本发明涉及一种黑色素生成抑制剂。确切地说，本发明涉及一种黑色素生成抑制剂组合，其包括：(z)-n-(4-羟基亚苄基)丙-2-胺氧化物与式i化合物的组合；其中r1和r2独立地选自氢原子和具有3到20个碳原子的酰基；其中所述组合分散于皮肤病学可接受的载剂中。
背景技术：
黑色素为人类肤色的主要决定因素。表皮中的黑色素细胞响应于某些环境触发事件(例如日晒增加)在皮肤中产生黑色素。
在化妆品领域中，影响例如老年斑、黄褐斑、雀斑、色素沉着斑的脱色的产品越来越受到关注，这些斑随着个人年龄的增长出现在皮肤上，有时由于长时间暴露在阳光下或日晒光下而加重。越来越多的时尚现象亦倾向于更浅的肤色。
黑色素细胞内的氧化反应引起黑色素的形成。这些氧化反应可以由酪氨酸酶催化。产生的色素均匀分布在表皮上，除非机制被破坏引起黑色素在局部区域积聚。
一种具有脱色作用(黑色素生成抑制作用)的众所周知的物质是曲酸。但是，降低某些调配物中的曲酸含量一直受到关注。
因此，仍然需要具有黑色素生成抑制作用的组合物，其有助于减少皮肤增白调配物中所用曲酸的量。
技术实现要素：
本发明提供一种黑色素生成抑制剂组合，其包括：(z)-n-(4-羟基亚苄基)丙-2-胺氧化物与式i化合物的组合
其中r1和r2独立地选自氢原子和具有3到20个碳原子的酰基；其中所述组合分散于皮肤病学可接受的载剂中。
本发明提供一种黑色素生成抑制剂组合，其包括：(z)-n-(4-羟基亚苄基)丙-2-胺氧化物；与式i化合物的组合，所述式i化合物选自由以下组成的组：曲酸、曲酸单丁酸酯、曲酸单癸酸酯、曲酸单棕榈酸酯、曲酸单硬脂酸酯、曲酸单肉桂酸酯、曲酸单苯甲酸酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕榈酸酯、曲酸二硬脂酸酯和曲酸二油酸酯；其中所述组合物分散于中皮肤病学可接受的载剂中。
本发明提供一种黑色素生成抑制剂组合，其包括：(z)-n-(4-羟基亚苄基)丙-2-胺氧化物；与式i化合物的组合；所述式i化合物选自由以下组成的组：曲酸、曲酸单丁酸酯、曲酸单癸酸酯、曲酸单棕榈酸酯、曲酸单硬脂酸酯、曲酸单肉桂酸酯、曲酸单苯甲酸酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕榈酸酯、曲酸二硬脂酸酯和曲酸二油酸酯；其中所述组合物分散于皮肤病学可接受的载剂中，所述载剂选自由以下组成的组：乳液、乳膏、水溶液、油、软膏、糊剂、凝胶、洗剂、乳、泡沫、悬浮液和粉末中的至少一个。
本发明提供一种在具有皮肤的动物中抑制黑色素生成活性和黑色素产生以改善皮肤外观的方法，其包括将本发明的黑色素生成抑制剂组合局部施用到皮肤。
具体实施方式
我们已出人意料地发现，phbz-ipha具有显著的黑色素生成抑制活性，尤其当其与式i化合物配对时。
除非另外指示，否则比率、百分比、份数等均按重量计。
如本文和随附所使用的术语“化妆品可接受的”是指常用于个人护理组合物中的成分，并且旨在强调不涵盖当以常见于个人护理组合物中的量存在时具有毒性的材料作为本发明的一部分。
优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括：(优选地，0.0001重量％到5重量％；更优选地，0.0001到＜0.01；最优选地，0.001重量％到＜0.01重量％的)(z)-n-(4-羟基亚苄基)丙-2-胺氧化物(phbz-ipha)；与(优选地，0.05重量％到5重量％；更优选地，0.1重量％到2.5重量％；最优选地，0.5重量％到2重量％的)式i化合物的组合
其中r1和r2独立地选自氢原子和具有3到20个碳原子的酰基；其中所述组合分散于皮肤病学可接受的载剂中。
优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括包含具有以下结构的(z)-n-(4-羟基亚苄基)丙-2-胺氧化物(phbz-ipha)的组合
优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合物包括包含0.0001重量％到5重量％的phbz-ipha的组合。更优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合物包括包含0.0001重量％到＜0.01重量％phbz-ipha的组合。最优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合物包括包含0.001重量％到＜0.01重量％phbz-ipha的组合。
所属领域的技术人员使用已知合成技术可容易地制备(z)-n-(4-羟基亚苄基)丙-2-胺氧化物(phbz-ipha)。
优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括包含式i化合物的组合
其中r1和r2独立地选自氢原子和具有3到20个碳原子的酰基。更优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括包含0.05重量％到5重量％的式i化合物的组合；其中r1和r2独立地选自氢原子和具有3到20个碳原子的酰基。再更优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括包含0.1重量％到2.5重量％的式i化合物的组合；其中r1和r2独立地选自氢原子和具有3到20个碳原子的酰基。最优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括包含0.5重量％到2重量％的式i化合物的组合；其中r1和r2独立地选自氢原子和具有3到20个碳原子的酰基(优选地，其中r1为-oh基团)。
优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括包含式i化合物的组合
其中式i化合物选自由以下组成的组：曲酸、曲酸单丁酸酯、曲酸单癸酸酯、曲酸单棕榈酸酯、曲酸单硬脂酸酯、曲酸单肉桂酸酯、曲酸单苯甲酸酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕榈酸酯、曲酸二硬脂酸酯和曲酸二油酸酯。
优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括包含式i化合物的组合
其中所述式i化合物选自由以下组成的组：曲酸、曲酸单丁酸酯、曲酸单癸酸酯、曲酸单棕榈酸酯、曲酸单硬脂酸酯、曲酸单肉桂酸酯、曲酸单苯甲酸酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕榈酸酯、曲酸二硬脂酸酯和曲酸二油酸酯；且其中r1为-oh基团。
优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括包含式i化合物的组合，其中式i化合物包含曲酸。更优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括包含式i化合物的组合，其中式i化合物为曲酸。
优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括皮肤病学可接受的载剂；其中所述组合分散于皮肤病学可接受的载剂中。更优选地，本发明的黑色素生成抑制剂组合包括50重量％到99.99重量％的皮肤病学可接受的载剂；其中所述组合分散于皮肤病学可接受的载剂中。
优选地，皮肤病学可接受的载剂选自由以下中的至少一者组成的组：乳液、乳膏、水溶液、油、软膏、糊剂、凝胶、洗剂、乳、泡沫、悬浮液和粉末。皮肤病学可接受的载剂通常描述为媒剂或稀释剂，其不对皮肤造成显著刺激且不抵消组合物中的组合的黑色素生成抑制剂活性。本发明中使用的皮肤病学可接受的载剂可包含水、增稠剂、润肤剂、乳化剂、保湿剂、表面活性剂、悬浮剂、成膜剂、泡沫形成剂、防腐剂、消泡剂、芳香剂、低级单醇多元醇、高沸点溶剂、推进剂、着色剂、颜料、甘油、矿物油、硅触感调节剂、多种防腐剂、多种润肤剂和其混合物。
本发明的黑色素生成抑制剂组合可以用于多种个人护理应用，包含例如化妆品和皮肤护理(例如洗剂、乳膏、油、局部药品)中。
优选地，本发明的在具有皮肤的动物中抑制黑色素生成活性和黑色素产生以改善皮肤外观的方法包括将本发明的黑色素生成抑制剂组合局部施用到皮肤。更优选地，本发明的在具有皮肤的动物中抑制黑色素生成活性和黑色素产生以改善皮肤外观的方法包括将本发明的黑色素生成抑制剂组合局部施用到皮肤；其中局部施用到皮肤的黑色素生成抑制剂组合含有0.001重量％到＜0.01重量％的phbz-ipha。最优选地，本发明的在具有皮肤的动物中抑制黑色素生成活性和黑色素产生以改善皮肤外观的方法包括将本发明的黑色素生成抑制剂组合局部施用到皮肤；其中局部施用到皮肤的黑色素生成抑制剂组合含有0.001重量％到＜0.01重量％的phbz-ipha和曲酸。
本发明的黑色素生成抑制剂组合可以使用所属领域中众所周知的方法制造，例如借助于常规混合、溶解、粒化、乳化、囊封、截留和冻干方法。
现在将在以下实例中详细地描述本发明的一些实施例。
现在将在以下实例中详细地描述本发明的一些实施例。
合成aan-ipha
(z)-n-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)丙-2-胺氧化物
100ml单颈烧瓶配备有电磁搅拌器和橡胶隔板。向烧瓶中装入(3.80g；约0.025摩尔)香草精、(1.88g；约0.025mol)异丙基羟基胺和25ml甲醇。在室温下整个周末搅拌溶液，在此期间硝酮分离为白色晶体。通过过滤分离产物硝酮，(z)-n-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)丙-2-胺氧化物(van-ipha)。随后在过滤器上用少量甲醇洗涤产物并且风干。
合成phbz-ipha
(z)-n-(4-羟基亚苄基)丙-2-胺氧化物
100ml单颈烧瓶配备有电磁搅拌器和橡胶隔板。向烧瓶中装入(3.05g；约0.025摩尔)对羟基苯甲醛、(1.88g；约0.025摩尔)异丙基羟胺和25ml甲醇。在室温下整个周末搅拌溶液，在此期间硝酮分离为白色晶体。通过过滤分离产物硝酮，(z)-n-(4-羟基亚苄基)丙-2-胺氧化物(phbz-ipha)。随后在过滤器上用少量甲醇洗涤产物并且风干。
酪氨酸酶抑制
将活性浓度为0.1重量％的van-ipha和phbz-ipha的酪氨酸酶抑制活性与0.1重量％曲酸展现的活性进行比较。van-ipha展示可忽略的酪氨酸酶抑制活性。相比于曲酸的酪氨酸酶抑制活性，phbz-ipha展示约60％酪氨酸酶抑制活性。
比较实例c1-c6和实例1-2：活体外黑色素生成抑制
使用活体外共培养分化表皮模型(可获自mattek公司的melanodermtm组织模型mel-300-b)，一式三份地测试如表1中所描述的比较实例c1-c6和实例1-2的调配物的皮肤脱色活性。
第1天：初始组织样品调节
在第1天，将八个单独的4×6孔无菌板填充有900μl的分析培养基(购自kurabo公司的epi-100nmm-113)。使用无菌镊子将三个皮肤组织(可购自mattek公司的melanodermtm组织型号mel-300-b)转移到每一个预填充有分析培养基的4×6孔无菌板的顶行中。随后在5％co2氛围下在37℃下培育孔16小时。
第2天：初始组织样品处理
在第2天，从培育箱移除孔板，且将5ml分析培养基添加到八个单独的4×6孔无菌板中的每一个。随后用25μl的比较实例c1-c6和实例1-2的调配物中的一个对在每个孔板的顶行中的三个皮肤组织中的每一个进行局部给药。给药之后，随后在5％co2氛围下在37℃下培育孔板48小时。
后续组织样品洗涤和处理
在第4天、第6天、第8天、第10天和第12天每一天；从培育箱移除孔板，且随后用无菌1x达尔伯克氏(dulbecco′s)磷酸盐缓冲盐水(1xdpbs)洗涤每个孔板的顶行中的三个皮肤组织。随后从皮肤组织抽吸无菌1xdpbs，随后使用无菌纸巾吸干。随后用25μl的比较实例c1-c6和实例1-2的调配物中的一个对在每个孔板的顶行中的三个皮肤组织中的每一个进行随后的局部给药。给药之后，随后在5％co2氛围下在37℃下培育孔板48小时。
第14天：黑色素分析
在第14天；从培育箱移除孔板，且随后用无菌1xdpbs洗涤每个孔板的顶行中的三个皮肤组织。随后从皮肤组织抽吸无菌1xdpbs，随后使用无菌纸巾吸干。使用黑色素比色分析来通过计算组织插入物相对于合成黑色素溶液(购自西格玛-阿尔德里奇(sigma-aldrich))的黑色素浓度，确定每个孔板的顶行中的三个皮肤组织中的每一个的黑色素含量。通过使用水基增溶剂(购自珀金埃尔默(perkinelmer)的solvabletm组织增溶剂)获取组织提取物，在60℃下培育过夜，且随后用96孔板读取器测量490nm下的吸光度来进行分析。随后，在表1中报告各调配物的平均值。
表1