素、r12oh、r12cooh、r12c(o)nh2或r12c(o)r13；r12是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r13是卤素。63.如实施方案62所述的化合物，其中r11是h、oh、cooh、nh2、卤素、r12oh、r12cooh、r12c(o)nh2或r12c(o)r13；r12是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r13是卤素。64.如实施方案63所述的化合物，其中r11是h、oh、cooh、nh2、卤素、r12oh、r12cooh、r12c(o)nh2或r12c(o)r13；r12是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r13是卤素。65.如实施方案62-64中任一项所述的化合物，其中所述卤素是氟、氯、溴、碘、砹或ununseptium。66.如实施方案62-65中任一项所述的化合物，其中r11是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r12oh、r12cooh、r12c(o)nh2或r12c(o)r13；r12是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r13是f、br、cl或i。67.如实施方案42所述的化合物，其中所述e3连接酶募集部分是贝他定部分。68.如实施方案61所述的化合物，其中所述贝他定部分是本文公开的式xiv，其中r14是h、oh、cooh、nh2、卤素、r15oh、r15cooh、r15c(o)nh2或r15c(o)r16；r15是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r16是卤素。69.如实施方案68所述的化合物，其中r14是h、oh、cooh、nh2、卤素、r15oh、r15cooh、r15c(o)nh2或r15c(o)r16；r15是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r16是卤素。70.如实施方案69所述的化合物，其中r14是h、oh、cooh、nh2、卤素、r15oh、r15cooh、r15c(o)nh2或r15c(o)r16；r15是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r16是卤素。71.如实施方案68-70中任一项所述的化合物，其中所述卤素是氟、氯、溴、碘、砹或ununseptium。72.如实施方案68-71中任一项所述的化合物，其中r14是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r15oh、r15cooh、r15c(o)nh2或r15c(o)r16；r15是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r16是f、br、cl或i。73.如实施方案42所述的化合物，其中所述e3连接酶募集部分是邻苯二甲酰亚胺部分。74.如实施方案61所述的化合物，其中所述邻苯二甲酰亚胺部分是本文公开的式xv，其中r17是h、oh、cooh、nh2、卤素、r19oh、r19cooh、r19c(o)nh2或r19c(o)r20、nhr19oh、nhr19cooh、nhr19c(o)nh2或nhr19c(o)r20；r18是h、oh、o、cooh或c1-6；r19是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r20是卤素。75.如实施方案74所述的化合物，其中r17是h、oh、cooh、nh2、卤素、r19oh、r19cooh、r19c(o)nh2或r19c(o)r20、nhr19oh、nhr19cooh、nhr19c(o)nh2或nhr19c(o)r20；r18是h、oh、o、cooh或c1-6；r19是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r20是卤素。76.如实施方案75所述的化合物，其中r17是h、oh、cooh、nh2、卤素、r19oh、r19cooh、r19c(o)nh2或r19c(o)r20、nhr19oh、nhr19cooh、nhr19c(o)nh2或nhr19c(o)r20；r18是h、oh、o、cooh或c1-6；r19是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r20是卤素。77.如实施方案74-76中任一项所述的化合物，其中所述卤素是氟、氯、溴、碘、砹或ununseptium。78.如实施方案74-78中任一项所述的化合物，其中r17是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r19oh、r19cooh、r19c(o)nh2或r19c(o)r20、nhr19oh、nhr19cooh、nhr19c(o)nh2或nhr19c(o)r20；是h、oh、o、cooh或c1-6；r19是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r20是f、br、cl或i。79.如实施方案73或74所述的化合物，其中所述邻苯二甲酰亚胺部分是本文公开的式xvi、式xvii、式xviii或式xix中的任一个，其中r20是h、oh、cooh、nh2、卤素、r21oh、r21cooh、r21c(o)nh2或r21c(o)r22；r21是c1-10烷基、c2-10烯基或c2-10炔基；并且r22是卤素。80.如实施方案79所述的化合物，其中r20是h、oh、cooh、nh2、卤素、r21oh、r21cooh、r21c(o)nh2或r21c(o)r22；r21是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r22是卤素。81.如实施方案80所述的化合物，其中r20是h、oh、cooh、nh2、卤素、r21oh、r21cooh、r21c(o)nh2或r21c(o)r22；并且r21是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；并且r22是卤素。82.如实施方案79-81中任一项所述的化合物，其中所述卤素是氟、氯、溴、碘、砹或ununseptium。83.如实施方案79-82中任一项所述的化合物，其中r20是h、oh、cooh、nh2、f、br、cl、i、r21oh、r21cooh、r21c(o)nh2或r21c(o)r22；并且r21是c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；并且r22是f、br、cl或i。84.如实施方案1-83中任一项所述的化合物，其中所述化合物为本文公开的式xx的化合物，其中n是从0至10的任何整数。85.如实施方案84所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。86.如实施方案84或85所述的化合物，其中所述化合物是化合物38或化合物39。87.如实施方案1-83中任一项所述的化合物，其中所述化合物是化合物37。88.如实施方案1-83中任一项所述的化合物，其中所述化合物为本文公开的式xxi的化合物，其中n是从0至10的任何整数。89.如实施方案88所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。90.如实施方案88或89所述的化合物，其中所述化合物是化合物41或化合物42。91.如实施方案1-83中任一项所述的化合物，其中所述化合物是化合物40。92.如实施方案1-83中任一项所述的化合物，其中所述化合物为本文公开的式xxii的化合物，其中n是从0至10的任何整数。93.如实施方案92所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。94.如实施方案92或93所述的化合物，其中所述化合物是化合物43、化合物44、化合物45或化合物46。95.如实施方案1-83中任一项所述的化合物，其中所述化合物为本文公开的式xxiii的化合物，其中n是从0至10的任何整数。96.如实施方案95所述的化合物，其中n是从0至8的任何整数，或从0至6的任何整数，或从0至4的任何整数。97.如实施方案95或96所述的化合物，其中所述化合物是化合物47、化合物48、化合物49或化合物50。98.如实施方案1-83中任一项所述的化合物，其中所述化合物是化合物51、化合物52、化合物53或化合物54。99.一种药物组合物，包含一种或更多种实施方案1-98中任一项定义的化合物。100.如实施方案99所述的药物组合物，其中所述一种或更多种化合物的量是约1μg、约2μg、约3μg、约4μg、约5μg、约6μg、约7μg、约8μg、约9μg、约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约55μg、约60μg、约65μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg、约100μg、约110μg、约120μg、约130μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、约250μg、260μg、约270μg、约280μg、约290μg、约300μg、约310μg、约320μg、约330μg、约340μg、约350μg、360μg、约370μg、约380μg、约390μg、约400μg、约410μg、约420μg、约430μg、约440μg、约450μg、460μg、约470μg、约480μg、约490μg、约500μg、约510μg、约520μg、约530μg、约540μg、约550μg、560μg、约570μg、约580μg、约590μg、约600μg、约610μg、约620μg、约630μg、约640μg、约650μg、660μg、约670μg、约680μg、约690μg、约700μg、约710μg、约720μg、约730μg、约740μg、约750μg、760μg、约770μg、约780μg、约790μg、约800μg、约810μg、约820μg、约830μg、约840μg、约850μg、860μg、约870μg、约880μg、约890μg、约900μg、约910μg、约920μg、约930μg、约940μg、约950μg、960μg、约970μg、约980μg、约990μg或约1,000μg，或量为至少1μg、至少2μg、至少3μg、至少4μg、至少5μg、至少6μg、至少7μg、至少8μg、至少9μg、至少10μg、至少15μg、至少20μg、至少25μg、至少30μg、至少35μg、至少40μg、至少45μg、至少50μg、至少55μg、至少60μg、至少65μg、至少70μg、至少75μg、至少80μg、至少85μg、至少90μg、至少95μg、至少100μg、至少110μg、至少120μg、至少130μg、至少140μg、至少150μg、至少160μg、至少170μg、至少180μg、至少190μg、至少200μg、至少210μg、至少220μg、至少230μg、至少240μg、至少250μg、260μg、至少270μg、至少280μg、至少290μg、至少300μg、至少310μg、至少320μg、至少330μg、至少340μg、至少350μg、360μg、至少370μg、至少380μg、至少390μg、至少400μg、至少410μg、至少420μg、至少430μg、至少440μg、至少450μg、460μg、至少470μg、至少480μg、至少490μg、至少500μg、至少510μg、至少520μg、至少530μg、至少540μg、至少550μg、560μg、至少570μg、至少580μg、至少590μg、至少600μg、至少610μg、至少620μg、至少630μg、至少640μg、至少650μg、660μg、至少670μg、至少680μg、至少690μg、至少700μg、至少710μg、至少720μg、至少730μg、至少740μg、至少750μg、760μg、至少770μg、至少780μg、至少790μg、至少800μg、至少810μg、至少820μg、至少830μg、至少840μg、至少850μg、860μg、至少870μg、至少880μg、至少890μg、至少900μg、至少910μg、至少920μg、至少930μg、至少940μg、至少950μg、960μg、至少970μg、至少980μg、至少990μg或至少1,000μg，或量为至多1μg、至多2μg、至多3μg、至多4μg、至多5μg、至多6μg、至多7μg、至多8μg、至多9μg、至多10μg、至多15μg、至多20μg、至多25μg、至多30μg、至多35μg、至多40μg、至多45μg、至多50μg、至多55μg、至多60μg、至多65μg、至多70μg、至多75μg、至多80μg、至多85μg、至多90μg、至多95μg、至多100μg、至多110μg、至多120μg、至多130μg、至多140μg、至多150μg、至多160μg、至多170μg、至多180μg、至多190μg、至多200μg、至多210μg、至多220μg、至多230μg、至多240μg、至多250μg、260μg、至多270μg、至多280μg、至多290μg、至多300μg、至多310μg、至多320μg、至多330μg、至多340μg、至多350μg、360μg、至多370μg、至多380μg、至多390μg、至多400μg、至多410μg、至多420μg、至多430μg、至多440μg、至多450μg、460μg、至多470μg、至多480μg、至多490μg、至多500μg、至多510μg、至多520μg、至多530μg、至多540μg、至多550μg、560μg、至多570μg、至多580μg、至多590μg、至多600μg、至多610μg、至多620μg、至多630μg、至多640μg、至多650μg、660μg、至多670μg、至多680μg、至多690μg、至多700μg、至多710μg、至多720μg、至多730μg、至多740μg、至多750μg、760μg、至多770μg、至多780μg、至多790μg、至多800μg、至多810μg、至多820μg、至多830μg、至多840μg、至多850μg、860μg、至多870μg、至多880μg、至多890μg、至多900μg、至多910μg、至多920μg、至多930μg、至多940μg、至多950μg、960μg、至多970μg、至多980μg、至多990μg或至多1,000μg。101.如实施方案99所述的药物组合物，其中所述一种或更多种化合物的量为约1μg至约10μg、约1μg至约20μg、约1μg至约30μg、约1μg至约40μg、约1μg至约50μg、约1μg至约60μg、约1μg至约70μg、约1μg至约80μg、约1μg至约90μg、约1μg至约100μg、约1μg至约110μg、约1μg至约120μg、约1μg至约130μg、约1μg至约140μg、约1μg至约150μg、约5μg至约10μg、约5μg至约20μg、约5μg至约30μg、约5μg至约40μg、约5μg至约50μg、约5μg至约60μg、约5μg至约70μg、约5μg至约80μg、约5μg至约90μg、约5μg至约100μg、约5μg至约110μg、约5μg至约120μg、约5μg至约130μg、约5μg至约140μg、约5μg至约150μg、约10μg至约20μg、约10μg至约30μg、约10μg至约40μg、约10μg至约50μg、约10μg至约60μg、约10μg至约70μg、约10μg至约80μg、约10μg至约90μg、约10μg至约100μg、约10μg至约110μg、约10μg至约120μg、约10μg至约130μg、约10μg至约140μg、约10μg至约150μg、约10μg至约175μg、约10μg至约200μg、约10μg至约225μg、约10μg至约250μg、约25μg至约50μg、约25μg至约75μg、约25μg至约100μg、约25μg至约125μg、约25μg至约150μg、约25μg至约175μg、约25μg至约200μg、约25μg至约225μg、约25μg至约250μg、约50μg至约75μg、约50μg至约100μg、约50μg至约125μg、约50μg至约150μg、约50μg至约175μg、约50μg至约200μg、约50μg至约225μg、约50μg至约250μg、约75μg至约100μg、约75μg至约125μg、约75μg至约150μg、约75μg至约175μg、约75μg至约200μg、约75μg至约225μg、约75μg至约250μg、约100μg至约125μg、约100μg至约150μg、约100μg至约175μg、约100μg至约200μg、约100μg至约225μg、约100μg至约250μg、约100μg至约275μg、约100μg至约300μg、约100μg至约325μg、约100μg至约350μg、约100μg至约375μg、约100μg至约400μg、约100μg至约425μg、约100μg至约450μg、约100μg至约475μg、约100μg至约500μg、约100μg至约525μg、约100μg至约550μg、约100μg至约575μg、约100μg至约600μg、约125μg至约150μg、约125μg至约175μg、约125μg至约200μg、约125μg至约225μg、约125μg至约250μg、约125μg至约275μg、约125μg至约300μg、约125μg至约325μg、约125μg至约350μg、约125μg至约375μg、约125μg至约400μg、约125μg至约425μg、约125μg至约450μg、约125μg至约475μg、约125μg至约500μg、约125μg至约525μg、约125μg至约550μg、约125μg至约575μg、约125μg至约600μg、约150μg至约175μg、约150μg至约200μg、约150μg至约225μg、约150μg至约250μg、约150μg至约275μg、约150μg至约300μg、约150μg至约325μg、约150μg至约350μg、约150μg至约375μg、约150μg至约400μg、约150μg至约425μg、约150μg至约450μg、约150μg至约475μg、约150μg至约500μg、约150μg至约525μg、约150μg至约550μg、约150μg至约575μ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至多980mg、至多990mg或至多1,000mg。103.如实施方案99所述的药物组合物，其中所述一种或更多种化合物的量为约1mg至约10mg、约1mg至约20mg、约1mg至约30mg、约1mg至约40mg、约1mg至约50mg、约1mg至约60mg、约1mg至约70mg、约1mg至约80mg、约1mg至约90mg、约1mg至约100mg、约1mg至约110mg、约1mg至约120mg、约1mg至约130mg、约1mg至约140mg、约1mg至约150mg、约5mg至约10mg、约5mg至约20mg、约5mg至约30mg、约5mg至约40mg、约5mg至约50mg、约5mg至约60mg、约5mg至约70mg、约5mg至约80mg、约5mg至约90mg、约5mg至约100mg、约5mg至约110mg、约5mg至约120mg、约5mg至约130mg、约5mg至约140mg、约5mg至约150mg、约10mg至约20mg、约10mg至约30mg、约10mg至约40mg、约10mg至约50mg、约10mg至约60mg、约10mg至约70mg、约10mg至约80mg、约10mg至约90mg、约10mg至约100mg、约10mg至约110mg、约10mg至约120mg、约10mg至约130mg、约10mg至约140mg、约10mg至约150mg、约10mg至约175mg、约10mg至约200mg、约10mg至约225mg、约10mg至约250mg、约25mg至约50mg、约25mg至约75mg、约25mg至约100mg、约25mg至约125mg、约25mg至约150mg、约25mg至约175mg、约25mg至约200mg、约25mg至约225mg、约25mg至约250mg、约50mg至约75mg、约50mg至约100mg、约50mg至约125mg、约50mg至约150mg、约50mg至约175mg、约50mg至约200mg、约50mg至约225mg、约50mg至约250mg、约75mg至约100mg、约75mg至约125mg、约75mg至约150mg、约75mg至约175mg、约75mg至约200mg、约75mg至约225mg、约75mg至约250mg、约100mg至约125mg、约100mg至约150mg、约100mg至约175mg、约100mg至约200mg、约100mg至约225mg、约100mg至约250mg、约100mg至约275mg、约100mg至约300mg、约100mg至约325mg、约100mg至约350mg、约100mg至约375mg、约100mg至约400mg、约100mg至约425mg、约100mg至约450mg、约100mg至约475mg、约100mg至约500mg、约100mg至约525mg、约100mg至约550mg、约100mg至约575mg、约100mg至约600mg、约125mg至约150mg、约125mg至约175mg、约125mg至约200mg、约125mg至约225mg、约125mg至约250mg、约125mg至约275mg、约125mg至约300mg、约125mg至约325mg、约125mg至约350mg、约125mg至约375mg、约125mg至约400mg、约125mg至约425mg、约125mg至约450mg、约125mg至约475mg、约125mg至约500mg、约125mg至约525mg、约125mg至约550mg、约125mg至约575mg、约125mg至约600mg、约150mg至约175mg、约150mg至约200mg、约150mg至约225mg、约150mg至约250mg、约150mg至约275mg、约150mg至约300mg、约150mg至约325mg、约150mg至约350mg、约150mg至约375mg、约150mg至约400mg、约150mg至约425mg、约150mg至约450mg、约150mg至约475mg、约150mg至约500mg、约150mg至约525mg、约150mg至约550mg、约150mg至约575mg、约150mg至约600mg、约200mg至约225mg、约200mg至约250mg、约200mg至约275mg、约200mg至约300mg、约200mg至约325mg、约200mg至约350mg、约200mg至约375mg、约200mg至约400mg、约200mg至约425mg、约200mg至约450mg、约200mg至约475mg、约200mg至约500mg、约200mg至约525mg、约200mg至约550mg、约200mg至约575mg、约200mg至约600mg、约200mg至约625mg、约200mg至约650mg、约200mg至约675mg、约200mg至约700mg、约200mg至约725mg、约200mg至约750mg、约200mg至约775mg、约200mg至约800mg、约200mg至约825mg、约200mg至约850mg、约200mg至约875mg、约200mg至约900mg、约200mg至约925mg、约200mg至约950mg、约200mg至约975mg、约200mg至约1,000mg、约250mg至约275mg、约250mg至约300mg、约250mg至约325mg、约250mg至约350mg、约250mg至约375mg、约250mg至约400mg、约250mg至约425mg、约250mg至约450mg、约250mg至约475mg、约250mg至约500mg、约250mg至约525mg、约250mg至约550mg、约250mg至约575mg、约250mg至约600mg、约250mg至约625mg、约250mg至约650mg、约250mg至约675mg、约250mg至约700mg、约250mg至约725mg、约250mg至约750mg、约250mg至约775mg、约250mg至约800mg、约250mg至约825mg、约250mg至约850mg、约250mg至约875mg、约250mg至约900mg、约250mg至约925mg、约250mg至约950mg、约250mg至约975mg、约250mg至约1,000mg、约300mg至约325mg、约300mg至约350mg、约300mg至约375mg、约300mg至约400mg、约300mg至约425mg、约300mg至约450mg、约300mg至约475mg、约300mg至约500mg、约300mg至约525mg、约300mg至约550mg、约300mg至约575mg、约300mg至约600mg、约300mg至约625mg、约300mg至约650mg、约300mg至约675mg、约300mg至约700mg、约300mg至约725mg、约300mg至约750mg、约300mg至约775mg、约300mg至约800mg、约300mg至约825mg、约300mg至约850mg、约300mg至约875mg、约300mg至约900mg、约300mg至约925mg、约300mg至约950mg、约300mg至约975mg、约300mg至约1,000mg、约400mg至约425mg、约400mg至约450mg、约400mg至约475mg、约400mg至约500mg、约400mg至约525mg、约400mg至约550mg、约400mg至约575mg、约400mg至约600mg、约400mg至约625mg、约400mg至约650mg、约400mg至约675mg、约400mg至约700mg、约400mg至约725mg、约400mg至约750mg、约400mg至约775mg、约400mg至约800mg、约400mg至约825mg、约400mg至约850mg、约400mg至约875mg、约400mg至约900mg、约400mg至约925mg、约400mg至约950mg、约400mg至约975mg、约400mg至约1,000mg、约500mg至约525mg、约500mg至约550mg、约500mg至约575mg、约500mg至约600mg、约500mg至约625mg、约500mg至约650mg、约500mg至约675mg、约500mg至约700mg、约500mg至约725mg、约500mg至约750mg、约500mg至约775mg、约500mg至约800mg、约500mg至约825mg、约500mg至约850mg、约500mg至约875mg、约500mg至约900mg、约500mg至约925mg、约500mg至约950mg、约500mg至约975mg、约500mg至约1,000mg、约600mg至约625mg、约600mg至约650mg、约600mg至约675mg、约600mg至约700mg、约600mg至约725mg、约600mg至约750mg、约600mg至约775mg、约600mg至约800mg、约600mg至约825mg、约600mg至约850mg、约600mg至约875mg、约600mg至约900mg、约600mg至约925mg、约600mg至约950mg、约600mg至约975mg、约600mg至约1,000mg、约700mg至约725mg、约700mg至约750mg、约700mg至约775mg、约700mg至约800mg、约700mg至约825mg、约700mg至约850mg、约700mg至约875mg、约700mg至约900mg、约700mg至约925mg、约700mg至约950mg、约700mg至约975mg、约700mg至约1,000mg、约800mg至约825mg、约800mg至约850mg、约800mg至约875mg、约800mg至约900mg、约800mg至约925mg、约800mg至约950mg、约800mg至约975mg或约800mg至约1,000mg。104.如实施方案99-103中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或更多种化合物的量为按所述组合物的重量计0.01％、0.025％、0.05％、0.075％、0.1％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.75％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，或按所述组合物的重量计至少0.01％、至少0.025％、至少0.05％、至少0.075％、至少0.1％、至少0.25％、至少0.5％、至少0.75％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％，或按所述组合物的重量计至多0.01％、至多0.025％、至多0.05％、至多0.075％、至多0.1％、至多0.25％、至多0.5％、至多0.75％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％或至多50％。105.如实施方案99-103中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或更多种化合物的量为按所述组合物的重量计0.01％至约0.05％、0.01％至约0.075％、0.01％至约0.1％、约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.75％、约0.1％至约1％、约0.1％至约2％、约0.1％至约3％、约0.1％至约4％、约0.1％至约5％、约0.1％至约6％、约0.1％至约7％、约0.1％至约8％、约0.1％至约9％、约0.1％至约10％、约0.1％至约15％、约0.1％至约20％、约0.1％至约25％、约0.1％至约30％、约0.1％至约35％、约0.1％至约40％、约0.25％至约0.5％、约0.25％至约0.75％、约0.25％至约1％、约0.25％至约2％、约0.25％至约3％、约0.25％至约4％、约0.25％至约5％、约0.25％至约6％、约0.25％至约7％、约0.25％至约8％、约0.25％至约9％、约0.25％至约10％、约0.25％至约15％、约0.25％至约20％、约0.25％至约25％、约0.25％至约30％、约0.25％至约35％、约0.25％至约40％、约0.5％至约0.75％、约0.5％至约1％、约0.5％至约2％、约0.5％至约3％、约0.5％至约4％、约0.5％至约5％、约0.5％至约6％、约0.5％至约7％、约0.5％至约8％、约0.5％至约9％、约0.5％至约10％、约0.5％至约15％、约0.5％至约20％、约0.5％至约25％、约0.5％至约30％、约0.5％至约35％、约0.5％至约40％、约0.75％至约1％、约0.75％至约2％、约0.75％至约3％、约0.75％至约4％、约0.75％至约5％、约0.75％至约6％、约0.75％至约7％、约0.75％至约8％、约0.75％至约9％、约0.75％至约10％、约0.75％至约15％、约0.75％至约20％、约0.75％至约25％、约0.75％至约30％、约0.75％至约35％、约0.75％至约40％、约1％至约2％、约1％至约3％、约1％至约4％、约1％至约5％、约1％至约6％、约1％至约7％、约1％至约8％、约1％至约9％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约2％至约3％、约2％至约4％、约2％至约5％、约2％至约6％、约2％至约7％、约2％至约8％、约2％至约9％、约2％至约10％、约2％至约15％、约2％至约20％、约2％至约25％、约2％至约30％、约2％至约35％、约2％至约40％、约3％至约4％、约3％至约5％、约3％至约6％、约3％至约7％、约3％至约8％、约3％至约9％、约3％至约10％、约3％至约15％、约3％至约20％、约3％至约25％、约3％至约30％、约3％至约35％、约3％至约40％、约4％至约5％、约4％至约6％、约4％至约7％、约4％至约8％、约4％至约9％、约4％至约10％、约4％至约15％、约4％至约20％、约4％至约25％、约4％至约30％、约4％至约35％、约4％至约40％、约5％至约6％、约5％至约7％、约5％至约8％、约5％至约9％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约6％至约7％、约6％至约8％、约6％至约9％、约6％至约10％、约6％至约15％、约6％至约20％、约6％至约25％、约6％至约30％、约6％至约35％、约6％至约40％、约7％至约8％、约7％至约9％、约7％至约10％、约7％至约15％、约7％至约20％、约7％至约25％、约7％至约30％、约7％至约35％、约7％至约40％、约8％至约9％、约8％至约10％、约8％至约15％、约8％至约20％、约8％至约25％、约8％至约30％、约8％至约35％、约8％至约40％、约9％至约10％、约9％至约15％、约9％至约20％、约9％至约25％、约9％至约30％、约9％至约35％、约9％至约40％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约25％、约10％至约30％、约10％至约35％、约10％至约40％、约10％至约45％、约10％至约50％、约15％至约20％、约15％至约25％、约15％至约30％、约15％至约35％、约15％至约40％、约15％至约45％、约15％至约50％、约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约35％、约20％至约40％、约20％至约45％、约20％至约50％、约25％至约30％、约25％至约35％、约25％至约40％、约25％至约45％、约30％至约25％、约30％至约35％、约30％至约40％、约30％至约45％、约30％至约50％、约35％至约40％、约35％至约45％、约35％至约50％、约40％至约45％、约40％至约50％或约45％至约50％。106.如实施方案99-105中任一项所述的药物组合物，还包含一种或更多种药学上可接受的载体。107.如实施方案106所述的药物组合物，其中所述一种或更多种药学上可接受的载体的量为按所述组合物的重量计至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％，或按所述组合物的重量计至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％、至多96％、至多97％、至多98％或至多99％，或按所述组合物的重量计约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约90％、约25％至约95％、约25％至约96％、约25％至约97％、约25％至约98％、约25％至约99％、约50％至约75％、约50％至约90％、约50％至约95％、约50％至约96％、约50％至约97％、约50％至约98％、约50％至约99％、约75％至约80％、约75％至约85％、约75％至约90％、约75％至约95％、约75％至约96％、约75％至约97％、约75％至约98％、约75％至约99％、约80％至约85％、约80％至约90％、约80％至约95％、约80％至约96％、约80％至约97％、约80％至约98％、约80％至约99％、约85％至约90％、约85％至约95％、约85％至约96％、约85％至约97％、约85％至约98％、约85％至约99％、约90％至约95％、约90％至约96％、约90％至约97％、约90％至约98％、约90％至约99％或约95％至约99％。108.如实施方案99-107中任一项所述的药物组合物，还包含一种或更多种药学上可接受的组分。109.如实施方案108所述的药物组合物，其中所述一种或更多种药学上可接受的组分包括一种或更多种缓冲剂、一种或更多种防腐剂、一种或更多种张力调节剂、一种或更多种盐、一种或更多种抗氧化剂、一种或更多种渗透压调节剂、一种或更多种生理物质、一种或更多种药理物质、一种或更多种疏松剂、一种或更多种粘度剂、一种或更多种表面活性剂、一种或更多种乳化剂、一种或更多种湿润剂、一种或更多种甜味剂或调味剂。110.如实施方案99-109中任一项所述的药物组合物，被配制为局部制剂。111.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述局部制剂是单相制剂或两相制剂。112.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述局部制剂是液体组合物、胶体组合物、半固体组合物或固体组合物。113.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述局部制剂是液体气溶胶、泡沫、乳液、凝胶、溶胶或固体溶胶。114.如实施方案110所述的药物组合物，其中所述局部制剂是喷雾剂、液体气溶胶、洗剂、须后水、香水、洗液、霜、油膏、上蜡组合物、摩丝、洗发香波、护发素、软膏、搽剂、糊剂、胶状物、肥皂、悬浮液或润肤剂。115.一种试剂盒，包含权利要求99-114中任一项定义的药物组合物。116.如实施方案115所述的试剂盒，还包含递送系统。117.一种治疗个体的脱发的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物的步骤。118.一种治疗个体的毛发稀疏的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物的步骤。119.一种治疗个体的毛发褪色的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物的步骤。120.一种治疗个体的与退行性毛囊紊乱相关的状况的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物的步骤。121.如实施方案120所述的方法，其中所述退行性毛囊紊乱与以下相关：脱发、毛发稀疏、毛发褪色、无新毛干生长、毛干生长速率降低、毛干直径(厚度)减小、毛干长度减小、毛发密度减小、毛干角质化减少、脆弱性增加、毛发色素沉着减少、毛干光泽减少、毛发健康降低、毛囊在毛发生长初期的时间减少、毛囊在毛发生长中期的时间减少、毛囊在毛发生长终期的时间减少、毛干从毛囊过早释放、毛囊中过早开始凋亡、终毛过早转化为毫毛。122.如实施方案120所述的方法，其中所述退行性毛囊紊乱与瘢痕性脱发或非瘢痕性脱发相关。123.如实施方案122所述的方法，其中所述瘢痕性脱发包括大疱性疾病、化学性脱发、盘状红斑狼疮、严重毛囊炎、扁平毛发苔藓、切割性蜂窝组织炎、中央远心瘢痕性脱发、绝经后额部纤维化脱发、肿瘤或皮肤长出物。124.如实施方案122所述的方法，其中所述非瘢痕性脱发包括毛发生长初期脱发、先天性脱发(alopeciaadnata)、雄激素性脱发、斑秃、先天性脱发(alopeciacongenitalis)、扩散性脱发、弥散性脱发、毛囊炎性脱发、麻风性脱发、边缘性脱发、药物性脱发、粘蛋白性脱发、神经性脱发、糠秕性脱发、早老性脱发、老年性脱发、症状性脱发、梅毒性脱发、全秃、中毒性脱发、三角形脱发、先天性三角形脱发、普秃、毛囊炎、脱发性毛囊炎、牵拉性脱发、拔毛症、静止期脱发或毛干的遗传性紊乱。125.一种改善个体的毛发外观的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物的步骤。126.一种治疗个体的皮肤状况的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物的步骤。127.如实施方案126所述的方法，其中所述皮肤状况包括痤疮、皮脂产生过多、伤口后瘢痕形成或与多囊卵巢疾病相关的皮肤病学问题。128.根据实施方案117-127中任一项所述的方法，其中化合物的所述治疗有效量是至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天或至少50mg/kg/天，或至多0.001mg/kg/天、至多0.01mg/kg/天、至多0.1mg/kg/天、至多1.0mg/kg/天、至多5.0mg/kg/天、至多10mg/kg/天、至多15mg/kg/天、至多20mg/kg/天、至多25mg/kg/天、至多30mg/kg/天、至多35mg/kg/天、至多40mg/kg/天、至多45mg/kg/天或至多50mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约75mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天、约1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约1mg/kg/天至约75mg/kg/天或约1mg/kg/天至约100mg/kg/天。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约5mg/kg/天至约15mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约5mg/kg/天至约25mg/kg/天、约5mg/kg/天至约30mg/kg/天、约5mg/kg/天至约35mg/kg/天、约5mg/kg/天至约40mg/kg/天、约5mg/kg/天至约45mg/kg/天、约5mg/kg/天至约50mg/kg/天、约5mg/kg/天至约75mg/kg/天或约5mg/kg/天至约100mg/kg/天。129.根据实施方案117-127中任一项所述的方法，其中化合物的所述治疗有效量是至少0.001mg/天、至少0.01mg/天、至少0.1mg/天、至少1.0mg/天、至少5.0mg/天、至少10mg/天、至少15mg/天、至少20mg/天、至少25mg/天、至少30mg/天、至少35mg/天、至少40mg/天、至少45mg/天或至少50mg/天，或至多0.001mg/天、至多0.01mg/天、至多0.1mg/天、至多1.0mg/天、至多5.0mg/天、至多10mg/天、至多15mg/天、至多20mg/天、至多25mg/天、至多30mg/天、至多35mg/天、至多40mg/天、至多45mg/天或至多50mg/天，或约0.001mg/天至约10mg/天、约0.001mg/天至约15mg/天、约0.001mg/天至约20mg/天、约0.001mg/天至约25mg/天、约0.001mg/天至约30mg/天、约0.001mg/天至约35mg/天、约0.001mg/天至约40mg/天、约0.001mg/天至约45mg/天、约0.001mg/天至约50mg/天、约0.001mg/天至约75mg/天或约0.001mg/天至约100mg/天。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约0.01mg/天至约10mg/天、约0.01mg/天至约15mg/天、约0.01mg/天至约20mg/天、约0.01mg/天至约25mg/天、约0.01mg/天至约30mg/天、约0.01mg/天至约35mg/天、约0.01mg/天至约40mg/天、约0.01mg/天至约45mg/天、约0.01mg/天至约50mg/天、约0.01mg/天至约75mg/天或约0.01mg/天至约100mg/天。在该实施方案的仍然其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约0.1mg/天至约10mg/天、约0.1mg/天至约15mg/天、约0.1mg/天至约20mg/天、约0.1mg/天至约25mg/天、约0.1mg/天至约30mg/天、约0.1mg/天至约35mg/天、约0.1mg/天至约40mg/天、约0.1mg/天至约45mg/天、约0.1mg/天至约50mg/天、约0.1mg/天至约75mg/天、约0.1mg/天至约100mg/天、约1mg/天至约10mg/天、约1mg/天至约15mg/天、约1mg/天至约20mg/天、约1mg/天至约25mg/天、约1mg/天至约30mg/天、约1mg/天至约35mg/天、约1mg/天至约40mg/天、约1mg/天至约45mg/天、约1mg/天至约50mg/天、约1mg/天至约75mg/天或约1mg/天至约100mg/天。在该实施方案的还其他方面中，本文公开的are的有效量可以在例如以下的范围内：约5mg/天至约10mg/天、约5mg/天至约15mg/天、约5mg/天至约20mg/天、约5mg/天至约25mg/天、约5mg/天至约30mg/天、约5mg/天至约35mg/天、约5mg/天至约40mg/天、约5mg/天至约45mg/天、约5mg/天至约50mg/天、约5mg/天至约75mg/天或约5mg/天至约100mg/天。130.根据实施方案117-129中任一项所述的方法，其中施用是一次性施用或多次施用。131.根据实施方案117-129中任一项所述的方法，其中所述化合物或所述药物组合物每天、每隔一天、每三天、每周一次、每周多次、每月一次、每月多次、每年一次或每年多次施用。132.根据实施方案117-129或131中任一项所述的方法，其中所述化合物或所述药物组合物每天施用多次。133.根据实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物，用于治疗脱发。134.根据实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物，用于治疗毛发稀疏。125.根据实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物，用于治疗毛发褪色。136.根据实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物，用于治疗与退行性毛囊紊乱相关的状况。137.根据实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物，用于改善毛发外观。138.根据实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物，用于治疗皮肤状况。139.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物用于治疗脱发的用途。140.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物用于治疗毛发稀疏的用途。141.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物用于治疗毛发褪色的用途。142.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物用于治疗与退行性毛囊紊乱相关的状况的用途。143.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物用于改善毛发外观的用途。144.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物用于治疗皮肤状况的用途。145.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物在制造用于治疗脱发的药物中的用途。146.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物在制造用于治疗毛发稀疏的药物中的用途。147.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物在制造用于治疗毛发褪色的药物中的用途。148.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物在制造用于治疗与退行性毛囊紊乱相关的状况的药物中的用途。149.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物在制造用于改善毛发外观的药物中的用途。150.实施方案1-98中任一项定义的化合物或实施方案99-114中任一项定义的药物组合物在制造用于治疗皮肤状况的药物中的用途。实施例以下非限制性实例被提供仅用于说明性目的，以便有助于更完整地理解现在设想的代表性实施方案。这些实例不应被解释为限制本说明书中描述的任何实施方案，包括关于本文公开的化合物、药物组合物，或方法和用途的那些实施方案。实施例1金刚烷前体的制备该实施例说明了如何制备金刚烷前体，以便用于随后附接至本文公开的接头分子。方案1.将金刚烷乙酸(1.6g，8.2mmol)溶于20ml二氯甲烷中，并且用二甲基甲酰胺(2滴)和草酰氯(2.1ml，24.7mmol)逐滴处理。将反应在环境温度搅拌持续18小时，在真空中浓缩，并且在高真空下放置过夜，以得到为油状物的产物(定量)。方案1方案2.将金刚烷-oh(1.6g，8.2mmol)溶于20ml二氯甲烷中，并且用二甲基甲酰胺(2滴)和草酰氯(2.1ml，24.7mmol)逐滴处理。将反应在环境温度搅拌持续18小时，在真空中浓缩，并且在高真空下放置过夜，以得到作为油状物的产物(定量)。方案2实施例2金刚烷-接头缀合物的制备方案3.将来自方案1的金刚烷前体和接头悬浮在乙腈中，并且用3当量的三乙醇胺处理，随后添加1当量的酰氯。将反应搅拌持续3小时，用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并且在高真空下放置过夜。得到的金刚烷-接头缀合物化合物在以下方案3中示出，其中n为从0至10。方案3使用方案3，产生以下金刚烷-接头缀合物化合物：化合物1化合物2化合物3化合物4方案4.将来自方案1的金刚烷前体和接头悬浮在乙腈中，并且用3当量的三乙醇胺处理，随后添加1当量的酰氯。将反应搅拌持续3小时，用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并且在高真空下放置过夜。得到的金刚烷-接头缀合物化合物在以下方案4中示出，其中n为从0至10。方案4使用方案4，产生以下金刚烷-接头缀合物化合物：化合物5化合物6化合物7化合物8方案5.将来自方案2的金刚烷前体和接头悬浮在乙腈中，并且用3当量的三乙醇胺处理，随后添加1当量的酰氯。将反应搅拌持续3小时，用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并且在高真空下放置过夜。得到的金刚烷-接头缀合物化合物在以下方案5中示出，其中n为从0至10。方案5使用方案5，产生以下金刚烷-接头缀合物化合物：化合物9化合物10化合物11化合物12方案6.将来自方案2的金刚烷前体和接头悬浮在乙腈中，并且用3当量的三乙醇胺处理，随后添加1当量的酰氯。将反应搅拌持续3小时，用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并且在高真空下放置过夜。得到的金刚烷-接头缀合物化合物在以下方案6中示出，其中n为从0至10。方案6使用方案6，产生以下金刚烷-接头缀合物化合物：化合物13化合物14化合物15化合物16方案7.将来自方案2的金刚烷前体和接头悬浮在乙腈中，并且用3当量的三乙醇胺处理，随后添加1当量的酰氯。将反应搅拌持续3小时，用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并且在高真空下放置过夜。得到的金刚烷-接头缀合物化合物在以下方案7中示出，其中n为从0至10。方案7使用方案7，产生以下金刚烷-接头缀合物化合物：化合物17化合物18化合物19化合物20方案8.将来自方案2的金刚烷前体和接头悬浮在乙腈中，并且用3当量的三乙醇胺处理，随后添加1当量的酰氯。将反应搅拌持续3小时，用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并且在高真空下放置过夜。得到的金刚烷-接头缀合物化合物在以下方案8中示出，其中n为从0至10。方案8使用方案8，产生以下金刚烷-接头缀合物化合物：化合物21化合物22化合物23化合物24方案9.将来自方案2的金刚烷前体和接头悬浮在乙腈中，并且用3当量的三乙醇胺处理，随后添加1当量的酰氯。将反应搅拌持续3小时，用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并且在高真空下放置过夜。得到的金刚烷-接头缀合物化合物在以下方案9中示出，其中n为从0至10。方案9使用方案9，产生以下金刚烷-接头缀合物化合物：化合物25化合物26化合物27化合物28方案10.将来自方案2的金刚烷前体和接头悬浮在乙腈中，并且用3当量的三乙醇胺处理，随后添加1当量的酰氯。将反应搅拌持续3小时，用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并且在高真空下放置过夜。得到的金刚烷-接头缀合物化合物在以下方案10中示出，其中n为从0至10。方案10使用方案10，产生以下金刚烷-接头缀合物化合物：化合物29化合物30化合物31化合物32可以进行类似于方案3-10的反应方案，除了hif-1α可以代替来自方案1或方案2的金刚烷前体。实施例3hif-1α-接头缀合物的制备方案11.将hif-1α和接头悬浮在乙腈中，并且用3当量的三乙醇胺处理，随后添加1当量的酰氯。将反应搅拌持续3小时，用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并且在高真空下放置过夜。得到的hif-1α-接头缀合物化合物在以下方案11中示出，其中n为从0至10。方案11使用方案11，产生以下hif-1α-接头缀合物化合物：化合物33化合物34化合物35化合物36可以进行类似于方案11的反应方案，除了可以使用来自方案3-8或方案10的其他接头中的任一种。实施例4雄激素受体拮抗剂前体的制备该实施例说明了如何制备本文公开的ar拮抗剂，以便用于随后附接至本文公开的接头分子。方案12示出了反应性螺内酯前体的产生。将甲醇(50ml)用氮气喷射持续15分钟，用螺内酯(5g，12mmol)处理，经冰冷却，并且用5.4m甲醇钠/甲醇(5ml，27mmol)逐滴处理。将冰浴移除，并且将反应搅拌持续40分钟。将反应置于冰浴中，并且用乙酸(1.5ml)中和以形成沉淀。添加更多甲醇，并且将混合物进行超声处理和过滤。将第二批过滤。将固体在高真空下干燥过夜，并且在冰箱中储存。方案12方案13示出了反应性酮康唑前体的产生。将酮康唑(800mg)和20％氢氧化钠(2ml)在甲醇(20ml)中回流加热过夜。将溶液冷却至环境温度，并且添加水。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，并且在高真空下干燥过夜以给出700mg。方案13实施例5ar拮抗剂-金刚烷-接头缀合物的制备方案14.将来自方案12的反应性螺内酯前体(70mg，0.18mg)和来自方案1的金刚烷前体溶于乙腈中，并且用n,n-二异丙基乙胺(78μl，0.45mmol)处理。添加酰氯(47mg，0.22mmol)，并且将反应搅拌持续8小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物从乙酸乙酯结晶。产生以下ar拮抗剂-金刚烷-接头缀合物化合物。化合物37方案15.将来自方案12的反应性螺内酯前体(55mg，0.15mmol)和来自方案4的金刚烷-接头缀合物(55mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，并且用三乙醇胺(63μl，0.45mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(41mg，0.16mmol)处理。将反应搅拌2小时。形成了最少的产物。添加4-二甲基氨基吡啶，并且继续搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，并且用柠檬酸饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。使用乙酸乙酯通过硅胶色谱法纯化。产生以下ar拮抗剂-金刚烷-接头缀合物化合物，其中n为从0至10。使用方案15，产生以下ar拮抗剂-金刚烷-接头缀合物化合物：化合物38化合物39可以进行类似于方案15的反应方案，除了可以使用来自方案3或方案5-10的其他金刚烷前体中的任一种代替来自方案4的金刚烷前体。实施例6ar拮抗剂-金刚烷-接头缀合物的制备方案16.将来自方案13的反应性酮康唑前体(70mg，0.18mg)和来自方案1的金刚烷前体溶于乙腈中，并且用n,n-二异丙基乙胺(78μl，0.45mmol)处理。添加酰氯(47mg，0.22mmol)，并且将反应搅拌持续8小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并且用1n盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物从乙酸乙酯结晶。产生以下ar拮抗剂-金刚烷-接头缀合物化合物。化合物40方案17.将来自方案13的反应性酮康唑前体(55mg，0.15mmol)和来自方案4的金刚烷-接头缀合物(55mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，并且用3当量的三乙醇胺和1.2当量的双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯处理。将反应搅拌2小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并且用碳酸氢钠和盐水洗涤。使用乙酸乙酯通过硅胶色谱法纯化。产生以下ar拮抗剂-金刚烷-接头缀合物化合物，其中n为从0至10。使用方案17，产生以下ar拮抗剂-金刚烷-接头缀合物化合物：化合物41化合物42可以进行类似于方案17的反应方案，除了可以使用来自方案3或方案5-10的其他金刚烷前体中的任一种代替来自方案4的金刚烷前体。实施例7ar拮抗剂-hif-1α-接头缀合物的制备方案18.将来自方案12的反应性螺内酯前体(55mg，0.15mmol)和来自方案11的hif-1α-接头缀合物(55mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，并且用三乙醇胺(63μl，0.45mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(41mg，0.16mmol)处理。将反应搅拌2小时。形成了最少的产物。添加4-二甲基氨基吡啶，并且继续搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，并且用柠檬酸饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。使用乙酸乙酯通过硅胶色谱法纯化。产生以下ar拮抗剂-hif-1α-接头缀合物化合物，其中n为从0至10。方案18使用方案18，产生以下ar拮抗剂-hif-1α-接头缀合物化合物：化合物43化合物44化合物45化合物46可以进行类似于方案18的反应方案，除了可以使用附接至来自方案3-8或方案10的其他接头中的任一种的hif-1α。实施例8ar拮抗剂-hif-1α-接头缀合物的制备方案19.将来自方案13的反应性酮康唑前体(55mg，0.15mmol)和来自方案11的hif-1α-接头缀合物(55mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，并且用3当量的三乙醇胺和1.2当量的双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯处理。将反应搅拌2小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并且用碳酸氢钠和盐水洗涤。使用乙酸乙酯通过硅胶色谱法纯化。产生以下ar拮抗剂-hif-1α-接头缀合物化合物，其中n为从0至10。方案19使用方案19，产生以下ar拮抗剂-hif-1α-接头缀合物化合物：化合物47化合物48化合物49化合物50可以进行类似于方案19的反应方案，除了可以使用附接至来自方案3-8或方案10的其他接头中的任一种的hif-1α。实施例9另外的are的制备使用实施例4-8中描述的程序，产生以下包含甲氧基苄基内酰胺的另外的are：化合物51化合物52化合物53化合物54可以进行与实施例4-8中描述的那些反应方案类似的反应方案，除了可以使用附接至来自方案3-9的其他接头中的任一种的金刚烷或hif-1α。实施例10抑制测定该实施例说明了如何使用基于细胞的雄激素受体转录报告物测定来确定本文公开的are的抑制活性，所述测定使用工程化细胞系。对于mda-kb2测定，将mda-kb2乳腺的乳腺癌细胞系在37℃无co2情况下，保持在补充有10％fbs、100u/ml青霉素、100μg/ml链霉素和0.25μg/ml两性霉素b的l-15培养基(gibco)中。对于实验，将细胞在96孔板中以每孔1.0×104个细胞(50％汇合)以100μl的培养基进行铺板。当细胞附着时(在6小时之后)，将培养基除去，并且用含有10％活性炭处理的fbs(charcoalstrippedfbs)的加药培养基(dosingmedium)替代。对于角质形成细胞测定，将正常成人原代表皮角质形成细胞细胞系(atccpcs-200-011)在37℃，5％co2情况下保持在具有60μm钙的培养基中(thermomepisooca)，该培养基补充有人类角质形成细胞生长补充剂、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素。对于实验，将细胞在96孔板中以每孔70％汇合以100μl培养基进行接种。根据制造商的使用说明，使用lipofectamine3000(lifetechnologies)用质粒对细胞进行反向转染。简言之，在添加细胞之前，每100ngdna0.3μl转染试剂与p3000试剂和opti-mem一起孵育。在16小时之后，将培养基除去并且用加药培养基替代。在乙醇中以1,000倍制备5α-雄甾烷-17β-醇-3-酮(dht)储备溶液。在dmso中制备各测试的are。在处理时，通过将储备溶液连续稀释到培养基中来制备加药培养基。培养基中的乙醇浓度从不超过0.1％。spg-001是螺内酯；spg-002是酮康唑；spg-003是螺内酯-金刚烷are(化合物37)；spg-004是螺内酯-金刚烷are(化合物39)；spg-005是酮康唑-金刚烷are(化合物42)；并且spg-006是酮康唑-金刚烷are(化合物40)。阴性对照孔含有100μl培养基/孔，其中具有1μl的乙醇/ml培养基和适量的dmso。每个板还含有具有are或不具有are的1.0nmdht作为阳性对照。将细胞在37℃无co2孵育24小时。为了评估细胞生存力，首先在相差显微镜下目测检查细胞，以记录细胞汇合、形态变化和药物结晶的存在，并且观察细胞毒性的迹象，诸如例如脱离、空泡化、膜降解或缺乏相亮度。在显微镜检查之后，进行台盼蓝排除测定，以评估每个孔的细胞生存力和细胞数量。用0.5ml体积的pbs洗涤每个孔。向每个孔添加30μl的台盼蓝持续5-10分钟。总细胞数量和总活细胞数量将从每孔1个视野的数目计数，重复三次。为了评估are介导的抑制，进行了ar萤光素酶测定。在用1×pbs洗涤细胞之后，每孔添加20μl裂解缓冲液(25mmtris/磷酸盐、4mmegta、1％triton、10％甘油、2mmdtt)，在轻轻摇动下孵育持续5分钟，并且在-80℃储存。在测定当天，将板解冻至环境温度，并且向每个孔添加80μl的测定缓冲液(25mm甘氨酰甘氨酸、15mmmgcl2、5mmatp、0.1mg/mlbsa)。然后在酶标仪(polarstaromega)上处理板，通过每孔注射100μl的1mmd-荧光素，随后在注射开始时进行3秒的化学发光测量。对萤光素酶活性进行确定、测量并且对相对光单位(rlu)归一化。ar报告基因活性降低值计算如下：ar报告基因活性＝1-(平均信号(处理组)/平均信号(无药物处理组)。为了评估ar的水平，进行了elisa。两个独立的mda-kb2测定的结果在表1中示出。对于所有测试的化合物，观察到ar报告基因活性的剂量依赖性抑制。此外，添加ar消除促进物或ar消除增强物元件显著增加了观察到的抑制程度。例如，螺内酯在10μm显示出41％的ar报告基因活性降低，而spg-003在10μm表现出90％的ar报告基因活性降低(表1)。类似地，酮康唑在10μm显示出43％的ar报告基因活性降低，而spg-005在10μm表现出80％的ar报告基因活性降低(表1)。对于所有测试的化合物，还观察到ar蛋白水平的剂量依赖性降低。此外，添加ar消除促进物或ar消除增强物元件显著增加了观察到的抑制程度。例如，螺内酯在10μm显示出35％的ar蛋白水平降低，而spg-003在10μm表现出71％的ar蛋白水平降低(表1)。类似地，酮康唑在10μm显示出10％的ar蛋白水平降低，而spg-005在10μm表现出54％的ar蛋白水平降低(表1)。角质形成细胞测定的结果在表2中示出。对于所有测试的化合物，观察到ar报告基因活性的剂量依赖性抑制。此外，添加ar消除促进物或ar消除增强物元件显著增加了观察到的抑制程度。例如，螺内酯在10μm显示出59％的ar报告基因活性降低，而spg-003在10μm表现出93％的ar报告基因活性降低(表2)。类似地，酮康唑在10μm显示出56％的ar报告基因活性降低，而spg-005在10μm表现出90％的ar报告基因活性降低(表2)。对于所有测试的化合物，还观察到ar蛋白水平的剂量依赖性降低。此外，添加ar消除促进物或ar消除增强物元件显著增加了观察到的抑制程度。例如，螺内酯在10μm显示出51％的ar蛋白水平降低，而spg-003在10μm表现出65％的ar蛋白水平降低(表2)。类似地，酮康唑在10μm显示出20％的ar蛋白水平降低，而spg-005在10μm表现出65％的ar蛋白水平降低(表2)。实施例11抑制测定该实施例说明了如何使用基于细胞的雄激素受体转录报告物测定来确定本文公开的are的抑制活性，所述测定使用原代人类角质形成细胞。对于角质形成细胞测定，将正常成人原代表皮角质形成细胞细胞系(atccpcs-200-011)在37℃，5％co2情况下，保持在具有60μm钙的培养基中(thermomepisooca)，该培养基补充有人类角质形成细胞生长补充剂、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素。对于实验，将细胞以每孔70％汇合以100μl培养基进行接种。根据制造商的使用说明，使用lipofectamine3000(lifetechnologies)用质粒对细胞进行反向转染。简言之，在添加细胞之前，每100ngdna0.3μl转染试剂与p3000试剂和opti-mem一起孵育。在16小时之后，将培养基除去并且用加药培养基替代。为了评估are介导的抑制，如实施例10中描述进行了ar萤光素酶测定。为了评估ar的水平，如实施例10中描述进行了elisa。在乙醇中以1,000倍制备氯硝柳胺储备溶液。在dmso中制备各测试的are。在处理时，通过将储备溶液连续稀释到培养基中来制备加药培养基。培养基中的乙醇浓度从不超过0.1％。spg-001是螺内酯；spg-002是酮康唑；spg-003是螺内酯-金刚烷are(化合物37)；并且spg-005是酮康唑-金刚烷are(化合物42)。阴性对照孔含有100μl培养基/孔，其中具有1μl的乙醇/ml培养基和适量的dmso。每种are以最高50μm的浓度应用至角质形成细胞。每个板还含有具有are或不具有are的1.0nm氯硝柳胺作为阳性对照。将细胞在37℃无co2孵育72小时。结果在表3中示出。ic50值计算如下：spg-001：50μm；spg-002：11μm；spg-003：约50μm；spg-005：2μm；以及氯硝柳胺：<0.2μm。结果示出，当将50μm的spg-001和spg-003各自应用至角质形成细胞时，spg-001和spg-003具有基本相同的细胞毒性效果，具有相等的ic50值。氯硝柳胺，一种先前被证明对于这些细胞有细胞毒性的药物，具有低于0.2μm的ic50。这些结果表明，spg-003具有与其亲本ar拮抗剂螺内酯相当的对于皮肤细胞的细胞毒性(表3)。实施例12抑制测定该实施例说明了如何使用基于细胞的雄激素受体转录报告物测定来确定本文公开的are的抑制活性，所述测定使用原代人类角质形成细胞。为了评估are介导的抑制，如实施例10中描述进行ar萤光素酶测定，以检查spg-001(螺内酯)、spg-002(酮康唑)、spg-003(螺内酯-金刚烷are，化合物37)、spg-007(酮康唑-hif-1αare，化合物47)、spg-008(酮康唑-hif-1αare，化合物49)和spg-009(螺内酯-hif-1αare，化合物43)在连续暴露持续24小时和72小时之后的效果。为了评估ar的水平，如实施例10中描述进行了elisa。使用四参数逻辑斯谛曲线方程在graphpadprism中分析结果的ic50值和ic90值。底部约束(bottomconstraints)设置为1(未诱导的对照的水平)。所有报告值具有大于0.96的r平方值。在该实验的两个时间点，spg-003优于spg-001(表4)。例如，在处理24小时之后，观察到的报告基因活性的最大抑制对于spg-001是65％和对于spg-003是91％。24小时处理的spg-003的ic50是3.7μm，而ic90是7μm。在该实验中，spg-001的两个参数都无法计算。spg-003是该研究中测试组的表现最好的化合物。如在24小时处理中所见，在72小时处理之后在ic50和ic90两方面，以及观察到的报告基因活性的最大抑制的方面，spg-003优于spg-001。有趣的是，spg-003的计算ic50从3.7μm降低至2.5μm(表4)。spg-003的计算ic90也从7μm降低至5.7μm(表4)。这表明使用spg-003的延长处理导致更好的靶ar报告基因的抑制。对于spg-003，观察到ar报告基因活性的剂量依赖性抑制。spg-003在延长处理中增强了效力和ar报告基因活性的抑制，同时在人类角质形成细胞中细胞毒性最小。还在用ar萤光素酶报告基因转染的人类角质形成细胞中检查了spg-001相对spg-003的持续效果。将细胞用报告基因转染，并且然后用7μmspg-001或7μmspg-003处理持续24小时。在24小时之后，洗涤细胞，并且培养基用不含任何ar拮抗剂的新培养基替代。在ar拮抗剂的不存在下，在两天或三天的另外的细胞培养后测量报告基因活性。ar报告基因活性降低计算如下：1-(平均信号(处理组)/(平均信号(处理组，无药物，相同的冲洗时间(washoutperiod))。该实验的结果表明，spg-003在三天内持续抑制报告基因活性，这明显优于用spg-001处理的细胞所观察到的。例如，如表5所见，在除去spg-003之后三天，spg-003处理的细胞中报告基因活性被抑制48％。然而，用在该相同浓度的spg-001处理的细胞仅示出报告基因的24％的抑制。这些数据再次突出了spg-003作为ar拮抗剂与其亲本spg-001(螺内酯)相比的优越性。在该研究期间，两种化合物的细胞生存力在90％和100％之间。实施例13抑制测定该实施例说明了如何使用基于细胞的雄激素受体转录报告物测定来确定本文公开的are的抑制活性，所述测定使用原代人类角质形成细胞。为了确定化合物的功效，如实施例10中描述进行mda-kb2测定。在测量报告基因活性之前，用化合物处理细胞持续24小时。spg-001和spg-003的ic50和ic90在用0.1nmdht处理持续24小时的mda-kb2细胞中确定。使用四参数逻辑斯谛曲线方程，使用graphpadprism来分析ar萤光素酶测定结果。底部约束设置为1(未诱导的对照的水平)。尽管激素水平被降低以更好地模拟女性人类皮肤的参数，但相对于未暴露于dht的对照细胞，报告基因活性仍然相当显著，具有12倍诱导。在该实验中，spg-001没有明显的抑制报告基因活性的能力。乙酸环丙孕酮(一种经批准的ar拮抗剂)实际上在高于3.3μm的浓度显示出ar激动活性，而在低于1μm的浓度具有有限的拮抗活性。spg-003示出了95％的报告基因活性的最大抑制，789nm的ic50，2.71μm的ic90。在用6μm至10μm的spg-003处理后，mda-kb2乳腺癌细胞生存力开始从80％下降至50％，然而这种现象先前在用这种细胞系进行的类似实验中没有见到过，并且应更仔细地研究。这些实验证明了spg-003对ar报告基因活性的剂量依赖性抑制。在dht水平降低(相对于先前的实验为10倍)的条件下，spg-001或乙酸环丙孕酮未观察到这种剂量依赖性抑制。实施例14制剂研究进行了研究以开发用于将spg-003局部递送至人类皮肤和小鼠皮肤的实验制剂。这些研究的结果确定了之后使用标准fdc室被应用至人类皮肤和小鼠皮肤的实验制剂。由ipm/乙醇/transcutol/49.8/30/20w/w/w组成的制剂从这些制剂研究中被确定为最佳。这些研究证明spg-003显著渗透至真皮和表皮中，并且表明这些制剂在局部应用时可以用于体内有效抑制ar。溶解度筛选测试在8种溶剂系统中进行：(1)transcutol:乙醇:肉豆蔻酸异丙酯(ipm)2:3:5(v:v)；(2)transcutol:乙醇3:7(v:v)；(3)乙醇:丙二醇1:1(v:v)；(4)乙醇:h2o7:3(v:v)；(5)ipm；(6)乙醇:tween80:鲸蜡醇90:5:5(w:w)；(7)cct:tween80:鲸蜡醇90:5:5(w:w)；以及(8)cct:异丙醇1:1(v:v)。这些溶剂系统选自fda非活性成分数据库(inactiveingredientsdatabase,iig)。一个目标是确定目标api浓度为按重量计1％时溶液制剂的溶剂系统。另一个目标是确定作为潜在的良好的渗透促进剂且还在临床上可行的溶剂。由于鲸蜡醇是固体，它们的溶剂系统按重量比制备。对于溶剂系统(3)、(4)、(5)和(7)，spg-003在大量超声处理之后不是可溶性的。对于溶剂(1)、(2)、(6)和(8)，spg-003在这些溶剂系统中具有良好的溶解度。transcutol:乙醇:ipm2:3:5(v:v)被选为溶液制剂，因为它具有良好的渗透促进剂(transcutol)和脂质ipm(临床上可行)。为了检查spg-003制剂的渗透能力，进行了两个不同的测定。spg-003制剂通过将spg-003(最终浓度为按重量计1.0％)添加至包含30％变性乙醇、49％ipm、20％transcutol的混合物并且对该混合物进行超声处理直到化合物溶解来制备。人类尸体皮肤组织从美国的组织库购买。使用了两批皮区的皮肤组织。捐赠者信息：组织08033(平均厚度：397μm)：性别＝男性，年龄＝58岁，种族＝高加索人，以及解剖部位＝腹部；组织08696(平均厚度：1,040μm)：性别＝男性，年龄＝50岁，种族＝高加索人，以及解剖部位＝腹部。厚度使用数字卡规测量。每名捐赠者重复两次(n＝2)。组织被接收在干冰包装中。在-20℃储存直到使用。在通过初始目视检查之后，使用经表皮电阻测量(teer测量)评估皮肤组织的屏障完整性。在室温以100hz的频率使用lcr测量计进行测量。使用一对不锈钢电极，测量介质是0.9％nacl溶液。在皮肤吸收和渗透研究之前，评估了每批人类皮肤组织的电阻值。由于捐赠者年龄、性别、种族和解剖部位的潜在的批次间差异，测量的目标是为当前皮肤吸收和渗透研究中待使用的每批完整尸体组织建立阈值。从每批的选定点采集六(6)个组织样品。测量经表皮电阻值(teer测量，z值)。所有报告的teer值都是减去测量介质空白(约1.3kohm)之后的净值。确定了捐赠者08033的teer阈值是6.0kohm，并且捐赠者08696的teer阈值是10kohm。对于那些具有可见缺陷的组织，得到的ter值在0.1kohm至0.5kohm的范围内。制剂筛选研究在高通量筛选(hts)站中进行。将皮肤组织样品(用1×pbsph7.4洗涤之后)安装在hts站的扩散池上。研究中使用了总计4个池。站内每个池具有0.503cm2(直径8mm)的扩散面积。每个单独的池是静态franz-cell类型。接受室(receptorchamber)填充有3.0ml的在水中的4％bsa，其补充有0.01％硫酸庆大霉素，被剧烈且连续不断地混合。温度设置为32±0.1℃。在给药之前，hts池中的组织样品在32±0.1℃平衡持续1小时。每个样品的应用的spg-003制剂剂量是5.0μl，并且每个样品以两次重复运行。数据收集时间点是8小时。在时间间隔结束时，从池中取出皮肤组织。组织表面用蒸馏水润湿的棉签(q-tip)仔细擦拭，随后用干燥的棉签擦拭一次；然后，用蒸馏水润湿的棉签擦拭，随后再用干燥的棉签擦拭一次。然后，进行两次胶带剥离循环，以除去留在皮肤表面(未吸收/未渗透)的残余制剂。然后，使用标准胶带剥离方法以除去sc层。透明胶带用于胶带剥离过程。胶带剥离循环重复总计15次。我们的实验室已经确定，15次剥离循环足以从人类尸体皮肤完全除去sc层。丢弃收集的胶带剥离物。在除去sc层之后，将表皮层和真皮层切割成碎片，并且使用轨道摇床在室温用7.0ml的dmso/acn＝1:1v/v提取过夜。收集提取物并且准备进行分析。收集接受物流体(receptorfluid)并且准备进行分析。开发了液相色谱-串联质谱(lc-ms/ms)方法以定量bsa基质样品和浸泡在dmso/acn＝1:1v/v中的人类皮肤基质样品中的spg-003。bsa基质的spg-003校准的浓度范围是1ng/ml至120ng/ml，并且浸泡在dmso/acn＝1:1v/v中的人类耳皮肤基质样品的spg-003校准的浓度范围是10ng/ml至1000ng/ml。在暴露8小时之后，化合物spg-003显示出有限的皮肤渗透量，但表皮和真皮中有良好的皮肤保留量。基于以上结果，使用仓鼠皮肤模型进行了类似的皮肤渗透研究。如上文描述的，spg-003和螺内酯均用transcutol:乙醇:ipm2:3:5(v:v)配制。每个样品的应用的制剂剂量是10.0μl，并且每个样品以四次重复运行。在8小时的时间点评估样品在表皮层和真皮层中的化合物吸收以及向接受物介质中的渗透。化合物spg-003具有有限的皮肤渗透量，但其具有良好的皮肤吸收量。换言之，它主要保留在表皮/真皮层中。化合物螺内酯具有良好的皮肤渗透和吸收量。实施例15体内雄激素源性脱发研究这些实验测试了spg-003制剂在溶液以及小鼠皮肤匀浆中的稳定性。为了测试制剂在溶液中的稳定性，将约100mg的spg-003制剂称重在4ml小瓶中，并且添加3ml的乙醇以完全溶解制剂。然后将300μl的乙醇溶液添加至700μl的乙腈/h2o(70/30v/v)中，以制成1ml的最终溶液，并且充分混合以用于hplc分析。将spg-003的溶液制剂在室温(20℃)和4℃储存长达21天，并且在t0和21天测试效力。为了测试制剂在组织匀浆中的稳定性，将spg-003制剂在小鼠皮肤匀浆中在32℃孵育持续24小时。在该孵育时间之后，向匀浆样品中添加10倍体积的乙腈，以猝灭反应并且沉淀蛋白。然后离心样品，并且通过hplc分析澄清的上清液。这些实验表明，spg-003制剂在室温和4℃均在至少长达21天的储存中示出在溶液中的良好稳定性。此外，该制剂在小鼠皮肤匀浆中在32℃孵育长达24小时是稳定的。实施例16体内雄激素源性脱发研究雄激素源性脱发的小鼠模型将用于证明本文公开的are的活性。在研究开始时，将7周龄雄性c57bl/6小鼠的背部剃光和去毛，并且每天将在每只小鼠的背部应用100ul的1％睾酮以抑制毛发再生。在1％睾酮的存在下，每天也将10ul的每种are局部应用至小鼠。去毛将使所有毛囊同步进入毛发周期的生长期或毛发生长初期，而外源性睾酮将起作用以抑制毛发生长。在睾酮的不存在下，完全毛发再生通常在14天内发生。睾酮的存在延迟毛发再生约7天。在添加are后，再生延迟将被逆转，从而证明化合物在体内阻断雄激素的毛发生长抑制作用的能力。小鼠的每个实验处理组将由8-10只动物组成。实施例17体内皮脂减少模型叙利亚仓鼠耳模型将被用于证明本文公开的are在局部应用时抑制皮脂产生的能力。每种are将被应用持续两周。在研究完成时，将处死动物，提取蜡酯并且分析脂质含量，因为这已被证明与皮脂产生有很好的相关性。此外，皮脂腺尺寸将作为皮脂产生的独立量度进行组织学评估。已经表明口服ar拮抗剂诸如螺内酯和乙酸环丙孕酮有效降低了女性的皮脂产生和痤疮严重程度。最后，应理解，尽管本说明书的方面通过参考特定的实施方案被强调，本领域技术人员将容易理解这些公开的实施方案仅是对本文公开的主题的原理的说明。因此，应理解，除非照此明确说明，否则公开的主题决不限于本文描述的特定化合物、组合物、物品、装置、方法学、方案和/或试剂等。此外，本领域普通技术人员将认识到，可以根据本文的教导进行某些变化、修改、排列、改变、添加、减少及其亚组合，而不偏离本说明书的精神。因此预期，以下所附权利要求和之后引入的权利要求应被解释为包括所有这样的变化、修改、排列、改变、添加、减少和亚组合在其真正的精神和范围内。本文描述了本发明的某些实施方案，包括本发明人已知用于进行本发明的最佳的模式。当然，在阅读了前述说明书后，对这些描述的实施方案的变化对于本领域普通技术人员将变得明显。本发明人预计技术人员酌情采用这样的变化，并且本发明人预计本发明另外以不同于本文具体描述的方式被实施。相应地，本发明包括适用法律允许的所附权利要求中叙述主题的所有修改和等效物。此外，在其所有可能的变化中上文描述的实施方案的任何组合被本发明涵盖，除非本文另外指出或另外与上下文明显矛盾。本发明的替代性实施方案、要素或步骤的分组不应被解释为限制。每个组成员可以被单独地或与本文公开的其他组成员任意组合来提及和要求保护。预期，为了方便和/或专利性的原因，组的一个或更多个成员可以被包括于组或从组中删除。当任何这样的包括或删除发生时，本说明书被认为包含作为修改的组，从而实现在所附权利要求中使用的所有马库什组(markushgroup)的书面描述。除非另外指出，否则在本说明书和权利要求中使用的表示特征、项目、数量、参数、性质、术语等的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。如本文使用的，术语“约”意味着如此限定的特征、项目、数量、参数、性质、或术语包含所陈述的特征、项目、数量、参数、性质或术语的值的以上和以下正或负10％的范围。因此，除非相反指示，否则本说明书和所附权利要求中列出的数字参数是可以变化的近似值。例如，在确定给定分析物的质量时，质谱设备可以略有不同，在离子的质量或离子的质荷比的上下文中，术语“约”指+/-0.50原子质量单位。至少，并且并非试图限制对权利要求的范围的等同原则的应用，每个数字指示应至少根据所报告的有效数字的数目和通过应用通常的约数技术来解释。关于实施方案或实施方案的方面使用术语“可以(may)”或“可以(can)”也用它携带“可能不(maynot)”或“不能(cannot)”的代替含义。这样，如果本说明书公开了一个实施方案或一个实施方案的一个方面可以或可以作为本发明的主题的部分被包括，那么也明确地表示了否定限制或排除条件，意味着一个实施方案或一个实施方案的一个方面可能不或不能作为本发明的主题的部分被包括。以相似的方式，关于实施方案或实施方案的方面使用术语“任选地”意味着该实施方案或实施方案的方面可以作为本发明的主题的部分被包括，或可以不作为本发明的主题的部分被包括。这样的否定限制或排除条件是否使用将基于该否定限制或排除条件是否在所要求保护的主题中列举。尽管列出本发明的广泛范围的数值范围和值为近似值，但在具体实施例中列出的数值范围和值被尽可能精确地报告。然而，任何数值范围或值固有地包含一定的误差，该误差是由其各自的试验测量中发现的标准偏差必然产生的。本文中值的数值范围的列举仅仅意图用作单独地提及落入所述范围的每个单独数值的速记方法。除非本文另外指出，否则数值范围的各单独值被并入到本说明书中，如同其在本文被单独列举。术语“一(a)”、“一(an)”、“该(the)”和描述本发明的上下文中使用的类似指代物(尤其在以下权利要求的上下文中)应被解释为既覆盖单数形式又覆盖复数形式，除非本文另外指出或上下文明显矛盾。此外，用于标识的要素的序数指示符-诸如“第一”、“第二”、“第三”等-用于区分所述要素，并且不指示或暗示这样的要素的需要的或限定的数量，并且不指示这样的要素的特定位置或顺序，除非另外明确说明。本文中描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指出或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何以及全部实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明而不对以其他方式要求保护的本发明的范围提出限制。本说明书中的语言不应被解释为表明任何未要求保护的要素对实施本发明必不可少。当在权利要求中使用时，无论作为已提交的还是每次修改增加的，开放式过渡术语“包含(comprising)”(及其等同的开放式过渡措辞，如包括(including)、含有(containing)和具有(having))包括单独的或与未列举的主题组合的所有明确列举的要素、限制、步骤和/或特征；命名的要素、限制和/或特征是必要的，但可以添加其他未命名的要素、限制和/或特征，并且仍然形成权利要求范围内的构造。本文公开的具体实施方案可以使用封闭式过渡措辞“由...组成(consistingof)”或“基本上由...组成(consistingessentiallyof)”替代包含(comprising)”或作为“包含(comprising)”的修改在权利要求中进一步限制。当在权利要求中使用时，无论作为已提交的还是每次修改增加的，封闭式过渡措辞“由...组成”不包括在权利要求中未明确列举的任何要素、限制、步骤或特征。封闭式过渡措辞“基本上由...组成”将权利要求的范围限于明确列举的要素、限制、步骤和/或特征以及不实质影响所要求保护的主题的基本特征和新颖特征的任何其他要素、限制、步骤和/或特征。因此，开放式过渡措辞“包含”的含义被定义为包括所有具体列举的要素、限制、步骤和/或特征以及任何任选的、另外的未指定的要素、限制、步骤和/或特征。封闭式过渡措辞“由...组成”的含义被定义为仅包括权利要求中具体列举的那些要素、限制、步骤和/或特征，而封闭式过渡措辞“基本上由...组成”的含义被定义为仅包括权利要求中具体列举的那些要素、限制、步骤和/或特征，以及那些不实质影响所要求保护的主题的基本特征和新颖特征的要素、限制、步骤和/或特征。因此，在限制性情况下，开放式过渡措辞“包含”(及其等同的开放式过渡措辞)在其含义内包括由封闭式过渡措辞“由...组成”或“基本上由...组成”所指定的要求保护的主题。因此，本文描述的或使用措辞“包含”要求保护的实施方案在本文中明确地或固有地明确地描述、启用和支持措辞“基本上由...组成”和“由...组成”。本说明书中引用和标识的所有专利、专利出版物、和其他出版物通过引用以其整体出于描述和公开，例如，在这样的出版物中描述的可以与本发明一起使用的组合物和方法学的目的被单独地和清楚地并入本文。这些出版物仅以其先于本申请的申请日期的公开内容被提供。就这一点而言，任何内容不应被解释为承认发明人没有资格借助在先发明或出于任何其他原因先于这样的公开内容。所有关于日期的陈述或关于这些文件的内容的陈述是基于对本申请人可用的信息，并且不构成关于日期或这些文件的内容的正确性的任何承认。最后，本文使用的术语仅为了描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制仅由权利要求限定的本发明的范围。因此，本发明不限于如所显示和所描述的精确内容。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3