药剂及其制造方法与流程

本发明涉及药剂，特别涉及用于肾病的药剂及其制造方法。

背景技术：

受肾脏疾病困扰的患者数量逐年增加，肾脏疾病也被指出与代谢综合征(生活习惯病)有关。在日本，有报道称，在20岁以上的成人中每8个人中有1个人患有慢性肾脏病。例如，肾功能障碍慢性地持续并恶化时，在血液中积聚有害物质，会引起包含意识障碍等症状的尿毒症。此外，指出了肾功能的下降会引起高血压症、高磷血症，且提高引起脑梗塞、心肌梗塞等严重的心血管障碍的危险性。

为了解决上述的问题，可以说，实现用于代替肾脏而将毒性物质除去到体外的脏器代用设备或治疗药，或者用于使肾功能不会下降的预防医疗成为紧迫的课题。脏器代用设备的代表例为利用血液透析除去有毒物质的人工肾脏。然而，血液透析型的人工肾脏由于是先进且特殊的装置因此需要专业技术人员，而且对患者的精神、肉体的负担也大。另外，如上所述，容易想象，肾病的患者数量增加对于采用全民保险制度的国家而言在医疗经济上的负担也是巨大的。

另一方面，对于用于肾病的治疗药，作为代替上述的血液透析型的人工肾脏的方法，公开了一种采用能够口服服用且能够治疗肾功能障碍的口服吸附剂的技术。(专利文献1)

另外，到目前为止，本申请的一部分发明人一直在进行使体内不存在在作为活性氧的超氧阴离子自由基、氢氧自由基、过氧化氢、单线态氧中不具有生理功能且氧化力最强的氢氧自由基的研究。

作为消除体内生成的氢氧自由基的物质的一例，已知有氢。氢与氢氧自由基反应而生成的是水，未生成对生物体有害的物质。因此，提出了含有使体内的氢氧自由基消失的氢的氢水的生成装置(例如专利文献2)。

然而，氢水中的氢容易扩散到空气中，因此为了将使氢氧自由基消失所需的量的氢进入体内，需要将氢水的溶解氢浓度保持得较高。因此，在摄取氢水的方法中，为了与体内的氢氧自由基反应而向体内摄入足够量的氢是不容易的。因此，为了易于将氢摄入体内，提出了一种含有氢和表面活性剂的含氢组合物(专利文献3)。

另外，本申请的一部分发明人对基于硅纳米粒子的水的分解和氢浓度进行了研究并公开了其结果(非专利文献1、专利文献4)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2010-006843号公报

专利文献2：日本专利第5514140号公报

专利文献3：日本特开2015-113331号公报

专利文献4：日本特开2016-155118号公报

非专利文献

非专利文献1：松田真辅等，基于硅纳米粒子的水的分解和氢浓度，第62次应用物理学会春季学术演讲会演讲预备稿集，2015，11a-a27-6

技术实现要素：

发明要解决的课题

就肾病而言，即使采用专利文献1的口服吸附剂，为了制备表面改性球状活性炭，也需要准备热固性树脂、以及对以热固性树脂为碳源进行制备的球状活性炭进一步进行氧化处理和还原处理的工序。此外，以治疗为目的而内服的情况下，需要内服相当大的量，因此患者的精神负担也变大，容易想象到依从性的降低、内服完成率的降低。进而，在与其它药剂同时口服的情况下，吸收这些药剂的效果的可能性高，因此需要使其摄入时间与其它药剂不同，因此这也促进了上述的完成率降低。因此，对于实现用于肾病的治疗药或预防药的制造工序的简化、低成本化、高功能化、和/或准确度更高的安全性，可以说尚未成功。此外，在专利文献3所公开的方法中，向体内给予足够发挥其功能的氢是非常困难的。

此外，作为能够口服服用的药剂，对于从与“口服吸附剂”不同角度出发的对肾功能的预防或治疗的对策，据发明人所知至今几乎没有公开。

另一方面，就以体内的剩余的氢氧自由基的减少或消除为目的而开发的氢水而言，为了向体内摄入用于消除氢氧自由基的氢而欲采用氢水时，即使摄取高浓度的氢水，1升的氢水中所含的氢量在室温的饱和状态下以气体换算计也不过为18ml(毫升)，而且饱和氢浓度1.6ppm在空气中快速地减少，而且，在胃等上部消化道中氢水中的氢的大部分会气化。因此，存在未必有足够量的氢进入体内并引起吞气症状(所谓的“打嗝儿”)的问题。此外，在摄取利用表面活性剂包裹氢的含氢组合物的情况下，为了使足够量的氢摄入体内，需要摄取大量的含氢组合物。另外，也会产生氢释放到胃内的上述问题。进而，即使氢进入体内并输送到各器官，如果经过1小时左右，则该器官内的氢浓度也会返回到氢水摄取前的浓度。因此，由于氢氧自由基通过呼吸和/或代谢而随时生成，因此氢水的摄取所带来的效果有限。

用于解决课题的手段

本发明解决上述的技术课题中的至少一个，通过活用具有析氢能力的硅微粒、或该硅微粒、硅的晶粒(粒径为约1μm～约2μm)的聚集体、或具有相当于硅微粒的表面积的硅粒(优选为具有纳米级别的空隙的多孔颗粒)，对实现与迄今为止所采用的方法或对策不同的肾病的预防或治疗做出重大的贡献

本申请的发明人发现，上述的硅微粒或其聚集体、或者硅的晶粒，即使与胃酸那样的ph值非常小(即，强酸性的)的含水液体接触，也几乎不会析出氢，但在使其与具有中性(本申请中，ph值包括6～7)～碱性的数值范围的ph值的部位或含水液体接触时，能够显著地析出氢。基于这些事实，本申请的发明人为了研究上述的硅微粒或其聚集体、或者硅的晶粒有助于肾病的预防或治疗的可能性，反复进行了各种各样的实验和分析。其结果，能够确认对肾病有意义的效果。

本申请的发明人认为，在现阶段，由从上述的硅微粒或其聚集体、或者硅的晶粒析出的氢所致的体内的氢氧自由基的减少有助于对肾病的预防和/或治疗。应予说明，本申请中的“含水液体”包括水自身和人的体液。

在此，由硅微粒或硅的晶粒与水分子的反应而析出氢的析氢机理如下述的化学反应式(1)所示。然而，如上所述，本申请的发明人发现，该化学反应式(1)所示的反应在与ph值低(代表性地为ph值小于5)的含水液体的接触的情况下是有限的，但在与ph值为6以上(特别是超过6)的含水液体接触时会进行。因此，非常有趣的是，明确了即使是弱酸性的ph值为6的含水液体，也能够有效地析出氢。进而，通过进一步研究，为了促进氢的析出，更优选与ph值7以上(或超过7)、进一步优选与ph值超过7.4、非常优选与ph超过8的碱性(以下，也称为“碱性”)的含水液体接触是有效的。应予说明，本申请中，肠液的碱性或生物适应性的范围的碱性的含水液体决定ph值的上限。

化学反应式(1)si+2h2o→sio2+2h2

基于上述的各项发现，本申请的发明人发现，通过对肾病活用上述的硅微粒或其聚集体、或者硅的晶粒，能够解决上述的技术课题的至少一部分。本发明是基于上述观点而创立的。

作为本发明之一的药剂是含有具有析氢能力的硅微粒、该硅微粒的聚集体、或硅的晶粒的用于肾脏的疾患的药剂。

可以认为，根据该药剂，由生理学上可容许的上述的硅微粒或该硅微粒的聚集体(以下，也统称为“硅微粒”)、硅的晶粒(粒径为约1μm～约2μm)、或具有相当于硅微粒的表面积的1μm以上的硅粒析出的氢有助于体内的氢氧自由基的减少。在现阶段，详细的机理尚不明确，但认为这样的氢氧自由基的减少能够有助于对肾病的预防和/或治疗。通过该药剂，确认了具体的肾病的预防、治疗或改善的效果。

另外，上述的药剂即使与胃酸那样的ph值非常小的含水液体接触，也几乎不会析出氢，但在与具有中性～碱性的数值范围的ph值的部位或含水液体接触时，能够显著地析出氢，这能够大大地有助于肾病的预防、治疗或改善。

此外，作为本发明之一的药剂的原料药(日语：原体)的制造方法是上述的药剂的原料药的制造方法，具备如下工序：通过在乙醇溶液中粉碎硅粒子，从而形成上述的硅微粒和/或该硅微粒的聚集体、或者硅的晶粒的工序；使该硅微粒和/或该聚集体、或者硅的晶粒与双氧水接触的双氧水处理工序。

根据该药剂的原料药的制造方法，能够制造一种药剂，其中，由生理学上可容许的上述的硅微粒、或者硅的晶粒(粒径为约1μm～约2μm)析出的氢能够有助于体内的氢氧自由基的减少。在现阶段，详细的机理尚不明确，但认为这样的氢氧自由基的减少能够有助于对肾病的预防和/或治疗。

应予说明，在实际使用上述药剂时，可采用的一种形态为：使用选自具有相当于硅微粒的表面积的100nm以上(或超过100nm)的多孔质微细粒子、多晶态微细粒子、未发生游离、破碎、分解的以结合剂造粒而成的微细粒子、和多孔晶粒中的至少一种。

然而，本申请中，在结晶的直径的尺寸为“nm级”的情况下，采用“微晶”这样的表达而不是“晶粒(或结晶微粒)”这样的表达。另一方面，在结晶的直径的尺寸为“μm级”的情况下采用“晶粒(或结晶微粒)”这样的表达。此外，本申请中，作为不论是否存在结晶性的表述，采用“粒”这样的表达。

在此，本申请中的“硅微粒”包含平均的微晶直径为nm级的、具体而言微晶直径实质上为1nm以上且100nm以下的“硅纳米粒子”。更狭义而言，本申请中的“硅微粒”以平均的微晶直径为纳米等级、具体而言微晶直径为1nm以上且50nm以下的硅纳米粒子为主要的粒子。在此，根据本申请的发明人，主要微晶直径为1nm以上且小于10nm的硅纳米粒子是作为能够采用的形态的实现了最微细化的“硅微粒”。此外，本申请中硅微粒不仅包括各硅纳米粒子处于分散状态的微粒，还可包括多个硅纳米粒子自然聚集在一起而构成接近μm(大致0.1μm以上)的尺寸的聚集体的状态、熔合体、和不会再分散的造粒体。此外，本申请中的“硅微粒”能够包含多孔硅。

如上所述，本申请中的“硅微粒”通过在自然的状态下凝聚而能够构成μm等级(例如，1μm左右)直径的尺寸的聚集体。为了与上述“聚集体”和“晶粒”相区别，本申请中，通过添加结合剂或压缩等人为地将硅微粒集合在一起而制成的用手指抓住的程度的大小的块状固体制剂，有时被称为“固体制剂”。本申请中的“药剂”包括“固体制剂”。应予说明，“固体制剂”的代表例为片剂、不呈现块状而呈现粉状的颗粒或散剂。

应予说明，本申请中，“疾患”这样的表达包含“疾病”、“疾患”和“障碍”的含义。此外，本申请中的“生理学上可容许的母材(物质或材料)”是实质上没有毒性，即使与皮肤或粘膜接触也实质上不会产生副作用或有害反应的母材(物质或材料)。应予说明，“生理学上”的术语包含“医学上”的意思。

发明效果

根据本发明之一的药剂，由生理学上可容许的上述的硅微粒析出的氢可有助于对肾病的预防和/或治疗。

此外，根据本发明之一的药剂的原料药的制造方法，能够制造一种药剂，其中，由生理学上可容许的上述的硅微粒析出的氢可有助于体内的氢氧自由基的减少。其结果，能够制造有助于对当前肾病的预防和/或治疗的药剂。

附图说明

图1是正常饲料(a)和第一实施方式的固体制剂(饲料)的照片(b)。

图2是表示实施例1～2中析出的氢量的图表。

图3的(a)是表示通过使第一实施方式的各硅微粒与使碳酸氢钠溶解于纯水而成的水溶液接触而析出的溶解氢量的时间变化的图表，(b)是表示每1g的第一实施方式的该硅微粒析出的溶解氢量的时间变化的图表。

图4是表示第一实施方式的试样a～d的氢析出量(ppm)与反应时间(分钟)的关系的图表。

图5是表示使6周龄的sd大鼠摄取正常饲料或第一实施方式的固体制剂(饲料)8周后血液200μl(微升)中的氢浓度(ppb)的图表。

图6是表示使6周龄的sd大鼠摄取正常饲料或第一实施方式的固体制剂(饲料)8周后呼气中的氢浓度(ppb)的图表。

图7是表示使6周龄的sd大鼠摄取正常饲料或第一实施方式的固体制剂(饲料)8周后对抗氧化度进行测定的bap试验(血浆的抗氧化力的评价试验)的结果的图表。

图8是使用5/6肾摘除大鼠模型的、用于确认由第一实施方式的固体制剂所带来的预防效果的实施计划(实验方案)。

图9是图8的实施计划中4周后的肾脏的病理组织图像(he染色)。图9(a)是摄取了正常饮食的大鼠的肾，图9(b)是摄取了正常饮食中含有硅粒子的饲料的大鼠的肾。

图10是表示从开始观察5/6肾摘除大鼠模型起4周后的、本实施方式和比较例的肾小管间质纤维化的状况的图表。

图11是表示5/6肾摘除大鼠模型在该模型制成日以及从制成该模型并开始观察起4周后的本实施方式和比较例的血清肌酐值(mg/dl(分升))的图表。

图12是表示用于确认对慢性肾功能衰竭的预防效果的再现性的血清肌酐值的结果的图表。

图13是表示用于确认对慢性肾功能衰竭的预防效果的再现性的尿蛋白排泄量的结果的图表。

图14是表示用于确认对急性肾功能衰竭的预防效果的再现性的血清肌酐值的结果的图表。

图15是表示用于确认对急性肾功能衰竭的预防效果的再现性的尿蛋白排泄量的结果的图表。

图16是使用5/6肾摘除大鼠模型的、用于确认由第二实施方式的固体制剂带来的治疗效果的实施计划(实验方案)。

图17是表示用于确认对慢性肾功能衰竭的治疗效果的再现性的血清肌酐值的结果的图表。

图18是表示用于确认对慢性肾功能衰竭的治疗效果的再现性的尿蛋白排泄量的结果的图表。

附图标记说明

100固体制剂

具体实施方式

参照附图详细地阐述本发明的实施方式。

＜第一实施方式＞

本实施方式的固体制剂含有具有析氢能力的硅微粒或该硅微粒的聚集体(以下，也统称为“硅微粒”)、或者硅的晶粒。以下，对作为本实施方式的“药剂”的一例的硅微粒和含有该硅微粒或该晶粒的固体制剂进行详述。另外，也对本实施方式的药剂的制造方法或该药剂的原料药的制造方法进行详述。

[1]硅微粒(或硅的晶粒)、固体制剂、以及它们的制造方法

本实施方式的固体制剂是使用通过珠磨法将作为硅粒子的市售的高纯度硅粒子粉末(代表性的是，高纯度化学研究所公司制，粒度分布＜(其中，晶粒直径超过1μm的硅粒子)，纯度99.9％，i型硅)微细化而成的可含有硅纳米粒子的硅微粒(以下，也代称为“硅微粒”)而制造的。本实施方式中，采用通过在乙醇溶液中粉碎硅粒子而形成该硅微粒或该硅微粒的聚集体的工序。应予说明，本实施方式中公开的方法不限定于上述的方法。

具体而言，使用珠磨装置(imex株式会社制，卧式连续式研磨机(日语：レディーミル)(型号，rhm-08)使高纯度硅粉末200g分散于99.5wt％的乙醇溶液4l(升)中，加入的氧化锆珠(容量750ml)，以转速2500rpm进行4小时粉碎(一级粉碎)进行微细化。应予说明，本实施方式中，以调整所要求的粒子的尺寸或粒度分布等为目的，也能够采用适当改变研磨珠的尺寸和/或种类的粉碎。因此，本实施方式中公开的装置和方法没有限定。

在本实施方式中，通过设置于珠磨装置的粉碎室内部的分离缝，分离为珠粒和含有硅微粒的乙醇溶液。与研磨珠分离的含有硅微粒的乙醇溶液被使用减压蒸发装置加热至30℃～35℃。其结果，使乙醇溶液蒸发，从而得到硅微粒和/或其聚集体。

通过上述方法得到的能够起到作为本实施方式的药剂的原料药的作用的硅微粒主要包含微晶直径为1nm以上且100nm以下的硅微粒。更具体而言，通过x射线衍射装置(理学电机制造smartlab)测定了硅微粒，其结果，作为一例，得到了以下的值。在体积分布中，众数直径为6.6nm，中位直径为14.0nm，平均微晶直径为20.3nm。

使用sem(扫描电子显微镜)观察该硅微粒，其结果，硅微粒的一部分凝聚而形成0.5μm左右以下的稍大的不定形的聚集体。此外，使用tem(透射型电子显微镜)观察单个硅微粒，其结果，主要的硅微粒的微晶直径约为2nm以上且20nm以下。

本实施方式中，其后，在玻璃容器中，进行混合双氧水和该硅微粒的第一混合工序(以下，也称为“h2o2处理”或“双氧水处理工序”)。本实施方式中，混合工序中的双氧水(本实施方式中，3.5wt％)的温度为75℃。此外，混合时间为30分钟。另外，在第一混合工序(双氧水处理工序)中充分进行搅拌会增加硅微粒与双氧水接触的机会，因此优选。此外，即使第一混合工序(双氧水处理工序)中的双氧水的温度例如为室温左右，也能够取得本实施方式的至少一部分效果。另外，经过了第一混合工序的硅微粒也能够取得作为本实施方式的药剂的原料药的作用。

将混合了双氧水的硅微粒使用公知的离心分离处理装置，通过固液分离处理来除去双氧水，从而得到硅微粒。其结果，可得到由双氧水对表面进行了处理的硅微粒。在此，通过由双氧水对表面进行处理，能够除去在硅微粒的表面存在的烷基(例如，甲基)。其结果，该硅微粒及其聚集体可形成下述状态：整体上保持表面的亲水性，同时还具有与能够含有含水液体的介质可直接接触的表面。通过施行这样的特殊的表面处理，能够可靠性更高地促进氢的析出。

在本实施方式中，进而，在之后进行将该硅微粒与乙醇溶液混合的第二混合工序。应予说明，在混合工序中进行充分搅拌处理会增加硅微粒与乙醇溶液(在本实施方式中为99.5wt％)接触的机会，因此优选。使用公知的离心分离处理装置，将混合了乙醇溶液的硅微粒通过固液分离处理除去挥发性高的乙醇溶液后充分干燥，由此制造作为本实施方式的一个例子的硅微粒。另外，经过第二混合工序的硅微粒也能够起到作为本实施方式的药剂的原料药的作用。

另外，本实施方式中，作为其它的最终的硅微粒，在上述各工序中，也制造了第一混合工序中的双氧水与硅微粒的混合时间为60分钟的硅微粒。另外，通过调整珠磨法的处理时间等，也能够至少经由上述的第一混合工序而制造硅的晶粒(例如，实质上不含1nm以上且100nm以下的“硅纳米粒子”的硅晶粒)来代替硅微粒。另外，上述的硅的晶粒也能够起到作为本实施方式的药剂的原料药的作用。

然而，在本实施方式中，不使用异丙醇或氢氟酸(水溶液)。在本实施方式中，为了得到硅微粒(或其聚集体)或硅的晶粒而使用了乙醇溶液以及双氧水，因此能够提供对生物体更安全且令人放心的药剂(或固体制剂)、药剂(或固体制剂)的制造方法、或者药剂(或固体制剂)的原料药的制造方法，这一点特别值得一提。

本实施方式中，进一步制造一种含有硅微粒(包含其聚集体)和/或硅的晶粒的固体制剂，所述硅微粒(包含其聚集体)和/或硅的晶粒能够起到作为本实施方式的药剂的原料药的作用。本实施方式的固体制剂为后述的实验用的试样(或饲料)。图1(a)是作为比较例的正常饲料的概观照片，图1(b)是本实施方式的混炼有硅微粒的正常饲料的概观照片。

本实施方式中，其后，进行ph值调节剂含有工序，其中，将作为母材的正常饲料(东方酵母工业株式会社制，型号ain93m)97.5wt％和制得的上述硅微粒(和/或硅的晶粒)2.5wt％与作为ph值调节剂的柠檬酸的水溶液一起使用公知的混炼装置进行混炼。另外，柠檬酸的水溶液的量没有特别限定，例如，相对于硅微粒(和/或硅的晶粒)和该饲料的总量，可以选择约0.5wt％。此外，柠檬酸的水溶液的ph值约为4。此外，上述母材的种类只要是生理学上可容许的母材(物质或材料)就没有限制。

然后，使用市售的造粒机将混炼有硅微粒(和/或硅的晶粒)的该饲料成型。然后，使用加热至约90℃的干燥机除去水分，使用筛筛选大小，由此可以制造图1(b)所示的固体制剂(饲料)100。另外，其后，从防止或抑制固体制剂(饲料)100与水分接触的观点出发，以包装后的状态保管固体制剂(饲料)100是优选的一个方式。另外，未成为固体制剂100的硅微粒(包含其聚集体)包含在正常饲料以外的公知的材料(母材)中的方式，也是可以采用的一种方式。

在此，本实施方式的固体制剂100所含有的柠檬酸可发挥作为使固体制剂100在纯水中崩解时的含水液体的ph值为4以上且小于7(更狭义而言为6以下)的ph值调节剂的作用。其结果，通过利用使该含水液体成为酸性状态的柠檬酸的ph值调节作用，能够防止或抑制固体制剂100因与外部空气的水分等接触而析出氢。因此，固体制剂100含有柠檬酸是本实施方式的优选的一个方式。应予说明，即使在本实施方式的固体制剂不含柠檬酸的情况下，也能够起到本实施方式的至少一部分的效果。

＜第一实施方式的变形例(1)＞

在第一实施方式的药剂(或固体制剂100)的制造方法、或药剂(或固体制剂100)的原料药的制造方法中，进一步包括将“ph调节剂”导入到药剂(或固体制剂)的导入工序是优选的一个方式，该“ph调节剂”的调节作用能够使药剂(或固体制剂)满足在体内的适当的环境下更容易析出氢的条件，换言之，能够使药剂(或固体制剂)处于使氢更容易析出的ph值的数值范围内。

第一实施方式中的柠檬酸为“ph调节剂”的一例，但“ph调节剂”不限定于柠檬酸。只要是能够调节为ph值为2以上(更优选为3以上)且小于7(更优选为6以下)的酸性的材料(以下，也称为“酸性剂”)，则“ph调节剂”的材料没有限制。酸性剂的代表例为选自柠檬酸、葡糖酸、邻苯二甲酸、富马酸和乳酸中的至少一种或其盐。采用具备可作为食品添加物广泛使用等安全性、通用性优异的优点的材料是优选的一个方式。

＜第一实施方式的变形例(2)＞

为了改善第一实施方式的硅微粒或硅的晶粒的服用性，第一实施方式的药剂(或固体制剂100)被调制为适于口服是优选的一个方式。例如，采用固体制剂100的公知的凝胶制剂化、或者采用微粒剂、液剂、干糖浆剂、咀嚼片、含片、细粒剂等公知的制剂化是其他优选的一个方式。

另外，在上述的各制剂化中，调制为具有缓释性的方式能够在体内的适当的环境下(例如，胃下游侧的肠道内)更容易产生氢，因此优选。具体而言，固体制剂100具有能够使其在肠道(例如，全肠道内)内析出氢并发挥药理功能的缓释性是优选的一种方式。应予说明，用于发挥缓释性的其他方法的例子有：调整硅微粒的粒度分布、调整包覆材料和/或后述的收容于能够作为缓释剂发挥功能的胶囊(包括微胶囊)内。另外，制剂的形态也没有特别限制，可以采用多种形态。因此，本实施方式的用于肾病的药剂(或固体制剂100)的剂型及形态并不限定于上述的各剂形及形态。

＜第一实施方式的变形例(3)＞

在本实施方式中，将与第一实施方式中使用的相同的高纯度硅粒子粉末(代表性的是晶粒直径超过1μm的硅粒子)按照第一实施方式中说明的步骤进行一级粉碎。另外，在本实施方式中，用于一级粉碎的的氧化锆珠(容量750ml)在珠磨机粉碎室内部自动地从含有硅微粒的溶液中分离。进而，在分离了研磨珠的含硅微粒的溶液中加入0.3μm的氧化锆珠(容量300ml)，以转速2500rpm进行4小时粉碎(二级粉碎)而使其微细化。

含有研磨珠的硅微粒以上述方式从含有硅微粒的溶液中分离。与研磨珠分离后的含有硅微粒的乙醇溶液与第一实施方式同样地使用减压蒸发装置加热至40℃，从而使乙醇溶液蒸发而得到硅微粒。

＜第一实施方式的变形例(4)＞

另外，进一步设置包覆第一实施方式的固体制剂100或第一实施方式的变形例(1)和(2)中说明的固体制剂的、生理学上可容许的覆盖层也是能够采用的另一个方式。例如，可以采用作为覆盖固体制剂100的最外层的包覆剂的公知的胃难溶性肠溶性材料。此外，可作为胶囊剂应用的生理学上可容许的覆盖层的例子是内部包有硅微粒(主要是硅微粒的聚集体)或者硅的晶粒的、由公知的胃难溶性肠溶性材料制造的胶囊。另外，在采用固体制剂100时，还可以含有崩解剂。此外，对于崩解剂，可采用公知的材料。此外，更优选的崩解剂的例子为有机酸，最优选的例子为柠檬酸。在此，有机酸也可以作为使硅微粒成为块状的结合剂发挥功能。

另外，上述的各实施方式中的用于氢析出的含水液体的温度条件没有限制。但是，如果能够使氢析出的含水液体的温度优选为30℃(更优选为35℃)以上且45℃以下，则会促进氢析出反应。

＜实施例＞

以下，为了更详细地说明上述的各实施方式，举出实施例进行说明，但上述的实施方式并不限定于这些例子。

(实施例1)

本申请的发明人为了评价硅微粒自身，不进行利用造粒机的成型工序而研究了氢的析出状况。具体而言，作为实施例1，使用通过第一实施方式中的一级粉碎处理过的硅微粒进行了实验。

将第一实施方式中说明的硅微粒10mg在散剂的状态下(即，不混合柠檬酸，此外，也不进行混炼)放入容量100ml的玻璃瓶(硼硅酸玻璃厚度1mm左右，asone公司制的实验室用螺杆管瓶(laboranscrewtube))中。在该玻璃瓶中加入ph值为7.1的自来水30ml，在液温25℃的温度条件下密封，测定该玻璃瓶内的液体中的氢浓度，用其求出氢析出量。氢浓度的测定使用便携式溶解氢计(东亚dkk株式会社制，型号dh-35a)。

(实施例2)

实施例2除了放入自来水30ml，使液温为37℃的温度条件以外，与实施例1相同。

将实施例1～2的结果示于图4。图4的横轴表示使固体制剂与含水液体接触的时间(分钟)，图表的纵轴表示氢析出量。

如图2所示，即使在显示为基本中性的水与第一实施方式中说明的硅微粒接触的情况下，也确认到氢的析出。另外，也明确了液温越高，氢的析出量越多。特别是确认了在液温为接近人的体温的温度37℃的情况下，实现更短时间内的氢的析出，以及之后继续大量(1.5ml/g以上)的氢析出。

根据本申请的发明人的进一步研究，明确了硅微粒或硅的晶粒与ph值为6以上且小于7的含水液体接触时具有5ml/g以上的析氢能力，且与ph值超过7且小于9的含水液体接触时具有10ml/g以上的析氢能力。此外，还明确了硅微粒或硅的晶粒与ph值为1以上且3以下的含水液体接触时具有2ml/g以下的析氢能力。这意味着在例如人的胃(胃酸)中，硅微粒或硅的晶粒几乎不具有析氢能力，与在胃下游侧的例如肠内的含水液体(代表性的是肠液)的接触中发挥析氢能力，因此能够实现在人体内的适当的位置析出氢的效果。

＜通过硅微粒与含水液体的接触而析出的氢析出量的测定实验＞

另外，本申请的发明人研究了使除了不含柠檬酸这一点之外与第一实施方式的硅微粒(不是固体制剂)相同的硅微粒与在纯水中溶解有碳酸氢钠的水溶液接触而析出的氢量的时间变化。

具体而言，在玻璃容器中，将硅微粒11mg(第一混合工序为30分钟)或硅微粒5mg(第一混合工序为60分钟)与溶解有碳酸氢钠(1.88wt％)的水溶液混合。该水溶液的ph值约为8.3。其后，将该水溶液充满到玻璃容器的开口部，以不进入空气的方式盖上盖进行完全密封。

应予说明，盖为聚丙烯制，内盖通过使用聚乙烯和聚丙烯的多层过滤器制，由此能够充分地抑制所析出的氢的透过、泄漏。密封后，经过一段时间后，就本实施方式的各硅微粒而言，从外观上通过观察确认成为均匀地混合在整个水溶液中的状态。

图3(a)是表示通过使该第一实施方式的各硅微粒(不是固体制剂)与在纯水中溶解有碳酸氢钠的水溶液(ph值＝8.3)接触而析出的氢的溶解氢浓度的时间变化的图表。另外，图3(b)是表示每1g各硅微粒的氢析出量的时间变化的图表。需要说明的是，作为参考，对于使用未进行上述的第一混合工序的硅微粒的情况的结果，也示于各图表中。另外，上述各溶解氢量使用东亚dkk株式会社制造的便携式溶解氢浓度计(东亚dkk株式会社制，型号dh-35a)进行测定。

如图3(a)及图3(b)所示，可知通过进行第一混合工序，促进了氢的析出。特别是如图3(b)所示，特别值得一提的是通过进行第一混合工序，从氢析出开始经过2小时后，能够持续得到2小时内40ml以上的氢析出量。

另外认为，之所以第一混合工序的混合时间为60分钟的硅微粒的氢析出量比该混合时间为30分钟的硅微粒的氢析出量少，是因为不同的混合时间会影响硅微粒的表面上的氧化膜的厚度出现差异。即，认为由于第一混合工序的混合时间为60分钟的硅微粒具有较厚的氧化膜，因此介质(水溶液)与硅微粒不易直接接触，因此抑制了氢的析出。

此外，根据本申请的发明人进一步的研究和分析，如果第一混合工序的混合时间超过2分钟且为50分钟以下(更优选为3分钟以上且40分钟以下，进一步优选为4分钟以上且30分钟以下，最优选为5分钟以上且20分钟以下)，则可以实现在适度地保持硅微粒表面的亲水性的同时，具有能够与介质直接接触的足够的表面积的状态。其结果，若为上述的混合时间的范围，则能够可靠度更高地促进氢的析出。

＜通过固体制剂与含水液体的接触而析出的氢析出量的测定实验＞

此外，本申请的发明人在上述的实施例1～实施例2的结果的基础上，对实施了利用造粒机的成型加工而得到的第一实施方式的固体制剂100进行了条件不同的下述4个试样a～d的氢析出量(ppm)的评价。

(实施例3)

试样a：将已经利用造粒机成型而得的固体制剂粉碎而成的材料200mg投入ph值为8.2的含水液体2ml中而成的试样(含水液体为纯水)。

试样b：将固体制剂200mg投入ph值为8.2的含水液体2ml中而成的试样(含水液体为纯水)。

试样c：将已经利用造粒机成型而得的固体制剂粉碎而成的材料200mg投入纯水2ml中而成的试样。

试样d：将固体制剂200mg投入纯水2ml中而成的试样。

图4是表示上述的试样a～d的氢析出量(ppm)与反应时间(分钟)的关系的图表。如图4所示，确认了将固体制剂粉碎而成的材料与未粉碎的固体制剂相比，存在氢的析出量随着时间的经过而显著增多的趋势。这启示了例如人咬碎的固体制剂进入体内与人直接饮用固体制剂相比氢析出量变多。此外，ph值为8.2的含水液体与纯水相比存在氢析出量多的趋势，启示了在与肠液的反应中氢析出量会增多。

＜使6周龄的sd大鼠摄取正常饲料或固体制剂(饲料)8周后的效果确认实验＞

此外，图5是表示使6周龄的sd大鼠(sprague-dawleyrat，本申请中称为“sd大鼠”)摄取正常饲料(图5中的比较例)或固体制剂(饲料)(图5中的本实施方式)8周后血液200μl(微升)中的氢浓度(ppb)的图表。另外，图6是表示使6周龄的sd大鼠摄取正常饲料(图6中的比较例)或固体制剂(饲料)(图6中的本实施方式)8周后呼气中的氢浓度(ppb)的图表。另外，血液中的氢浓度利用传感器气相色谱装置(fis公司制，型号sgha-p2)进行测定。此外，呼气中的氢浓度在将大鼠留置在完全密闭容器中8分钟后，同样由传感器气相色谱装置(fis公司制，型号sgha-p2)测定。

如图5及图6所示，确认了摄取固体制剂(饲料)的大鼠(本实施方式)在血液中和呼气中的氢浓度较高。另外，认为由于从固体制剂析出的氢迅速放出扩散到体外，因此血液中的氢浓度的差变得比较小。氢氧自由基有可能与肾功能障碍的恶化有关。因此，根据图5和图6的结果，在血液中和/或呼气中氢浓度的增加暗示了由本实施方式的固体制剂析出的氢有可能有助于实现抑制上述肾功能的降低或维持肾功能的效果(代表性的是，抑制慢性肾功能衰竭的发展的效果)、或肾功能的改善效果。

此外，图7是表示使6周龄的sd大鼠摄取正常饲料(图7中的比较例)或固体制剂(饲料)(图7中的本实施方式)8周后测定抗氧化度的bap试验(血浆的抗氧化力的评价试验)的结果的图表。另外，该bap试验由freecarrioduo装置(diacroninternational公司制，型号di-601m)测定。

如图7所示，确认了摄取了固体制剂(饲料)的大鼠(本实施方式)的抗氧化力显著较高。因此，明确了通过给药本实施方式的固体制剂，起到抑制肾功能的下降或维持肾功能的效果(代表性的是，抑制慢性肾功能衰竭的进展的效果)、或肾功能的改善效果。

＜使用5/6肾摘除大鼠模型的由第一实施方式的固体制剂带来的预防效果的确认实验＞

在上述的各基础实验的基础上，本申请的发明人进行了使用5/6肾摘除大鼠模型的、针对由第一实施方式的固体制剂100带来的预防效果的确认实验。图8是使用5/6肾摘除大鼠模型的、用于确认由第一实施方式的固体制剂100带来的预防效果的实施计划(实验方案)。另外，在图8以后的各附图中，“w”表示从开始观察5/6肾摘除大鼠模型起几周后。例如，“4w”是指从开始观察5/6肾摘除大鼠模型起4周后。

(实施例4)

本实验中，使用以下的2种((1)比较例和(2)第一实施方式(以下，到第二实施方式的说明之前也称为“本实施方式”))的5/6肾摘除大鼠模型进行比较。

(1)比较例(对照组)：出生以后，仅给药图1(a)所示的正常饲料。摘除2/3的7周龄的大鼠的左肾脏，摘除8周龄的大鼠的全部右肾脏，从而制成本实验的5/6肾摘除大鼠模型。另外，将该8周龄的大鼠作为基准，取得在其4周后和8周后的后述的各种数据。

(2)本实施方式：出生以后，给予正常饲料6周。在7周龄时和8周龄时，施行与比较例同样的手术，进行模型制备。6周龄以后，仅给药混炼有图1(b)所示的硅微粒的正常饲料(以下，也称为“本实施方式的饲料”或“固体制剂”。除此以外的条件与比较例相同。与比较例同样地将8周龄的大鼠作为基准，取得其4周后及8周后的后述的各种数据。

图9是上述的实施计划中的4周后的肾脏的病理组织图像(he染色)。具体而言，图9(a)是摄取了正常饮食的大鼠的肾，图9(b)是摄取了本实施方式的饲料的大鼠的肾。

图9(a)确认了慢性肾脏病的症状显著呈现的情况。具体而言，确认了被认为因肾小球硬化(图9(a)中的y)或缺血引起的肾小管扩张、肾小管上皮细胞变薄。此外，如图中的x所示，还确认了肾脏肾小管间质的纤维化有所发展。另一方面，如图9(b)所示，在本实施方式中，未观察到上述的各现象。认为这样显著的差异是通过本实施方式的5/6肾摘除大鼠模型中由摄入体内的固体制剂(本实施方式的饲料)析出的氢从下述的路径((a)和/或(b))进入肾脏而产生的。

(a)进入血中，随着血流向各脏器(肾脏等)输送。

(b)分子量小的氢从肠道等通过粘膜，可以说直接被输送到肾脏。

如上所述，从开始观察5/6肾摘除大鼠模型起仅4周后就观察到这样的显著的差异，这表示本实施方式的固体制剂对肾脏疾患的各症状能够发挥高的预防效果，这特别值得一提。应予说明，该显著的差异可以说是通过使氢氧自由基与肠内和/或血中的氢反应，减少或消除对肾脏的氧化应激而产生的。

此外，图10是表示从开始观察5/6肾摘除大鼠模型起4周后的本实施方式和比较例的肾小管间质的纤维化的状况的图表。

如图10所示，确认了与本实施方式的5/6肾摘除大鼠模型相比，比较例的5/6肾摘除大鼠模型的肾小管间质的纤维化以显著的差异发展。因此，明确了通过给药本实施方式的固体制剂，能够可靠度高地抑制肾间质的纤维化。

此外，图11是表示5/6肾摘除大鼠模型的该模型制成日以及从制成该模型并开始观察起4周后的本实施方式和比较例的血清中的肌酐的量(即，“血清肌酐值”)(mg/dl(分升))的图表。

如图11所示，确认了与比较例的5/6肾摘除大鼠模型相比，本实施方式的5/6肾摘除大鼠模型抑制血清中的肌酐的量的增加。另外，推测本实施方式的5/6肾摘除大鼠模型中的肌酐值的微增是由于体重的增加。因此，明确了通过给药本实施方式的固体制剂，可起到抑制肾功能的下降或维持肾功能的效果(代表性的是抑制慢性肾功能衰竭的发展的效果)、或肾功能的改善效果。

如上所述，由于能够确认到比较例的5/6肾摘除大鼠模型与本实施方式的5/6肾摘除大鼠模型的显著差异，因此确认了本实施方式的固体制剂能够大大地有助于抑制肾功能的下降或维持肾功能的效果(代表性的是抑制慢性肾功能衰竭的发展的效果)、或肾功能的改善效果。因此，认为通过从本实施方式的药剂(固体制剂)所具有的硅微粒或其聚集体析出的氢，实现了体内的氢氧自由基的减少或消除，其结果，得到了对肾脏的疾患的预防效果。

＜用于确认对慢性肾功能衰竭的预防效果的再现性的实验＞

另外，本申请的发明人为了确认对慢性肾功能衰竭的上述预防效果的再现性进行了以下的实验。

本申请的发明人，作为确认实验，与上述实施例4同样地对使8周龄的5/6肾摘除大鼠模型摄取正常饲料或固体制剂(饲料)8周后的血清肌酐值的结果和尿蛋白排泄量的结果进行了分析。另外，将仅给予正常饲料的大鼠模型作为比较例。

另外，该确认实验中采用的固体制剂(饲料)不仅是上述的本实施方式的硅微粒(和/或硅的晶粒)含有率为2.5wt％的固体制剂(饲料)，而且包括该含有率为0.1wt％、0.5wt％和1.0wt％的固体制剂(饲料)。应予说明，上述的各含有率的固体制剂(饲料)的制造方法与第一实施方式中说明的方法同样。

图12是表示血清肌酐值的结果的图表。此外，图13是表示尿蛋白排泄量的结果的图表。应予说明，图12和图13中的“本实施方式”包括硅微粒(和/或硅的晶粒)含有率为0.1wt％、0.5wt％、1.0wt％和2.5wt％的固体制剂(饲料)。

如图12和图13所述，不论硅微粒(和/或硅的晶粒)含有率如何，都能够确认到比较例的5/6肾摘除大鼠模型和本实施方式的5/6肾摘除大鼠模型的显著的差异，因此能够确认上述的固体制剂(饲料)能够大大地有助于实现抑制肾功能的下降或维持肾功能的效果(代表性的是抑制慢性肾功能衰竭的发展的效果)、或肾功能的改善效果。

＜用于确认对急性肾功能衰竭的预防效果的再现性的实验＞

本申请的发明人为了确认对急性肾功能衰竭的上述预防效果的再现性进行了以下的实验。

作为确认实验，本申请的发明人对7周龄大鼠开始给药正常饲料或固体制剂(饲料)。对给药开始后达到8周龄的大鼠阻断其左肾脏的动脉和静脉。在60分钟后解除阻断，并且摘除右肾脏。在该条件下解除阻断后，对24小时后和72小时后的血清肌酐值的结果、以及24小时后的尿蛋白排泄量的结果进行了分析。另外，将仅给予正常饲料的大鼠模型作为比较例。

图14是表示血清肌酐值的结果的图表。此外，图15是表示尿蛋白排泄量的结果的图表。

然而，该确认实验中采用的固体制剂(饲料)是上述的本实施方式的硅微粒(和/或硅的晶粒)含有率为2.5wt％的固体制剂(饲料)。固体制剂(饲料)的制造方法与第一实施方式中说明的方法同样。

如图14和图15所示，能够确认到给药硅微粒(和/或硅的晶粒)的本实施方式的急性肾功能衰竭大鼠模型与比较例的急性肾功能衰竭大鼠模型之间的显著的差异。因此，能够确认上述的固体制剂(饲料)能够大大地有助于抑制肾功能的下降或维持肾功能的效果(代表性的是抑制的急性肾功能衰竭的进展的效果)、或肾功能的改善效果。

如上所述，上述的各实施方式(包括变形例)的固体制剂为肾脏疾患的药剂。另外，该药剂代表性地为慢性肾功能衰竭的药剂，但可得到上述的各实施方式(包括变形例)的固体制剂的药理效果的对象疾患不限定于肾功能衰竭。例如，对于选自肾纤维化、急性肾损伤、肾缺血再灌注损伤、药物性肾损伤和慢性肾脏病中的至少一种肾病，上述的各实施方式(包括变形例)的固体制剂能够作为药剂发挥功能。

＜第二实施方式＞

本实施方式中，进行了使用实施例4中说明的5/6肾摘除大鼠模型的、针对由作为第一实施方式的“药剂”的一例的固体制剂100带来的治疗效果的确认实验。

图16是使用5/6肾摘除大鼠模型的、用于确认由第一实施方式的固体制剂(含有硅微粒(和/或硅的晶粒)2.5wt％)带来的治疗效果的实施计划(实验方案)。另外，与第一实施方式中的说明重复的说明可省略。本实施方式中，在7周龄和8周龄时施行与第一实施方式同样的手术而进行模型制备。然后，在7周龄以后，仅给药混炼有图1(b)所示的硅微粒的正常饲料(以下，也称为“本实施方式的饲料”或“固体制剂”)。

本实施方式中，也确认了肾脏疾患的治疗方面的有用性。

如上所述，从肾脏疾患的治疗的观点出发，也确认到比较例的5/6肾摘除大鼠模型与本实施方式的5/6肾摘除大鼠模型的显著差异，因此本实施方式的固体制剂能够大大地有助于抑制肾功能的下降或维持肾功能的效果(代表性的是抑制慢性肾功能衰竭的发展的效果)、或肾功能的改善效果。因此，通过由本实施方式的药剂(固体制剂)所具有的硅微粒或其聚集体析出的氢，实现了体内的氢氧自由基的减少或消除，从而能够起到对肾脏的疾患的治疗效果。

本实施方式中，上述的固体制剂也是肾脏的疾患的药剂。应予说明，从肾脏疾患的治疗的观点出发，该药剂代表性地是慢性肾功能衰竭的药剂，但可得到本实施方式的固体制剂的药理效果的对象疾患不限定于慢性肾功能衰竭。例如，对于选自肾纤维化、急性肾损伤、肾缺血再灌注损伤、药物性肾损伤、和慢性肾脏病中的至少一种肾病，本实施方式的固体制剂能够作为药剂发挥功能。

＜用于确认对慢性肾功能衰竭的治疗效果的再现性的实验＞

另外，本申请的发明人为了确认对慢性肾功能衰竭的上述治疗效果的再现性进行了以下的的实验。

作为确认实验，本申请的发明人摘除7周龄的大鼠的左肾脏的2/3并开始给药正常饲料或固体制剂(饲料)。对给药开始后达到8周龄的大鼠，摘除其全部右肾脏，分析血清肌酐值的结果和尿蛋白排泄量的结果。以该8周龄的大鼠为基准，取得其4周后和8周后的后述的各种数据。另外，将仅给予正常饲料的大鼠模型作为比较例。

另外，该确认实验中采用的固体制剂(饲料)不仅是上述的本实施方式的硅微粒(和/或硅的晶粒)含有率为2.5wt％的固体制剂(饲料)，而且包括该含有率为0.1wt％、0.5wt％和1.0wt％的固体制剂(饲料)。应予说明，上述的各含有率的固体制剂(饲料)的制造方法与第一实施方式中说明的方法同样。

图17是表示血清肌酐值的结果的图表。此外，图18是表示尿蛋白排泄量的结果的图表。另外，图17和图18中的“本实施方式”包括硅微粒(和/或硅的晶粒)含有率为0.1wt％、0.5wt％、1.0wt％和2.5wt％的固体制剂(饲料)。

如图17和图18所示，不论硅微粒(和/或硅的晶粒)含有率如何，都能够确认到已经处于恶化状态的给药了正常饲料的慢性肾功能衰竭大鼠模型(比较例)与本实施方式的慢性肾功能衰竭大鼠模型之间的显著差异。因此，能够确认到上述的固体制剂(饲料)能够大大地有助于抑制肾功能的下降、维持肾功能、或者治愈已恶化的肾功能(或改善肾功能)的效果(代表性的是抑制慢性肾功能衰竭的发展的效果和可治愈肾功能衰竭的效果)、或肾功能的改善效果。

＜其它实施方式＞

应予说明，上述的药剂(固体制剂)中的硅微粒的制造方法的一个方式包括将晶粒直径超过1μm的硅粒子通过物理粉碎法进行微细化，制成微晶直径可包含1nm以上且100nm以下的硅微粒的工序。物理粉碎法的优选例是通过珠磨粉碎法、行星式球磨粉碎法、冲击波粉碎法、高压碰撞法、气流粉碎法或将它们组合2种以上的粉碎法进行粉碎的方法。此外，也可以采用公知的化学法。但是，从制造成本或制造管理的容易性的观点出发，特别优选的例子是仅珠磨粉碎法、或至少包括珠磨粉碎法的粉碎法。

此外，上述的各实施方式中，作为初始材料，采用作为市售的高纯度硅粒子粉末的硅粒子，但初始材料不限定于这样的硅粒子。

此外，与上述的各实施方式中的“聚集体”一起或者代替该“聚集体”采用具有纳米级别的空隙的多孔晶粒能够实现使用整体的直径大的粒子和/或表面积大的粒子，因此是优选的一个方式。例如，从确保上述的各实施方式具有可靠度更高的安全性的观点出发，优选的一个方式为：上述的各实施方式的硅微粒为不通过肠道的细胞膜和细胞间的硅微粒、该硅微粒的聚集体为不通过上述的细胞膜和上述的细胞间的聚集体、或上述的各实施方式的硅的晶粒为不通过上述的细胞膜和上述的细胞间的晶粒。

另外，认为在人和非人动物中，从上述的各实施方式的硅微粒有效率地析出氢的原因之一是肠内液为弱碱性。因此，上述的各实施方式中，为了辅助该弱碱性的实现，例如，给药预先混合了该硅微粒和碳酸氢钠或碳酸氢钾等碳酸氢盐的混合物是有效的方法之一。在这种情况下，由于碳酸氢盐例如会被人的胃酸分解，因此优选制成保护该混合物免遭胃酸溶解而使其在肠中溶解的肠溶剂。因此，给药方法的优选的一个方式是口服给药含有上述的各实施方式中的具有析氢能力的硅微粒、该硅微粒的聚集体或硅的晶粒以及碳酸氢盐的肠溶剂。

包含上述的实施方式或实施例的公开内容的各记载是为了说明该实施方式等而记载的，并不是为了限制本发明而记载的。此外，包括上述的各实施方式以及各实施例中的其他组合的、本发明的保护范围内存在的变形例也包含在专利请求保护的范围内。

产业上的可利用性

本发明的药剂及其制造方法(包括药剂的原料药的制造方法)能够在医疗行业、医药行业、健康产业中广泛使用。