作用持续时间更长的用于降低眼内压的持续释放植入物的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年11月9日提交的美国临时申请62/583,967和2018年6月11日提交的美国临时申请62/683,337的优先权，所述临时申请以引用的方式全部并入本文。
背景
本申请的公开内容总体上涉及药物递送植入物，并且更具体而言涉及用于治疗眼部疾病的药物递送植入物。
背景技术：
对局部降眼内压(iop)药物的较差依从性在青光眼中常见，其预后较差1。由于这些限制，已开发出含有比马前列素的可生物降解的持续释放植入物，如美国专利申请公开号2015-0118279中描述的那些，其以引用的方式全部并入本文(包括制剂、植入物尺寸、使用方法，以及聚合物的组成和特性的公开内容)，以解决青光眼人群的不依从性问题。其他含有比马前列素的眼内植入物已在美国专利7,799,336中有所描述，其以引用的方式全部并入本文。尽管这些出版物描述了在延长的时间段内将药物递送至患者眼部的植入物，但仍然期望开发出临床作用持续时间更长的药物，例如，可以降低患者眼内压至少一年的植入物。
技术实现要素：
因此，实施方案提供了一种降低患者眼睛的眼内压(iop)的方法，其包括将包含比马前列素或其盐和可生物降解的聚合物的单个眼内植入物注射到需要其的患者的前房内，其中眼内植入物在约12个月至约24个月的时间段内有效降低需要其的患者的iop。在一些实施方案中，眼内植入物有效降低需要其的患者的iop约24个月的时间。在一些实施方案中，眼内植入物包括6μg、10μg、15μg或20μg的比马前列素或其盐。在实施方案中，眼内植入物包括可生物降解的聚合物基质、聚乙二醇3350和比马前列素或其盐，其中比马前列素或其盐和聚乙二醇3350与可生物降解的聚合物基质缔合，所述聚合物基质包括特性粘度为0.25dl/g至0.35dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯)、特性粘度为0.16dl/g至0.24dl/g的酸末端聚(d，l-丙交酯)，以及特性粘度为0.16dl/g至0.24dl/g且d，l-丙交酯与乙交酯的摩尔比为约75∶25的酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)，其中比马前列素或其盐按重量计构成植入物的18％至22％，酯末端聚(d，l-丙交酯)按重量计构成植入物的18％至22％，酸末端聚(d，l-丙交酯)按重量计构成植入物的13.5％至16.5％，酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)按重量计构成植入物的36％至44％，并且其中聚乙二醇3350按重量计构成植入物的3.5％至6.5％，其中聚(d，l-丙交酯)和聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物各自的特性粘度在25℃下对0.1％的聚合物在氯仿中的溶液测得。
在实施方案中，一种治疗患者的开角型青光眼或高眼压的方法包括在包括注射第一个眼内植入物和最后一个眼内植入物的治疗期间，以每四个月一个眼内植入物至每十二个月一个眼内植入物的频率，将一个或多个包含比马前列素或其盐和可生物降解的聚合物的眼内植入物注射到需要其的患者的眼前房内。眼内植入物在注射最后一个眼内植入物后约12个月至约24个月的时间段内可以有效降低需要其的患者的iop。根据一些实施方案，患者每四个月接受一个眼内植入物，并且所述一个或多个眼内植入物在约12个月至约24个月的时间段内有效降低需要其的患者的iop。在一个实施方案中，患者在治疗期间接受两个植入物至八个植入物。在一些实施方案中，患者接受三个植入物。根据其他实施方案，眼内植入物在约12个月的时间段内有效降低需要其的患者的iop。眼内植入物可包括6μg、10μg、15μg的比马前列素或其盐。在一个实施方案中，眼内植入物包括可生物降解的聚合物基质、聚乙二醇3350，以及比马前列素或其盐，其中比马前列素或其盐和聚乙二醇3350与可生物降解的聚合物基质缔合，所述聚合物基质包括特性粘度为0.25dl/g至0.35dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯)、特性粘度为0.16dl/g至0.24dl/g的酸末端聚(d，l-丙交酯)，以及特性粘度为0.16dl/g至0.24dl/g且d，l-丙交酯与乙交酯的摩尔比为约75∶25的酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)，其中比马前列素或其盐按重量计构成植入物的18％至22％，酯末端聚(d，l-丙交酯)按重量计构成植入物的18％至22％，以及酸末端聚(d，l-丙交酯)按重量计构成植入物的13.5％至16.5％，酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)按重量计构成植入物的36％至44％，并且其中聚乙二醇3350按重量计构成植入物的3.5％至6.5％，其中聚(d，l-丙交酯)和聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物各自的特性粘度在25℃下对0.1％的聚合物在氯仿中的溶液测得。
根据一些实施方案，一种治疗患者的开角型青光眼或高眼压的方法包括在包括注射第一个眼内植入物和最后一个眼内植入物的治疗期间，以每四个月一个眼内植入物至每十二个月一个眼内植入物的频率，将一个或多个包括比马前列素或其盐和可生物降解的聚合物的单个眼内植入物注射到需要其的患者的眼前房内。在这样的实施方案中，在注射最后一个植入物后，患者在约12个月至约24个月的时间段内不需要急救药物。在一些实施方案中，患者每四个月接受一个眼内植入物，并且患者在注射最后一个植入物后约12个月至约24个月的时间段内不需要急救药物。根据一些实施方案中，患者在治疗期间接受两个植入物至八个植入物。患者可以接受三个植入物。在一个实施方案中，患者在约12个月的时间段内不需要急救药物。在一些实施方案中，眼内植入物可包括6μg、10μg或15μg的比马前列素或其盐。在一个实施方案中，眼内植入物包括可生物降解的聚合物基质、聚乙二醇3350，以及比马前列素或其盐，其中比马前列素或其盐和聚乙二醇3350与可生物降解的聚合物基质缔合，所述聚合物基质包括特性粘度为0.25dl/g至0.35dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯)、特性粘度为0.16dl/g至0.24dl/g的酸末端聚(d，l-丙交酯)，以及特性粘度为0.16dl/g至0.24dl/g且d，l-丙交酯与乙交酯的摩尔比为约75∶25的酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)，其中比马前列素或其盐按重量计构成植入物的18％至22％，酯末端聚(d，l-丙交酯)按重量计构成植入物的18％至22％，酸末端聚(d，l-丙交酯)按重量计构成植入物的13.5％至16.5％，酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)按重量计构成植入物的36％至44％，并且其中聚乙二醇3350按重量计构成植入物的3.5％至6.5％，其中聚(d，l-丙交酯)和聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物各自的特性粘度在25℃下对0.1％的聚合物在氯仿中的溶液测得。根据所述方法的一些实施方案，急救药物包括含有前列腺素类似物或前列腺酰胺的滴眼剂。在一些实施方案中，该方法有效地将需要其的患者的iop从基线降低约30％。
附图说明
现在将参考下面概述的附图来描述这些和其他特征。提供这些附图和相关描述是为了说明一个或多个实施方案，而不是为了限制本发明的范围。
图1说明了临床研究剂量给药设计，根据实例实施方案包括实施例2中所述的研究设计。
图2显示了从基线至第12周的比较本文所述的制剂的平均iop降低结果，与根据实施例2中所述方法的噻吗洛尔溶液的局部给药相比。
图3显示了根据实施例2中所述方法在治疗周期内的第2、6和12周时iop值的平均差异。
图4显示了在第三周期给药后使用急救药物，根据本文公开的示例性给药方法，将本文所述的含有10μg或15μg的植入物制剂与根据实施例2中所述方法每天两次施用的噻吗洛尔溶液进行了比较。
具体实施方式
定义
出于描述的目的，我们使用本节中定义的以下术语，除非单词的上下文指示不同的含义。
如本文所用，“眼内植入物”和“眼内药物递送系统”是指被构造、定尺寸或以其他方式构建以放置在眼睛内并且能够向眼睛递送治疗水平的药物的装置或元件。本公开内容的眼内植入物和药物递送系统通常与眼睛的生理状况生物相容，并且不会引起不利的副作用或免疫反应。植入物优选是完全可生物降解的。眼内植入物可以被放置于眼睛内而不扰乱眼睛的视力。非限制性实例包括挤出的长丝或棒，其包含可生物降解的聚合物基质和活性剂，如比马前列素，其与该聚合物基质缔合，并且具有适合于放置在眼睛的眼部区域(如前房)的直径和切割后的长度。
“前房内植入物”是被构造、定尺寸或以其他方式构建以放置于眼睛的前房内的眼内植入物。眼睛的前房是指虹膜和最里面的角膜表面(角膜内皮)之间的眼睛内部充满液体的空间。前房植入物将优选地适合于前房角、虹膜的前表面和角膜的后表面的交界处，而不接触角膜内皮，从而不会引起角膜外伤、炎症或水肿或虹膜磨损。
“玻璃体内”植入物是其尺寸适于放置在眼睛的玻璃体内的眼内植入物。
如本文所用，“与可生物降解的聚合物基质缔合”可以指与之混合、分散于其中、与之偶联、覆盖或包围中的任何一种或多种。通常，前列腺酰胺与聚合物基质非共价缔合并且分散于基质内和/或整个基质中。
如本文所用，“眼部区域”或“眼部部位”通常是指眼球的任何区域，包括眼睛的前节和后节，并且其通常包括但不限于在眼球内可见的任何功能性(例如，视力)或结构组织，或部分地或全部位于眼球内部或外部的组织或细胞层。眼睛中的眼部区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体腔、玻璃体、脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下腔、眼球囊下腔(sub-tenonspace)、巩膜外隙(episcleralspace)、角膜内隙、角膜外隙(episcornealspace)、巩膜、平坦部、手术引起的无血管区、黄斑以及视网膜。
如本文所用，“眼部病状”为影响或涉及眼睛或眼睛的某一部分或区域的疾病、微恙或医学状况。眼部病状可以被分类为眼前部病状或眼后部病状。概括地说，眼睛包括眼球以及和构成眼球的组织与流体、眼周肌肉(如斜肌和直肌)以及在眼球内部或邻近眼球的视神经部分。在本公开内容的范围内的眼部病状的实例包括眼内压升高、高眼压症和青光眼。患者的青光眼可进一步分为开角型青光眼或闭角型青光眼。患者可以具体诊断为患有原发性开角型青光眼。
眼前部病状为影响或涉及眼睛前部(即眼睛前面)区域或部位的疾病、微恙或医学状况，所述前部区域或部位例如眼周肌肉、眼睑或位于晶状体囊或睫状肌的后壁前端的眼球组织或流体。因此，眼前部病状主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、睫状体、后房、晶状体或晶状体囊以及使前部眼部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。青光眼可被视为眼前部病状，这是因为青光眼治疗的临床目标可为降低眼睛前房内的水性流体的高压(即降低眼内压)。
眼后部病状为主要影响或涉及眼睛后部区域或部位的疾病、微恙或医学状况，所述后部区域或部位例如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面后部的位置)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视神经盘)以及使眼睛后部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。青光眼也可以被认为是眼后部疾病，这是因为治疗目标在于防止出现由于视网膜细胞或视神经细胞受到损害或丢失导致的失明或降低失明发生率(即神经保护)。
眼内压是指眼内的流体压力，并且其由房水分泌和流出速率的差异确定。大约90％的分泌的房水通过前房的小梁网排出。流出阻力可导致眼内压升高。一些人群或患有正常眼压(即眼压正常)的青光眼的患者组的iop可为约11至21mmhg。患有眼内压升高或高眼压的一些患者组或患者的iop可大于20或21mmhg，如用眼压计测量的。预期本公开内容的植入物能够降低眼压正常和高压的青光眼患者的眼内压。
术语“可生物降解的聚合物”和“可生物降解的眼内植入物”是指在体内降解的聚合物或眼内植入物，其中聚合物或植入物随时间的蚀解与治疗剂的释放同时发生或在其之后发生。术语“可生物降解的”和“可生物蚀解的”是等同的，并且在本文中可互换使用。可生物降解的聚合物可以是均聚物、共聚物或包含超过两种不同的聚合物单元的聚合物。在本公开内容范围内的可生物降解的聚合物的实例为聚(d，l-丙交酯)聚合物和聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。
本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减少或解决或预防眼部病状、眼部损伤或损害，或促进受伤或受损的眼部组织的愈合。治疗可有效地减轻所述眼部病状的至少一种体征或症状或与眼部病状相关的风险因素的至少一种体征或症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗眼部病状，或减少或预防眼部损伤或损害而不会对眼睛或眼睛区域造成显著负作用或不良副作用所需要的药剂的水平或量。
“活性剂”、“药物”、“治疗剂”、“治疗活性剂”和“药物活性剂”是指在给药患者中产生治疗效果并且可以用于治疗患者的眼部病状的化学化合物。治疗活性剂和治疗剂的一个实例为比马前列素。在优选的实施方案中，治疗效果是降眼内压(iop)效果，其可以通过将化合物施用至眼睛并评估施用后眼压是否降低来确认。
除非另有说明，“患者”是指需要治疗眼部病状的人类受试者或非人类哺乳动物。例如，患者可以被进一步分类为人类患者。术语“哺乳动物”包括人类患者和非人类哺乳动物。可以是任何当前公开方法的受试者的非人类哺乳动物的非限制性实例可以包括马、狗、猴子、猪、兔子等。
术语“生物相容的”和“相容的”意指与活体组织或活体系统相容。生物相容的植入物和聚合物产生极少的毒性作用或不产生毒性作用，对活体组织无害或无生理反应，并且不会引起免疫反应。
本领域技术人员将理解本文所使用的各种程度的术语的含义。例如，如本文在提及量(例如，“约6％”)的上下文中所使用的，术语“约”代表仍然执行期望的功能或达到期望的结果的接近并包括所述量的量，例如“约6％”可以包括6％和仍然执行期望的功能或达到期望的结果的接近6％的量。例如，术语“约”可以指在小于所述量的10％内、在小于所述量的5％内、在小于所述量的0.1％内或小于所述量的0.01％内的量。
前列酰胺是有效的眼部高压药，可用于治疗许多各种眼部高压病状如青光眼、眼内压升高和其他眼部高压发作，包括手术后和激光后眼部高压发作(1，4)。它们属于前列腺素f2αc-1酰胺类的不断扩大的家族(1-5)。前列酰胺的生物合成和药理作用已被广泛描述(1-3，9)。例如，天然存在的前列酰胺，如前列酰胺f2α，是通过仅涉及cox-2的途径，从花生四烯酰乙醇胺而生物合成的。不涉及cox-1(1，2，15)。其他市售可得的前列腺素类似物包括曲沃前列素和拉坦前列素。
在眼部治疗中广泛应用的一种前列腺素是比马前列素。像其他前列腺酰胺一样，比马前列素与前列腺素(pg)敏感受体之间没有任何有意义的相互作用(3，10)。但是，比马前列素是有效的抗高眼压剂，用于降低患有开角型青光眼或高眼压的患者的升高的眼内压非常有效(1，6-8)。通常将比马前列素以已知商品名为
青光眼通常是进行性眼病，其特征在于进行性视神经病变以及相关的视野丧失。青光眼可与眼内压升高进一步相关。根据病因，青光眼被分为原发性或继发性。成人原发性青光眼可为开角型青光眼或者急性或慢性闭角型青光眼。继发性青光眼是由原先存在的眼部疾病(如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩张型白内障)引起。
原发性青光眼的根本原因尚不清楚。风险因素包括高眼压或眼内压升高、年龄增长和家族史。眼内压增加或升高是由于房水外流的阻塞。在原发性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看上去基本正常，但是房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，并且虹膜可能阻塞在巩膜静脉窦(canalofschlemm)入口处的小梁网。瞳孔放大可将虹膜根向前推向所述角，并且可造成瞳孔阻滞并因此促成急性发作。具有狭窄前房角的眼睛容易罹患不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。
继发性青光眼是由于房水从后房流入前房中并随后流入巩膜静脉窦的过程中的任何干扰所引起。前节的炎性疾病可通过在虹膜膨起中引起完全的虹膜后粘连来防止水流出，并可能阻碍房水通过瞳孔的移动，从而导致眼压升高。其他常见原因为眼内肿瘤、扩张型白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼睛创伤、手术操作和眼内出血。综合考虑所有类型，在40岁以上的所有人中，约有2％发生青光眼，并可能多年无症状，随后发展为明显的外周视力丧失，然后发展为中央视力丧失。
青光眼可以被认为是潜在的前眼部和后眼部病状，因为青光眼治疗的临床目标不仅可以是降低由于房水从前房流出受阻塞引起的眼内压升高，还可以是防止出现由于眼前部的视网膜细胞或视神经细胞(即神经节细胞)受到损害或丢失导致的失明或降低失明发生率(即神经保护)。临床试验表明，降低iop可有助于延缓青光眼的发展，iop持续降低与视神经损害发生和发展的风险降低相关。
患者不坚持局部治疗是防止由青光眼引起的视力丧失的主要挑战之一。不服用药物的患者由青光眼引起的视力丧失的风险最高；然而，间歇性服用药物的患者也有风险，因为iop波动也被确定为在某些患者中疾病发展的可能风险因素。
因此，可以将治疗有效量的抗高压药物(如比马前列素)持续不断地直接递送至眼前房的持续释放药物的递送系统(如可生物降解的眼内植入物)可以有助于降低患者对局部抗高眼压药物或其他抗青光眼药物的依赖性，以控制眼内压并管理与青光眼相关的症状。施用这种可生物降解的眼内方法的某些方法也可以改善患者的预后，并使让患者达到令人满意的眼内压降低所需的治疗次数最少。
本公开内容提供了用于治疗开角型青光眼或高眼压的改进的方法，其具有令人惊奇的对眼内压的持续降低作用和/或无需局部眼部急救药物。
本公开内容提供了用于治疗开角型青光眼或高眼压的方法，其包括施用含有比马前列素的可生物降解的眼内植入物以降低眼睛内的眼内压(iop)至少12个月。所述植入物在放置于眼睛内之后，可有效地使眼睛内的眼压保持在降低的水平(相对于接受植入物之前眼睛内的眼内压)持续12个月至24个月、或24个月、或超过24个月。接受植入物之后眼睛内的iop的相对降低百分比可能会有所不同，取决于植入物的尺寸(和由其影响的药物负荷)以及患者的情况，但可比基线iop(接受植入物之前眼睛内的眼内压)低10-20％、20-30％或10-50％，并且在某些情况下，在单个植入物植入之后，保持比基线iop低20-30％持续至少12个月、12-24个月，或24个月或更长时间。
可以将植入物放置在患者眼睛的眼部区域内，以降低眼睛的眼内压，从而治疗高眼压和与眼内压升高相关的眼部病状，包括青光眼。本文所述的含比马前列素的植入物被具体地尺寸并被配制用于放置于眼睛的前房(在本文中也称为“前房内”给药)。前房角宽度可根据shaffersystem(shafferrn.(1960)“primaryglaucomas.gonioscopy，ophthalmoscopy，andperimetry”transamacadophthalmolotolaryngol.64：112-127)分级。shaffer1级和2级角可被认为是狭窄的。可优选通过将植入物放置于眼睛的玻璃体内而不是前房内以降低角膜毒性的机会来治疗具有shaffer1级或shaffer2级角的患者。具有开放角的患者(如具有shaffer3和4级角的患者)可能是前房内植入物或玻璃体内植入物的候选者。
本公开内容的植入物的可生物降解的聚合物基质可以一定的速率释放前列腺素，以从植入物中持续释放治疗有效量的前列腺素持续从将植入物放置于眼睛的眼部区域起两个月的时间段。在一些情况下，在将植入物放置在眼睛内之后，植入物可有效降低眼睛内的眼内压持续至少12个月、或12至24个月，或24个月或更长时间。植入物具体设计用于放置于眼睛的前房内，但可适合于放置在其他眼部区域以治疗如青光眼和高眼压等病状，或以通常降低眼睛内的iop。因此，本公开内容的植入物可以例如被放置于前房内。
植入物
如上所述，本公开内容的植入物制剂可含有比马前列素或其他前列酰胺。在一些实施方案中，植入物含有的前列酰胺包含具有式(i)的化合物
其中虚线键代表可为顺式或反式构型的单键或双键，a为具有二至六个碳原子的亚烷基或亚烯基，该基团可被一个或多个氧化物基团中断并被一个或多个羟基、氧代、烷氧基或烷基羧基取代，其中所述烷基包含一至六个碳原子；b为具有三至七个碳原子的环烷基，或者为芳基，其选自烃基芳基和具有四至十个碳原子的杂芳基，其中杂原子选自氮、氧和硫原子；x为-n(r4)2，其中r4独立地选自氢和具有一至六个碳原子的低级烷基；z为＝o；r1和r2中的一个为＝o、-oh或-o(co)r6基团，且另一个为-oh或-o(co)r6，或r1为＝o且r2为h，其中r6为具有1至约20个碳原子的饱和或不饱和的非环状烃基团，或-(ch2)mr7，其中m为0或1至10的整数，并且r7为具有三至七个碳原子的环烷基，或为烃基芳基或杂芳基，如上文所定义的。
在一个更具体的实施方案中，植入物含有的前列酰胺是比马前列素，其具有以下化学结构：
前列酰胺(前列腺素f2α酰胺)的其他实例可包括但不限于在woodwardetal.(2008)“prostamides(prostaglandinethanolamides)andtheirpharmacology”britishj.pharmacology153：410-419；和schusteretal.(2000)“syntheticmodificationofprostaglandinf2αindicatesdifferentstructuraldeterminantsforbindingtotheprostaglandinfreceptorversustheprostaglandintransporter”molecularpharmacology58：1511-1516中描述的前列腺素f2α酰胺；以及在美国专利5,688,819和5,834,498中描述的前列腺素f2α酰胺，其通过引用并入本文。
通常，本公开内容的眼内植入物包含或由以下组成：作为活性剂的比马前列素、可生物降解的聚合物基质和任选的聚乙二醇。比马前列素(或其他前列酰胺)可构成植入物的5重量％至90重量％，或构成植入物的5重量％至30重量％，或构成植入物的18至22重量％，但优选为植入物的20重量％。可生物降解的聚合物基质通常将包含至少三种独立地选自聚(d，l-丙交酯)(pla)聚合物和聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(plga)聚合物的不同的可生物降解的聚合物的混合物。例如，可生物降解的聚合物基质可以包含第一种、第二种和第三种可生物降解的聚合物或由其组成，所述第一种、第二种和第三种可生物降解的聚合物在它们的重复单元、特性粘度或末端基团，或其任意组合方面彼此不同。在一些情况下，本公开内容的可生物降解的聚合物基质可包含独立地选自聚(d，l-丙交酯)(pla)聚合物和聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(plga)聚合物的第一种、第二种、第三种和第四种可生物降解的聚合物，其中第一种、第二种、第三种和第四种聚合物在它们的重复单元、特性粘度，或末端基团，或其任意组合方面彼此不同。取决于聚合物合成期间使用的链终止剂，pla或plga聚合物可以具有游离的羧酸末端基团或烷基酯基末端基团，在本文中可以分别称为酸末端或酯末端(或酯封端)的pla或plga聚合物。
在一个实施方案中，可生物降解的聚合物基质包含第一种、第二种和第三种可生物降解的聚合物或由其组成，其中第一种可生物降解的聚合物为特性粘度为0.25-0.35dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯)，第二种聚合物为特性粘度为0.16-0.24dl/g的酸末端聚(d，l-丙交酯)，第三种聚合物为d，l-丙交酯∶乙交酯的摩尔比为73∶27至77∶23，或为约75∶25，并且特性粘度为0.16-0.24dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)，其中聚合物各自的特性粘度在25℃下对0.1w/v％的聚合物在氯仿中的溶液测得。
植入物含有的前列酰胺可以在可生物降解的聚合物基质中均匀或不均匀地分布。前列酰胺可分散于可生物降解的聚合物基质中。
如上所述，植入物还可包含聚乙二醇。植入物含有的聚乙二醇的平均分子量可为3000至20,000g/mol。在一个实施方案中，植入物含有聚乙二醇3350(peg3350)。聚乙二醇将通常与可生物降解的聚合物基质缔合。例如，聚乙二醇可分散于可生物降解的聚合物基质中。
任何前述实施方案中的聚乙二醇(peg)的平均分子量可为3000至20,000g/mol。在优选的实施方案中，植入物中的聚乙二醇为peg3350。例如，一个实施方案提供了可生物降解的眼内植入物，其包含20重量％(w/w)的比马前列素、20重量％的r203s、15重量％的r202h、40重量％的rg752s，以及5重量％的聚乙二醇3350(制剂2)。更通常地，植入物可包含18-22重量％(w/w)的比马前列素、18-22重量％的r203s、13.5-16.5重量％的r202h、36-44重量％的rg752s，以及3.5-6.5重量％的聚乙二醇。
在这方面，一个实施方案是一种用于降低患者的眼内压或高眼压的可生物降解的眼内植入物，该植入物包含可生物降解的聚合物基质和与所述可生物降解的聚合物基质缔合的作为活性剂的前列酰胺，所述可生物降解的聚合物基质包含或由以下组成：
a)r203s，其是特性粘度为0.25-0.35dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯)；
b)r202h，其是特性粘度为0.16-0.24dl/g的酸末端聚(d，l-丙交酯)；
c)rg752s，其是d，l-丙交酯∶乙交酯的摩尔比为约75∶25，并且特性粘度为0.16-0.24dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)；和
d)聚乙二醇3350；
其中，前列酰胺按重量计占植入物的20％、酯末端聚(d，l-丙交酯)按重量计占植入物的20％、酸末端聚(d，l-丙交酯)按重量计占植入物的15％、酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)按重量计占植入物的40％，并且其中聚乙二醇(peg)3350按重量计占植入物的5％，其中聚(d，l-丙交酯)和聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物各自的特性粘度在25℃下对0.1％的聚合物在氯仿中的溶液测得。
在一些实施方案中，前列酰胺是具有式i的化合物。在一个实施方案中，前列酰胺为比马前列素。
根据本公开内容的治疗眼部疾病的方法中使用的眼内植入物的实例包括在下表1和2中列出的那些。例如，用于降低患者的眼内压和高眼压的眼内植入物可包含20重量％的比马前列素、15重量％的r203s、20重量％的rg858s、40重量％的rg752s，以及5重量％的聚乙二醇3350。rg858s是特性粘度为1.3-1.7dl/g且d，l-丙交酯与乙交酯的比为83∶17至87∶13，或为约85∶15的酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)。
另一个实施方案是用于治疗患者眼睛中眼部病状的可生物降解的眼内植入物，该植入物包含18-22重量％(w/w)的比马前列素、18-22重量％的r203s、13.5-16.5重量％的r202h、36-44重量％的rg752s，以及3.5-6.5重量％的聚乙二醇。
另一个实施方案是用于治疗患者眼睛中眼部病状的可生物降解眼内植入物，该植入物包含20重量％(w/w)的比马前列素、20重量％的r203s、15重量％的r202h、40重量％的rg752s，以及5重量％的聚乙二醇。
另一个实施方案是用于治疗患者眼睛中眼部病状的可生物降解的眼内植入物，该植入物包含20重量％(w/w)的比马前列素、15重量％的rg858s、35重量％的rg752s、15重量％的rg755s，以及15重量％的rg502s。rg755s是具有酯末端基团，特性粘度为约0.50-0.70dl/g(在25℃下对0.1％的在氯仿中的溶液测得)，并且d，l-丙交酯∶乙交酯的摩尔比为73∶27至77∶23，或为约75∶25的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)。rg502s是具有酯末端基团，特性粘度为0.16-0.24dl/g(在25℃下对0.1％的在氯仿中的溶液测得)，并且d，l-丙交酯∶乙交酯的比为48∶52至52∶48，或为约50∶50的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)。
另一个实施方案是用于治疗患者眼睛中眼部病状的可生物降解的眼内植入物，该植入物包含20重量％(w/w)的比马前列素、30重量％的rg858s、40重量％的rg752s、5重量％的rg502，以及5重量％的rg502h。rg502h是具有酸末端基团，特性粘度为0.16-0.24dl/g(在25℃下对0.1％的在氯仿中的溶液测得)，以及d，l-丙交酯∶乙交酯的比为约50∶50的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(例如rg502h)。
另一个实施方案是可生物降解的眼内植入物，其包含20重量％(w/w)的比马前列素、20重量％的rg752s、50重量％的rg755s、5重量％的rg502，以及5重量％的rg502h。
另一个实施方案是可生物降解的眼内植入物，其包含20重量％(w/w)的比马前列素、25重量％的rg752s、50重量％的rg755s，以及5重量％的rg502。另一个实施方案是可生物降解的眼内植入物，其包含20重量％(w/w)的比马前列素、30重量％的rg752s、20重量％的rg502，以及30重量％的rg858s。
本公开内容还提供了制备含前列酰胺的可生物降解的眼内植入物的方法，该植入物将在眼睛中释放治疗有效量的前列酰胺持续至少60天(两个月)。该方法通常包括将前列酰胺、至少三种可生物降解的聚合物，以及任选的聚乙二醇组合以形成组分的组合，将该组合共混以形成共混的混合物，加热共混的混合物，然后挤出加热的混合物以形成长丝，然后切割长丝以形成适合于放置在患者眼睛的眼部区域内的植入物。例如，可以切割植入物使长度(尺寸)适合于放置在患者眼睛的前房或玻璃体内。每种组分可以作为干粉或作为干燥固体组合。因此，共混步骤可包含干粉共混。至少三种可生物降解的聚合物可以选自聚(d，l-丙交酯)(pla)聚合物和聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(plga)聚合物。例如，至少三种可生物降解的聚合物可以由第一种、第二种和第三种可生物降解的聚合物组成，所述第一种、第二种和第三种可生物降解的聚合物在它们的重复单元、特性粘度，和/或端基方面彼此不同。在一些情况下，至少三种可生物降解的聚合物可以由彼此不同的第一种、第二种、第三种和第四种可生物降解的聚合物组成。第一种、第二种、第三种以及任选的第四种可生物降解的聚合物可以选自酸末端和酯末端的pla和plga聚合物。例如，用于根据上述方法制备植入物的第一种、第二种、第三种以及任选的第四种可生物降解的聚合物可选自
因此，一个实施方案是用于制备可生物降解的眼内植入物的方法，其包含将前列酰胺与a)特性粘度为0.25-0.35dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯)，b)特性粘度为0.16-0.24dl/g的酸末端聚(d，l-丙交酯)，以及c)特性粘度为0.16-0.24dl/g且d，l-丙交酯∶乙交酯的摩尔比为约75∶25的酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)，以及与聚乙二醇3350一起混合，挤出混合物形成长丝，然后切割长丝使长度适合于放置在眼睛的前房或玻璃体内以形成眼内植入物，其中前列酰胺按重量计占植入物的约20％，酯末端聚(d，l-丙交酯)按重量计占植入物的约20％，酸末端聚(d，l-丙交酯)按重量计占植入物的约15％，酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)按重量计构成植入物重量的约40％，以及聚乙二醇3350按重量计占植入物的约5％。除非另有说明，本文所述的pla和plga聚合物的特性粘度在25℃下对0.1％的聚合物在氯仿中的溶液测得。
眼内植入物(即，药物递送系统)的一个实例为其尺寸适于植入眼睛的前房内的挤出的可生物降解的眼内植入物，所述植入物包含或由以下组成：20重量％(w/w)的比马前列素、5重量％的peg3350、20重量％的r203s(其是特性粘度为0.25-0.35dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯)聚合物)、15重量％的r202h(其是特性粘度为0.16-0.24dl/g的酸末端聚(d，l-丙交酯)聚合物)，以及40重量％的rg752s(其是d，l-丙交酯∶乙交酯的摩尔比为约75∶25且特性粘度为0.16-0.24dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物，其中聚合物各自的特性粘度在25℃下对0.1％的在氯仿中的溶液测得。植入物可向眼内持续释放治疗有效量的比马前列素持续两个月或更长时间。
在一些实施方案中，眼内植入物可被定尺寸并且被配制用于放置在眼睛的前房内(即，用于前房内给药)。根据本公开内容，植入物的尺寸适于放置在眼睛的前房内，并且能够在更长的时间段内将治疗有效量的比马前列素递送至哺乳动物的眼睛，所述植入物的总重量通常为20μg至200μg，长度为0.5至约3.0mm，直径为0.1至0.5mm(或其他可适合非圆柱形植入物的最小尺寸)。在一些实施方案中，尺寸适于放置在前房内的植入物(前房内植入物)的重量可为(因此具有总重量)约30至约150μg，并且含有约6μg至约30μg的比马前列素或其他前列酰胺。在一个优选的实施方案中，前房内植入物的总重量为30至150μg，直径为150μm至300μm，长度为0.5mm至2.5mm。在一个更优选的实施方案中，本公开内容的可生物降解的前房内植入物的总重量为30μg至100μg，直径为150μm至300μm，长度为0.5mm至2.5mm。在一些实施方案中，植入物的直径或宽度为约150至约300μm，长度为约1.0mm至约2.5mm，并且总重量为约30μg至约100μg。在一些实施方案中，植入物的直径或宽度为150至约300μm，长度为1.0mm至2.5mm，并且总重量为30μg至75μg，或30至90μg。植入物可以是挤出的植入物(即，植入物可以通过挤出方法制备)。在一些实施方案中，植入物通过挤出方法形成，并且直径或宽度为150至300μm，长度为0.50至2.5mm，并且总重量为30至100μg。
因此，本公开内容的前房内植入物的总重量可为20-120μg、30-100μg、30-90μg、30-75μg或30-50μg。非限制性实例包括分别含有约6μg、10μg、15μg或20μg(±5％)的比马前列素且总重量为约30μg、50μg、75μg或100μg(±5％)的挤出的植入物。在某些形式中，挤出的植入物的直径可为约200μm或250μm(±5％)(在放置于眼睛或其他液体或流体环境中之前)，长度为约2.3mm、1.5mm或1.0mm(±5％)。优选地，植入物可以通过27、28或30号超薄壁针被接受并注射到眼睛内。可能需要使用诸如此类的小直径针头以将植入物递送至眼睛的前房内。在此描述的特定尺寸的植入物可具有另外的优点，即安装在眼睛的前房角内而不会引起角膜外伤(例如水肿)且不会磨损虹膜。在一个实施方案中，前房内植入物的直径为约200μm至约300μm，并且长度为约1.0至约2.3mm。根据本公开内容并且根据任一个前述实施方案的尺寸适于放置在眼睛的前房内的植入物可以包含20％(w/w)的比马前列素、20％(w/w)的r203s、15％(w/w)的r202h、40％(w/w)的rg752s，以及5％(w/w)的聚乙二醇(peg)3350。根据本公开内容，植入物被定尺寸并且被配制用于放置于眼睛的前房内，以便在放置于眼睛的前房内之后避免其与角膜内皮接触(即，使得植入物不接触角膜内皮)。与角膜内皮接触可导致角膜内皮细胞损失(密度降低)和角膜水肿发作。通常，随着植入物尺寸的增加，这种副作用的风险也会增加。对于较大的植入物，其更可能与角膜内皮接触，例如通过接触schwalbe线前部的内皮。
一个实施方案是本公开内容的挤出的可生物降解的眼内植入物，其尺寸适于放置在眼睛的前房内，由此植入物的直径为150至300μm，长度为0.50至3mm，并且总重量为25至100μg。另一个实施方案是本公开内容的挤出的可生物降解的眼内植入物，其尺寸适于放置在眼睛的前房内，由此植入物的直径为150至250μm(±5％)，长度为0.75至2mm，并且总重量为50至75μg。任一实施方案的植入物通常将包含20重量％的比马前列素作为活性剂，其与包含以下或由以下组成的可生物降解的聚合物基质缔合：i)酯末端聚(d，l-丙交酯)，ii)酸末端聚(d，l-丙交酯)，以及iii)d，l-丙交酯∶乙交酯的比为约75∶25，且特性粘度为0.16-0.24dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)，其中特性粘度在25℃下对0.1％的聚合物在氯仿中的溶液测得。在一个更具体的实施方案中，酯末端聚(d，l-丙交酯)的特性粘度为0.25-0.35dl/g，且酸末端聚(d，l-丙交酯)的特性粘度为0.16-0.24dl/g。
用于降低患者眼睛中眼内压的比马前列素的治疗有效量可以对应于约50至500ng/天的比马前列素在眼睛内的释放速率。例如(表1)，制剂2的植入物的总重量为约25μg，并且包含约20重量％的比马前列素(即约5μg的比马前列素)，其在放置于眼睛内之后每天可释放约50ng的比马前列素。制剂2的植入物的总重量为约250μg，并且包含约50μg的比马前列素，其在放置于眼睛内之后每天可释放约500ng的比马前列素。
植入物的前列酰胺组分可以呈颗粒或粉末形式，并且可被可生物降解的聚合物基质包埋、嵌入其中，或均匀地或不均匀地分布于其中。在当前公开的植入物中，前列酰胺通常将占植入物的约20％，基于重量对重量(w/w)计。换言之，前列酰胺将按重量计构成植入物的约20％。更通常地，前列酰胺可以按重量计占(即以一定量存在或构成)植入物的18％和22％。
本文所述的眼内植入物包含至少三种选自聚(d，l-丙交酯)(pla)聚合物和聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(plga)聚合物的不同的可生物降解的聚合物的混合物。三种聚合物之间的差异可在于末端基团、特性粘度，或重复单元，或其任意组合。
如果使用，聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)包含d，l-丙交酯重复单元(x)的一个或多个嵌段和乙交酯重复单元(y)的一个或多个嵌段，其中各个嵌段的尺寸和数量可变化。聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)共聚物中每个重复单元的摩尔百分比可独立地为0-100％、50-50％、约15-85％、约25-75％，或约35-65％。在一些实施方案中，d，l-丙交酯可为基于摩尔计的plga聚合物的约50％至约85％。聚合物的其余部分基本上可为乙交酯重复单元。例如，乙交酯可以为基于摩尔计的plga聚合物的约15％至约50％。
本公开内容提供了用于降低眼睛的眼内压(iop)的可生物降解的眼内植入物，其包含可生物降解的聚合物基质、聚乙二醇3350，以及作为活性剂的前列酰胺，其中前列酰胺和聚乙二醇3350与可生物降解的聚合物基质缔合，所述可生物降解的聚合物基质包含特性粘度为0.25-0.35dl/g的酯末端聚(d，l-丙交酯)、特性粘度为0.16-0.24dl/g的酸末端聚(d，l-丙交酯)，以及特性粘度为0.16-0.24dl/g且d，l-丙交酯与乙交酯的摩尔比为约75∶25的酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)，其中所述前列酰胺按重量计构成植入物的18至22％，酯末端聚(d，l-丙交酯)按重量计构成植入物的18至22％，酸末端聚(d，l-丙交酯)按重量计构成植入物的13.5至16.5％，酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)按重量计构成植入物的36至44％，并且其中聚乙二醇3350按重量计构成植入物的3.5至6.5％，其中聚(d，l-丙交酯)和聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物各自的特性粘度在25℃下对0.1％的聚合物在氯仿中的溶液测得。在一个具体的实施方案中，前列酰胺按重量计构成植入物的20％，酯末端聚(d，l-丙交酯)按重量计构成植入物的20％，酸末端聚(d，l-丙交酯)按重量计构成植入物的15％，酯末端聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)按重量计构成植入物的40％，以及聚乙二醇3350按重量计构成植入物的5％。
在一些实施方案中，以上定义的植入物是棒状的，并且通过热熔挤出方法形成，使得所形成的植入物的直径或宽度为150至300μm，长度为0.50至2.5mm，并且总重量为30至100μg，由此植入物在放置于眼睛的前房内之后不与角膜内皮接触。
某些实施例制剂如下所述：
表1：用于制备挤出的前房内植入物的含有比马前列素的持续递送制剂(1-5)
表2：用于制备挤出的前房内植入物的含有比马前列素的持续递送制剂(6-8)
如美国专利申请公开号2015-0118279的表3中所述，大多数实施例制剂仅表现出约60天或两个月或少于100天的体外药物释放性质，如所述美国专利申请公开文本的图1所示。在美国专利申请公开号2015-0118279的表4和图4所示的体内比格犬(beagledog)研究中，在4个月时存在统计学显著差异，并且iop降低仅能测得至6个月。
治疗方法
本公开内容的眼内植入物可在更长的时间段内有效地降低在正常眼压或高压眼中的眼内压。在本方法的一些实施方案中，患者可患有正常眼压性青光眼(ntg)，其眼内压的范围为11至21mmhg。这样的患者可能需要甚至更低的眼压以降低进行性视神经损伤和视野丧失的风险，并且可受益于本公开内容的植入物的眼内给药。因此，本公开内容的植入物可有效地用于治疗所有形式的青光眼，包括其特征在于眼内压升高的青光眼以及低眼压或正常眼压的青光眼，因为这些患者也可潜在地从眼内压进一步降低中受益。
植入物可有效地使眼睛内的眼内压降低10-20％、20-30％，并且可能降低30-40％或更多(药物释放率更高)，相对于在接受植入物之前眼睛内的眼内压(iop)计，在植入物放置于眼睛内之后持续12个月或更长时间、16个月或更长时间，或24个月，或24个月或更长时间。这样的植入物还可有效降低患者眼睛中青光眼性损害的发生的风险、延迟其发作或减慢其进展。眼睛中的青光眼性损害可包括视神经的功能和/或结构损害以及神经节细胞死亡，其可导致外周视野丧失和最终中央视力丧失导致全盲。iop升高是青光眼视野丧失的主要风险因素。
因此，目前所述的植入物可有效地治疗患有或被诊断患有眼部病状的患者，所述眼部病状选自青光眼、开角型青光眼、原发性开角型青光眼、闭角型(angle-closure)青光眼(有时称为闭角(closed-angle)青光眼)、正常眼压性青光眼、低眼压性青光眼、假表皮脱落性青光眼、发育性青光眼或色素性青光眼。一个或多个本发明的植入物还可用于降低并由此治疗高眼压或眼内压升高。例如，本公开内容的植入物可有效地降低患有开角型青光眼、闭角型青光眼或高眼压的患者的眼内压。患者可以是人类或非人类哺乳动物。该方法通常将包含将植入物放置于受眼部病状影响的眼睛的眼内的步骤。
由于它们能够在更长的时间段(例如60天或更长时间)内释放治疗有效量的比马前列素，因此本公开内容的植入物预期能够长期(例如，12个月或更长时间或24个月或更长时间)降低患者的眼内压，而无需频繁进行眼内注射或如局部治疗中可能需要的将滴眼液定期滴入眼表面。因此，在某些形式中，本文所述的植入物被用作单一疗法(即，单独使用以控制iop而不使用辅助性抗高压滴眼液)以降低患者的眼内压，并从而治疗本文所述的眼部病状。然而，如果需要，本公开内容的植入物可以与局部施用的相同或不同的治疗剂联合用于双重疗法。
植入物优选在放置于眼睛内之后向眼睛递送治疗有效剂量的前列酰胺持续至少两个月，并且将减轻眼部病状，或至少一种体征或症状，或与眼部病状相关的风险因素，在植入物放置于眼睛的前房内之后持续至少1个月，或至少2或4个月。如果需要，可以在眼睛内放置一个以上的植入物。例如，可以将两个植入物放置于眼睛的前房内或玻璃体内，以递送更大剂量的前列酰胺。例如，在一种方法中，可以通过在眼睛的前房内同时放置两个50μg植入物(各自含有按重量计的20％的比马前列素)而不是使用单个100μg植入物，向眼睛剂量给予20μg比马前列素。使用两个较小的植入物可能会改善植入物在眼内的耐受性，并且还降低植入物与角膜内皮接触的风险，从而减少或完全消除眼睛经历角膜内皮细胞密度丧失和角膜水肿发作的机会。
一个实施方案是一种用于降低哺乳动物眼睛内的眼内压的方法，该方法包含将本公开内容的可生物降解的眼内植入物置于哺乳动物的眼内，从而所述植入物以有效降低眼睛中眼内压的量向眼睛提供前列酰胺。在此方法的一些形式中，哺乳动物为患有眼内压升高、高眼压或青光眼的人类患者，并且植入物放置于患者的患眼的前房内。根据一些实施方案，该方法对于降低患有开角型青光眼或高眼压的患者的眼内压(iop)是有效的。在其他实施方案中，所述方法对于降低患有开角型青光眼的患者的iop是有效的。在一些实施方案中，所述方法对于降低患有开角型青光眼或高眼压，用局部降iop药物不足以治疗(例如，由于不耐受或不坚持引起)或不适合局部治疗的患者的iop是治疗有效的。在一些实施方案中，所述方法对于降低患有开角型青光眼，用局部降iop药物不足以治疗(例如，由于不耐受或不坚持引起)或不适合局部治疗的患者的iop是治疗有效的。植入物在放置于眼睛的前房之后可有效降低眼内压持续至少两个月。在一些情况下，植入物可以在植入物放置于眼睛内之后降低眼睛的眼内压持续超过12个月。在一些实施方案中，单个植入物可降低眼内压持续12至24个月。在一个实施方案中，由植入物提供的前列酰胺为比马前列素。优选地，眼内植入物可被定尺寸并且被配制用于放置在眼睛的前房内，并且在放置于眼睛(例如人眼)的前房内之后不接触和/或不损伤角膜内皮。消除植入物和角膜内皮之间的接触可以降低眼睛中角膜内皮细胞密度降低和角膜水肿发作的风险。
本公开内容还提供了一种用于降低或减小患者的眼内压的方法，该方法包含将可生物降解的眼内植入物放置于患者的眼内，从而降低眼睛的眼内压持续更长的时间段(例如，至少一个月、两个月，或至少四个月)。在一些情况下，患者可患有开角型青光眼，或更具体而言是原发性开角型青光眼，和/或高眼压。该方法中使用的植入物可以是本文所述的任意含前列酰胺的植入物。在一个优选的实施方案中，该方法包含将包含制剂2的挤出的眼内植入物放置于患者的眼睛内。例如，植入物可以放置于眼睛的前房、玻璃体或后房内。在一些情况下，植入物可以被具体地放置于眼睛的前房角(虹膜角膜角)内，甚至更具体地被放置于眼睛的下虹膜角膜角内。
降iop作用持续时间更长还可以在如本文所述的治疗患有开角型青光眼或高眼压的患者的眼内植入物的其他剂量给药方案中观察到。例如，在治疗期间，患者可以接受总共1或2或3或4或5或6或7或8个植入物，并且每3个月(约12周)或4个月(约16周)或5个月(约20周)或6(约24周)或7个月(约28周)或8个月(约32周)或9个月(约36周)或10个月(约40周)或11个月(约44周)或12个月(约48周)一次将单个前房内植入物注射到患者的前房，并经历降iop作用的持续时间增加和/或无需使用用于降低iop的急救药物(例如，前列腺素类似物或含有前列酰胺的滴眼液，如拉坦前列素、曲伏前列素或比马前列素)的时间增加。降iop作用的持续时间或在此剂量给药方案后无需急救药物的时间可能是5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月或超过24个月。在一些实施方案中，降iop作用的持续时间或无需急救药物的时间可以在12个月至24个月、超过12个月至15个月、13个月至24个月、超过12个月至24个月、超过12个月至16个月、超过12个月至20个月、超过16个月至24个月等的范围内。在一些实施方案中，降iop作用的持续时间或无需急救药物的时间可以在治疗期间内接受最后一个植入物之后的12个月至24个月、超过12个月至15个月、13个月至24个月、超过12个月至24个月、超过12个月至16个月、超过12个月至20个月、超过16个月至24个月的范围内。
根据一个实施方案，患有开角型青光眼或高眼压的患者可在第1天接受含有比马前列素的第一个可生物降解的眼内植入物注射至患者前房，随后在第16周接受含有比马前列素的第二个植入物注射至患者前房，然后在第32周接受最后一个比马前列素植入物注射至患者前房。根据此类实施方案，患有开角型青光眼或高眼压的患者可在第1天、第16周和第32周接受含有10μg比马前列素或15μg比马前列素的植入物。在一些实施方案中，患者在第1天接受含有比马前列素的第一个眼内植入物注射至患者前房，然后在第16周接受含有比马前列素的最后一个植入物且没有其他植入物。在一些实施方案中，需要其的患者仅接受单个且是最后一个植入物。在此类方法中，可以观察到持续的降iop作用在最后一个植入物注射后持续5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月等。在一些实施方案中，根据上述方法，患有开角型青光眼或高眼压的患者在治疗期间显示出iop降低约20-30％。在一些实施方案中，根据上述方法，患有开角型青光眼或高眼压症的患者在治疗期间显示出iop降低约30％。
在一个实施方案中，将植入物使用眼内递送装置放置在眼睛内，所述装置包含细长的壳体和从壳体纵向延伸的套管，所述套管具有近端和尖锐远端并且具有延伸穿过其中的管腔，所述管腔的内直径足以接受眼内植入物并且允许植入物穿过管腔并进入患者的眼睛。所述装置还可包含与使用者致动连杆可操作地连接的推杆或活塞，用于将植入物通过管腔喷射至眼睛中。
另一个实施例包括使用用于将可生物降解的眼内植入物递送至患者眼睛内的装置，该装置包含本文所述的任一种眼内植入物、细长的壳体和从壳体纵向延伸的套管，所述套管具有近端和尖锐远端并且延伸穿过其中的管腔，所述管腔的内直径足以接受眼内植入物并且允许植入物穿过管腔并进入患者的眼睛。套管可以是25号、26号、27号、28号、29号，或30号针，或者可以描述为其内直径和外直径与25号、26号、27号、28号、29号或30号针的相同。另外，所述针可以是薄壁或超薄壁针。
根据一些实施方案，眼内植入物经前房内施用至需要其的患者的眼睛的前房内，并且其被设计为提供比马前列素(也称为“bimsr”)(一种高效的降iop剂)的受控和持续释放至眼睛的前房持续约3至4个月，用于降低iop。bimsr的聚合物基质缓慢降解，使得一旦药物释放完也无需移除植入物。基于美国专利申请公开号2015-0118279中描述的比格犬体外数据，预期bimsr植入物的药物释放持续时间为约3至4个月，与在相同持续时间期间iop降低有关。
实施例
实施例1
在75名青光眼患者中进行了1/2期、前瞻性的、24个月的双眼临床试验，冲洗后研究眼基线平均iop为25.2(范围为22-36)mmhg。将具有如美国专利公开号2015-0118279中所述的组成作为如说明书的表1中所述的制剂2(6、10、15或20μg剂量强度)的眼内植入物在研究眼睛中前房内施用；另一只眼睛用0.03％的局部比马前列素溶液每天一次治疗。通过iop、接受另外的降iop治疗的时间，以及未接受另外的降iop治疗的患者百分比来评估长期的降iop作用。允许患者使用急救局部药物或使用bimsr进行单次重复治疗。给出了在持续开发中的10和15μg剂量强度的bimsr的结果(对每种剂量强度而言n＝21)。
长达4和6个月，在最初的bimsr10或15μg治疗中，分别有95.2％和66.7％的患者得到了控制而无需急救药物或植入物再治疗。bimsr施用后接受另外的降iop治疗的中位时间为38-39周。出乎意料的是，在第24个月，仍有10/42，23.8％的患者保持初始植入物治疗，bimsr10μg和15μg剂量强度的平均(sd)iop分别为16.0(2.2)mmhg和15.9(2.5)mmhg，与比马前列素溶液治疗的另一只眼睛的16.4(2.1)mmhg和15.4(2.4)mmhg相比。所报告的不良事件与从给药操作和局部降iop药物的使用所预期的一致。
在6μg和20μg的剂量强度下观察到相似的结果。
bimsr10或15μg的单次给药控制66.7％的患者的iop长达6个月和控制23.8％的患者的iop长达24个月。在保持bimsr10μg或15μg单次给药的眼中与用比马前列素溶液治疗的另一只眼中的第24个月的平均iop相当。bimsr已显示出有利的降iop功效，单个植入物的作用在大多数患者中持续6个月，在部分患者中持续了长达24个月。
bimsr的单次给药作用长久有利于解决不坚持每日局部治疗的情况，并消除了青光眼或高眼压患者长期使用降iop药物的需求。
基于植入物在所研究的动物内的药代动力学特征，临床研究的这些结果是出人意料的，其支持3-4个月的降iop作用。
使用bimsr的狗的研究表明，剂量相关的作用(降iop)持续时间的范围为2个月至大约4个月，剂量强度为8-30μg。在猴子身上观察到相似的作用持续时间。在另一项研究中，用单个前房内20μgbimsr植入物治疗的动物，直至第10周，在房水中检测到的比马前列素及其主要代谢物(比马前列酸)，它们的浓度与人类局部暴露后所见的浓度相似2(表3)。用药后14周，在角膜、脉络膜和虹膜睫状体中也检测到比马前列素；然而，视网膜和玻璃体液中的药物水平低于定量限。在眼组织中未检测出比马前列酸。用药后14周收集的残余植入物中未检测到药物。
表3：与比马前列素的局部给药和其他途径给药相比，比马前列素sr的眼和全身药代动力学数据
bid＝每天两次；blq＝低于定量限；gen＝代；icb＝虹膜睫状体；qd＝每天一次；
--＝未收集到数据
a血中定量下限(lloq)＝0.025ng/ml(agn-192024)和0.05ng/ml(agn-191522)
b玻璃体和视网膜中agn-192024或agn-191522blq
c血浆中lloq＝0.001ng/ml(agn-192024)和0.001ng/ml(agn-191522)；研究中来自57位患者的299个样本的初步数据
d房水中lloq＝0.200ng/ml(agn-192024)
e血中lloq＝0.100ng/ml(agn-191522)
fcamras等人，2004
实施例2
在一个实施例中，在bimsr与活性对照品(马来酸噻吗洛尔0.5％滴眼液；称为timolol)的3期多中心、随机、掩蔽、平行组对比中，在初次和反复给药后，对在患有开角型青光眼(oag)或高眼压(oht)的患者中的降眼内压(iop)功效和两种bimsr剂量强度的安全性进行了研究。相关的详细信息和结果如图1-4所示。bimsr植入物为眼内植入物，其具有如美国专利公开号2015-0118279中所述的组成作为说明书的表1中所述的制剂2(10或15μg剂量强度)。如下表4所示，将患者随机分为三组，该三组各自接受bimsr10μg前房植入物、bimsr15μg前房植入物，或timolol滴眼液bid。接受两种bimsr植入物强度之一的组中的患者在12个月治疗期的第1天、第16周(～第4个月)和第32周(～第8个月)的三个给药周期中通过注射入患者的前房而接受单个植入物，安全随访至第20个月。
表4
两种强度的bimsr在12周的主要功效期内使iop降低了大约30％，达到了不差于timolol的既定标准。在大多数患者中，bimsr的两种强度也被很好地耐受。具体而言，对于bimsr15μg，研究眼iop的平均差异(与噻吗洛尔相比)的范围为-0.98至-0.41mmhg；在每个治疗周期期间的12周内分析的所有6个时间点，95％ci的上限为≤1.0mmhg。对于bimsr10μg，研究眼iop的平均差异(相对于噻吗洛尔)的范围为-0.90至-0.21mmhg；在每个治疗周期期间的12周内分析的所有6个时间点，平均差异的95％ci的上限为≤1.0mmhg。
在三个治疗周期后，对治疗终止后12个月或更长时间的患者进行分析。对于经历3个给药周期的那些患者(即，总共接受3个植入物，在第1天接受1个植入物，在第16周接受1个植入物，以及在第32周接受1个植入物)，使用bimsr15μg剂量治疗的90％的患者，以及使用bimsr10μg剂量治疗的83％的患者，在第三次给药后至少360天(12个月)未进行急救治疗。急救药物是指需要非研究性降眼内压药物以控制iop升高。在3个植入物的作用下，bimsr表现出有利的降iop功效，所述植入物每4个月施用一个，在大多数被研究的患者中在第三次注射后持续至少12个月。
同样，在最后一次bimsr给药后(1个或2个或3个给药周期)，使用bimsr15μg剂量治疗的76％的患者和使用bimsr10μg剂量治疗的76％的患者在至少360天(12个月)内未进行急救治疗。在一个、两个或三个植入物的作用下，bimsr显示出有利的降iop功效，在大多数被研究的患者中在最终注射后持续至少12个月。
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