本文公开了非外消旋β-羟基丁酸(beta-hydroxybutyrate)化合物、盐、酯和富含β-羟基丁酸的s-对映异构体的组合物，以及控制和/或调节受试者酮体的血液水平和/或作用的方法。
背景技术：
在禁食、极端运动和/或低碳水化合物消耗期间，体内的葡萄糖和糖原储备被迅速使用并可能迅速耗尽。当葡萄糖储备变得耗尽时不能补充葡萄糖储存导致身体代谢地转变为产生和使用酮体用于能量(“酮症”)。酮体可被身体的细胞用作燃料以满足身体的能量需要，包括脑和心脏。例如，在长时间禁食期间，血液酮水平可以增加到2-3mmol/l或更多。通常认为当血液酮升高到0.5mmol/l以上时，心脏、脑和外周组织使用酮体(例如，β-羟基丁酸和乙酰乙酸(acetoacetate))作为主要的燃料来源。这种状况被称为酮症。在1.0mmol/l和3.0mmol/l之间，该状况被称为“营养性酮症”。
在转变为酮症后，或换句话说，在肝脏中生酮代谢期间，身体使用饮食和身体脂肪作为主要能量来源。因此，一旦处于酮症，人们可以通过控制饮食脂肪摄入和维持低碳水化合物摄入和血液水平以维持酮症来诱导身体脂肪的流失。
而在酮症中，身体处于生酮(ketogenisis)中并且基本上燃烧脂肪作为其主要燃料。身体将脂肪分解成脂肪酸和甘油，并将脂肪酸转化成乙酰辅酶a分子，然后乙酰辅酶a分子最终通过生酮转化成肝脏中的水溶性酮体β-羟基丁酸(“β-羟基丁酸”或“bhb”)、乙酰乙酸(也称为乙酰丙酮化物)和丙酮。β-羟基丁酸和乙酰乙酸是身体用于能量的酮体，而丙酮作为生酮的副产物被除去和排出。
酮体的代谢与数种有益作用相关，包括抗惊厥作用、增强的脑代谢、神经保护、肌肉保护(muscle-sparing)性质，以及改善的认知和身体表现。通过酮补充管理的基于科学的细胞代谢效率改善可对身体、认知健康和心理健康具有有益影响，并且对关于常见可避免性疾病如肥胖症、心血管疾病、神经变性疾病、糖尿病和癌症的健康具有长期影响。
尽管追求生酮饮食或生活方式和维持营养性酮症状态的许多健康优势，但是仍然存在追求和维持生酮状态的显著障碍。这些障碍之一是难以转变为生酮状态。通过耗尽体内葡萄糖储备而进入酮症的最快的内源性方式是通过禁食与运动组合。这在身体上和情绪上是要求高的，并且即使对于最积极和最有纪律的人也是极具挑战性的。
另外，向酮症的转变通常伴随低血糖，其在许多人中可引起嗜眠和头晕，导致通常称为“低碳水化合物流感”的不舒适的生理和精神状态。此外，随着身体自然进入“节能”模式，许多人经历他们新陈代谢的下降。一些人认为这些短暂症状可能持续两到三周。在此过渡期期间，如果受试者食用含有高于限制量的碳水化合物的膳食或零食，则生酮立即终止，从其酮症状态离开身体，因为身体转移回葡萄糖利用用于其主要燃料，并且向酮症的过渡必须重新开始。
如果受试者成功地建立酮症，则由于需要维持碳水化合物和蛋白质与脂肪的严格饮食比率，维持酮症的行为同样困难，如果不是更困难的话。当转变到生酮状态并维持生酮状态时，经常发生正常电解质平衡的破坏，这进一步复杂化。肝脏和肌肉中糖原储备的消耗和降低使身体保水的能力变小，导致更频繁的排尿，并因此导致更大的电解质损失。此外，由酮症引起的胰岛素水平的下降影响肾脏提取某些电解质的速率，另外地降低体内的电解质水平。电解质失衡的负面影响包括肌肉疼痛、痉挛、抽搐和虚弱、不安、焦虑、频繁头痛、感觉很口渴、失眠、发热、心悸或不规则心跳、消化问题如腹部绞痛、便秘或腹泻、精神错乱和集中困难、骨疾病、关节痛、血压变化、食欲或体重变化、疲劳(包括慢性疲劳综合征)、关节麻木，和晕眩，尤其是当突然站立时。
用于促进哺乳动物酮症的一些组合物包括β-羟基丁酸(rs-β-羟基丁酸或dl-β-羟基丁酸)的外消旋混合物。其它组合物，例如lowery等人的美国专利公开号2017/0296501中公开的那些，仅含有内源性形式的β-羟基丁酸或r-β-羟基丁酸，并且不含非内源性对映异构体或s-β-羟基丁酸。其它，如clarke等人的美国专利号2017/0296501中公开的那些，大部分或全部由单一的β-羟基丁酸酯(3r)-羟基丁基(3r)-羟基丁酸组成。其它对映异构体，如(3r)-羟基丁基(3s)-羟基丁酸、(3s)-羟基丁基(3r)-羟基丁酸和(3s)-羟基丁基(3s)-羟基丁酸，大部分或完全省略。不是β-羟基丁酸的内源性形式的对映异构体的省略是基于s-β-羟基丁酸(又名(3s)-羟基丁酸)无效或甚至有害的观点。
技术实现要素：
本文公开了用于控制受试者酮体水平的组合物和方法，其包括在延长的时间段内促进和/或维持受试者的酮症。示例性组合物包括s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，其中非外消旋混合物含有52％至99％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和48％至1％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。
s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物含有比哺乳动物产生的内源性形式(r-对映异构体)更多的s-β-羟基丁酸对映异构体，以与富含r-对映异构体的外消旋混合物和/或组合物相比，提供更受控和持续的生酮作用。因为r-β-羟基丁酸对映异构体是哺乳动物在酮症期间内源性产生的，所以向受试者施用r-β-羟基丁酸对映异构体提供了可以立即被身体利用的量，例如用于产生能量(例如作为葡萄糖的替代能量来源)。然而，当s-对映异构体是主要组分时，这种作用被调节和延长。
与有意富含r-对映异构体或将s-β-羟基丁酸整体最小化或消除的组合物相比，非外消旋混合物富含s-β-羟基丁酸对映异构体(其不是哺乳动物内源性产生的)，以在哺乳动物中产生一种或多种所需的作用，如本文所讨论的。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可用于增加受试者酮体水平的方法中，包括促进和/或维持受试者的酮症，所述方法包括向有需要的受试者施用营养上或药学上有效量的一种或多种本文公开的组合物。增加受试者酮体水平的有益效果的实例包括以下中的一项或多项：食欲抑制、体重减轻、脂肪减少、降低的血糖水平、改善的精神警觉性、增加的体能、改善的认知功能、创伤性脑损伤减少、糖尿病影响降低、神经障碍改善、癌症减少、炎症减少、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、改善的情绪、增加的力量、增加的肌肉质量，或改善的身体组成。
在一些实施方案中，施用本文公开的对映异构体比率或百分比的s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物提供以下中的一项或多项：r-β-羟基丁酸和乙酰乙酸的内源性产生增加；将s-β-羟基丁酸内源性转化成r-β-羟基丁酸和乙酰乙酸中的一种或两种；s-β-羟基丁酸向脂肪酸和甾醇的内源性转化；延长酮症；s-β-羟基丁酸的代谢不依赖于转化成r-β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸；胎儿发育增强；增加的生长年限；酮症期间丙酮的内源性产生减少；通过s-β-羟基丁酸的信号传导，其调节r-β-羟基丁酸和葡萄糖的代谢；抗氧化活性；和乙酰辅酶a的产生。
在一些实施方案中，s-β-羟基丁酸或s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物是固体，如粉末、结晶材料或压缩片。在一些实施方案中，组合物可以包括载体，如液体、凝胶或固体。在一些实施方案中，组合物可以包括载体和最高达100％的s-β-羟基丁酸对映异构体，且不含r-β-羟基丁酸对映异构体。
另外的特征和优点将在随后的描述中部分地阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可以通过实践本文公开的实施方案来了解。应理解，前面的简要概述和下面的详细描述都仅仅是示例性和解释性的，而不是对本文公开的或要求保护的实施方案的限制。
具体实施方式
i.定义
如本文所用的“β-羟基丁酸”，也称为β-羟基丁酸，βhb或bhb，是指具有通式ch3ch2ohch2cooh和以下化学结构的化合物：
其中，x可以是氢、金属离子、氨基阳离子(如来自氨基酸)、链烷基(alkanyl)、烯基或芳基。
β-羟基丁酸是s-对映异构体还是r-对映异构体取决于3-碳(β-碳)上的羟基(或在酯的情况下为氧基)相对于平面羧基的四面体取向。
β-羟基丁酸，通常是内源性形式的r-β-羟基丁酸，可以在患者体内低葡萄糖水平的情况下或当患者身体补充有用形式的β-羟基丁酸时被患者身体用作燃料源。β-羟基丁酸常被称为“酮体”。
如本文所用，配制“生酮组合物”以增加受试者的酮体水平，包括将其所施用的受试者的升高的酮体的状态诱导和/或维持在期望的水平，如酮症。
如本文所用，“受试者”或“患者”是指动物界的成员，包括哺乳动物，例如但不限于：人和其它灵长类动物；啮齿类、鱼类、爬行类和鸟类。受试者可以是需要治疗、处理或预防的任何动物，或怀疑需要治疗、处理或预防的任何动物。预防是指采取措施来防止可能的发生，如在高葡萄糖或糖尿病被识别的情况下。“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
本文所用的“酮症”是指受试者的血液酮水平在约0.5mmol/l至约16mmol/l范围内的受试者。酮症可改善线粒体功能、减少活性氧物质产生、减少炎症和增加神经营养因子的活性。本文所用的“酮症适应”是指长期营养性酮症(＞1周)以实现持续的非病理学“轻度酮症”或“治疗性酮症”。
在一些情况下，“升高的酮体水平”可能不意味着受试者处于“临床酮症”状态，但是仍然具有用于产生能量和/或用于执行酮体的其他有益作用的升高的酮供应。例如，“酮适应”受试者可能不一定具有升高的酮体血清水平，而是能够比不是“酮适应”的受试者更快速地利用可用的酮体。在这种情况下，“升高的酮体水平”可以指受试者利用的酮体的总量和/或比率，而不是血浆水平本身。
术语“中链甘油三酯”(mct)是指具有与三个中链脂肪酸连接的甘油主链的分子。中链脂肪酸的长度可以是6至12个碳原子，更可能长度是8至10个碳原子。示例性的脂肪酸是包含8个碳分子的亚羊脂酸，也称为辛酸，和包含10个碳分子的羊蜡酸，也称为癸酸。mct、中链脂肪酸和甘油单酯和甘油二酯是酮体前体，其可以提供用于产生不依赖于β-羟基丁酸的酮体的另外的来源。
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”在本文中用于描述将所公开的组合物递送至受试者的过程。所述组合物可以以各种方式施用，包括口服、胃内和肠胃外(指静脉内和动脉内和其它适当的肠胃外途径)等。
ii.非外消旋β-羟基丁酸组合物
用于增加受试者酮体水平，包括控制和/或调节酮症的组合物，其包含s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，其中非外消旋混合物含有52％至99％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和48％至1％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。
在一些实施方案中，s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物含有53％至98％、55％至96％、57％至93％、60％至90％，或65％至85％的对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和47％至2％、45％至4％、3％至7％、40％至10％，或35％至15％的对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。
s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物含有更多的s-β-羟基丁酸对映异构体，而不是哺乳动物产生的内源性形式，其是r-β-羟基丁酸对映异构体，以与外消旋混合物或富含r-β-羟基丁酸对映异构体的组合物相比，提供更受控、逐步、延长和/或调节的生酮作用。因为r-β-羟基丁酸对映异构体是哺乳动物在酮症期间内源性产生的，所以向受试者施用r-β-羟基丁酸对映异构体提供了可以立即被身体利用的附加量和/或增加的血浆水平，例如用于产生能量(例如作为葡萄糖的替代能量来源)。然而，由于s-对映异构体是主要组分，这种作用被调节和延长。
与有意将s-β-羟基丁酸最小化或消除的组合物相反，非外消旋混合物含主要量的s-β-羟基丁酸对映异构体(其不是哺乳动物内源性产生的)，以在哺乳动物中产生一种或多种所需的作用。例如，将s-β-羟基丁酸与r-β-羟基丁酸一起施用可以导致以下中的至少一项：(1)r-β-羟基丁酸和乙酰乙酸的内源性产生增加；(2)将s-β-羟基丁酸内源性转化成r-β-羟基丁酸和乙酰乙酸中的一种或两种；(3)s-β-羟基丁酸向脂肪酸和甾醇的内源性转化；(4)延长酮症；(5)s-β-羟基丁酸的代谢不依赖于转化成r-β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸；(6)胎儿发育增强；(7)增加的生长年限；(8)酮症期间丙酮的内源性产生减少；(9)通过s-β-羟基丁酸的信号传导，其调节r-β-羟基丁酸和葡萄糖的代谢；(10)抗氧化活性；和(11)乙酰辅酶a的产生。
s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物可以用于例如在受试者体内产生一种或多种期望的效果，包括但不限于：食欲抑制、体重减轻、脂肪减少、降低的血糖水平、改善的精神警觉性、增加的体能、改善的认知功能、创伤性脑损伤减少、糖尿病影响降低、神经障碍改善、癌症减少、炎症减少、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、改善的情绪、增加的力量、增加的肌肉质量，或改善的身体组成。
在一些实施方案中，组合物可以包括载体和最高达100％的s-β-羟基丁酸对映异构体，且不含r-β-羟基丁酸对映异构体。
s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸可以以各种形式提供，如盐和酯。s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸各自的对映异构体当量的百分比是通过s-β-羟基丁酸或r-β-羟基丁酸的摩尔量除以s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸两者的总摩尔量来定义的。在确定s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸各自的对映异构体当量的百分比时，排除任何形成盐的阳离子和/或形成酯的醇的量，并且不计算在内。
在一些实施方案中，r-β-羟基丁酸和s-β-羟基丁酸的非外消旋混合物以包括饮食上或药学上可接受的载体的组合物提供。实例包括粉剂、液体、片剂、胶囊、食品、食品添加剂、饮料、饮料添加剂、糖果、吸吮剂、锭剂、食品补充剂、喷雾剂、注射剂和栓剂。
在一些实施方案中，r-β-羟基丁酸和s-β-羟基丁酸的非外消旋混合物可以作为盐提供，例如碱金属、碱土金属、过渡金属、氨基酸或氨基酸代谢物的一种或多种盐。实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铁盐(如铁ii和/或铁iii)、铬盐、锰盐、钴盐、铜盐、钼盐、硒盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、瓜氨酸盐、谷氨酰胺盐和肌酸盐。
在一些实施方案中，r-β-羟基丁酸和s-β-羟基丁酸的非外消旋混合物可以作为一种或多种酯提供，如单酯、二酯、三酯、低聚酯和聚酯。实例包括：乙醇的单酯，1-丙醇的单酯，1,2-丙二醇的单酯，1,2-丙二醇的二酯，1,3-丙二醇的单酯，1,3-丙二醇，s-、r-或s-r-1,3-丁二醇的单酯，s-、r-或s-r-1,3-丁二醇的二酯，甘油的单酯，(3s)-羟基丁基(3s)-羟基丁酸单酯，(3r)-羟基丁基(3s)-羟基丁酸，单酯，甘油的二酯，甘油的三酯，乙酰乙酸的酯，含β-羟基丁酸重复单元的二聚体、三聚体、低聚物和聚酯，以及β-羟基丁酸和一种或多种其它羟基羧酸(如乳酸、柠檬酸、乙酰乙酸、奎尼酸、莽草酸、水杨酸、酒石酸和苹果酸)的复杂低聚物或聚合物，和/或β-羟基丁酸和或一种或多种二醇(如1,3-丙二醇和1,3-丁二醇)和一种或多种多酸(如酒石酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸和富马酸)的复杂低聚物或聚合物。虽然可以包括(3r)-羟基丁基(3r)-羟基丁酸单酯，但其不应导致r-羟基丁酸的量超过48％的对映异构体当量。
在一些实施方案中，所述组合物可进一步包括至少一种中链脂肪酸，或所述至少一种中链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，其中所述中链脂肪酸具有6至12个碳，优选8至10个碳。尽管不太优选，但组合物可包含至少一种短链脂肪酸，或所述至少一种短链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，其具有少于6个碳；和/或至少一种长链脂肪酸，或所述至少一种长链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，其具有多于12个碳。
中链脂肪酸或其酯如中链甘油三酯的实例和来源包括：椰子油、椰奶粉、分馏的椰子油、棕榈油、棕榈仁油、辛酸、癸酸、分离的中链脂肪酸如分离的己酸、分离的辛酸、分离的癸酸、纯化或天然形式的中链甘油三酯如椰子油、和中链脂肪酸乙氧基化甘油三酯的酯衍生物、烯酮甘油三酯衍生物、醛甘油三酯衍生物、甘油单酯衍生物、甘油二酯衍生物和甘油三酯衍生物、以及中链甘油三酯的盐。酯衍生物任选地包括烷基酯衍生物，如甲基、乙基、丙基、丁基、己基等。
施用s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物导致酮体的血液水平受控、延长和调节，从而利用持续酮症的代谢和生理优势。与旨在基于单独的饮食(例如，基于禁食和/或有限的碳水化合物摄入)诱导和维持酮症的方法相比，提高血液中酮体的水平为受试者提供了在饮食选择方面更大的灵活性。例如，已施用适量的s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物的受试者将能够偶尔进食碳水化合物或糖基食物，而不会危害生酮状态并转变回基于葡萄糖的代谢状态。另外，这样的施用促进更容易地转变为生酮状态，同时减少或消除通常与进入酮症相关的有害作用。
在一些实施方案中，生酮组合物另外包括治疗有效量的维他命d3。维他命d3被认为与镁和钙结合起作用，以促进良好的骨健康并防止软组织的不期望的钙化。在优选实施方案中，维他命d3的含量使得生酮组合物的平均日剂量包括约200iu(“国际单位”)至约8000iu，或约400iu至约4000iu，或约600iu至约3000iu的维他命d3。在一些实施方案中，维他命d3的含量使得生酮组合物的平均日剂量包括约5μg至约200μg，或约10μg至约100μg，或约15μg至约75μg的维他命d3。
一些实施方案还包括一种或多种额外的酮前体或补充剂。这些额外的酮前体或补充剂可以包括乙酰乙酸、酮酯和/或其它化合物，它们在不向血流中添加更多电解质的情况下引起血液酮水平的升高。其它添加剂包括增强酮体进入线粒体、咖啡因、可可碱和促智药的作用或转运的代谢物，如l-α甘油磷酰胆碱(“αgpc”)。
组合物可以包括调味剂，其有助于掩盖β-羟基丁酸化合物的差的味道。这些调味剂包括精油，如薄荷、天然或人造甜味剂，和其他本领域已知的食用香料。
在一些实施方案中，生酮组合物可以进一步包括被配置成降低组合物吸湿性的一种或多种附加组分。例如，可以包括各种抗结块剂、流动剂和/或吸湿剂，其类型和量可以安全地消耗。这样的附加组分可以包括以下中的一种或多种：铝硅酸盐、亚铁氰化物、碳酸盐或碳酸氢盐、硅酸盐(例如硅酸钠或硅酸钙)、磷酸盐(例如磷酸三钙)、滑石、粉状纤维素等。
iii.施用
在一些实施方案中，本文公开的组合物可用于增加酮体水平的方法中，包括促进和/或维持受试者的酮症，所述方法包括向有需要的受试者施用营养上或药学上有效量的一种或多种本文公开的组合物。增加受试者酮体水平，包括促进和/或维持酮症的有益效果的实例包括以下中的一项或多项：食欲抑制、体重减轻、脂肪减少、降低的血糖水平、改善的精神警觉性、增加的体能、改善的认知功能、创伤性脑损伤减少、糖尿病影响降低、神经障碍改善、癌症减少、炎症减少、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、改善的情绪、增加的力量、增加的肌肉质量，或改善的身体组成。
在一些实施方案中，施用本文公开的对映异构体比率或百分比的s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物提供以下中的一项或多项：r-β-羟基丁酸和乙酰乙酸的内源性产生增加；将s-β-羟基丁酸内源性转化成r-β-羟基丁酸和乙酰乙酸中的一种或两种；s-β-羟基丁酸向脂肪酸和甾醇的内源性转化；延长酮症；s-β-羟基丁酸的代谢不依赖于转化成r-β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸；胎儿发育增强；增加的生长年限；酮症期间丙酮的内源性产生减少；通过s-β-羟基丁酸的信号传导，其调节r-β-羟基丁酸和葡萄糖的代谢；抗氧化活性；和乙酰辅酶a的产生。
本文描述的生酮组合物可以以治疗有效剂量和/或以诱导或维持酮症的频率施用于受试者。在一些实施方案中，单剂量包括的s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物的量是约0.5克至约25克，或约0.75克至约20克，或约1克至约15克，或约1.5克至约12克。
在一些实施方案中，生酮组合物可包括其它补充剂或与其它补充剂一起施用，所述其它补充剂例如维他命d3、维他命、矿物质和本领域已知的其它补充剂。
在一些实施方案中，所述组合物可以进一步包括：一种或多种中链脂肪酸、脂肪酸酯或中链脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，以提供额外的酮体来源，如本文所讨论的，用于与仅使用s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物本身相比，将酮症维持更长时间。在一些实施方案中，优选使用组合物，使得s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物与中链脂肪酸(或其酯)的比率在约4:1至约1:4、或约2:1至约1:2、或约1.5:1至约1:1.5的范围内。短链脂肪酸、其酯和甘油酯，虽然不太优选，但可以与中链脂肪酸、脂肪酸酯或其甘油酯一起使用或代替中链脂肪酸、脂肪酸酯或其甘油酯使用。
在一些实施方案中，受试者优选遵循生酮饮食，其在组合物的施用期间限制碳水化合物和蛋白质的摄入。在一个实例实施方案中，受试者可以将饮食摄入限制在约65％脂肪、约25％蛋白质和约10％碳水化合物的比率。所产生的治疗性酮症提供了作为广泛代谢紊乱的代谢疗法的快速和持续的酮适应，并为治疗性禁食、体重减轻和表现增强提供了营养支持。因此，所述组合物通常每天一次、每天两次或每天三次施用于期望促进和/或维持酮症状态的受试者。
在优选的实施方案中，生酮组合物可以通过口服施用以固体和/或粉末形式施用，如以粉末混合物(例如粉末填充的明胶胶囊)、硬压片剂或本领域技术人员已知的其它口服施用途径施用。
在一些实施方案中，在一段时间内施用多剂量的组合物。组合物的施用频率可以根据多种因素中的任何因素而变化，如来自先前治疗的治疗时间、治疗目的等。组合物的施用持续时间(例如，施用药剂的时间段)可以根据多种因素中的任何因素而变化，包括受试者反应、期望的治疗效果等。
待施用的组合物的量可以根据如个体的易感性程度、个体的年龄、性别和体重，个体的特质性反应等因素而变化。“治疗有效量”是促进体内在治疗上有效的结果(即治疗性酮症)所需的量。根据本公开，合适的单剂量大小是当在合适的时间段内施用一次或多次时能够预防或减轻(减少或消除)患者症状的剂量。
施用的组合物的量将取决于未使用的酮体、电解质的效力、吸收、分布、代谢和排泄速率，施用方法，和所治疗的特定病症，以及本领域技术人员已知的其它因素。考虑待缓解状况的严重性，剂量应足以影响期望的反应，如针对特定病症或状况的治疗或预防反应。所述化合物可以施用一次，或可以分开并在一定时间间隔内施用。应理解，可以根据个体需要和管理或监督组合物的施用的人的专业判断来调节施用。
iv.实施例
以下是对s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸组合物和其它生酮组合物的示例性非外消旋混合物的描述，所述其它生酮组合物可用于提高受试者的酮水平，包括诱导和/或调节施用它们的受试者的生酮状态。应理解，实施例中描述的β-羟基丁酸化合物可以是如本文所讨论的盐、酯、二聚体、三聚体、低聚物和聚合物的形式。从实施例的观点来看，重要的是s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的对映异构体百分比或比率。在一些情况下，组合物可以是盐和酯的共混物以提供期望的电解质平衡和/或酮症的调节。组合物还可以与如本文公开的中链脂肪酸、酯、甘油酯和其它补充剂组合以提供所需水平的升高的酮体和其它效果。
实施例1
通过将一种或多种s-β-羟基丁酸化合物与s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合来制备s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，以提供52％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和48％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。因为所述非外消旋混合物包括较少的r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物相比，对于给定的剂量，延迟酮症的开始。另一方面，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的更长的酮症状态和/或其它益处。
非外消旋混合物容易地作为生酮组合物施用，如以粉末形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂，以一个或多个胶囊或片剂的形式，或以液体形式如口腔喷雾剂。
实施例2
通过将一种或多种s-β-羟基丁酸化合物与s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合来制备s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，以提供53％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和47％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。因为所述非外消旋混合物包括较少的r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1的非外消旋混合物相比，对于给定的剂量，延迟酮症的开始。另一方面，与富含r-β-羟基丁酸对映异构体的组合物相比，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的更长的酮症状态和/或其它益处。
实施例3
通过将一种或多种s-β-羟基丁酸化合物与s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合来制备s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，以提供55％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和45％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。因为所述非外消旋混合物包括较少的r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1和2的非外消旋混合物相比，对于给定的剂量，延迟酮症的开始。另一方面，与富含r-β-羟基丁酸对映异构体的组合物相比，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的更长的酮症状态和/或其它益处。
实施例4
通过将一种或多种s-β-羟基丁酸化合物与s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合来制备s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，以提供57％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和43％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。因为所述非外消旋混合物包括较少的r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1-3的非外消旋混合物相比，对于给定的剂量，延迟酮症的开始。另一方面，与富含r-β-羟基丁酸对映异构体的组合物相比，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的更长的酮症状态和/或其它益处。
实施例5
通过将一种或多种s-β-羟基丁酸化合物与s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合来制备s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，以提供60％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和40％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。因为所述非外消旋混合物包括较少的r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1-4的非外消旋混合物相比，对于给定的剂量，延迟酮症的开始。另一方面，与富含r-β-羟基丁酸对映异构体的组合物相比，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的更长的酮症状态和/或其它益处。
实施例6
通过将一种或多种s-β-羟基丁酸化合物与s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合来制备s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，以提供65％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和35％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。因为所述非外消旋混合物包括较少的r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1-5的非外消旋混合物相比，对于给定的剂量，延迟酮症的开始。另一方面，与富含r-β-羟基丁酸对映异构体的组合物相比，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的更长的酮症状态和/或其它益处。
实施例7
通过将一种或多种s-β-羟基丁酸化合物与s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合来制备s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，以提供70％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和30％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。因为所述非外消旋混合物包括较少的r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1-6的非外消旋混合物相比，对于给定的剂量，延迟酮症的开始。另一方面，与富含r-β-羟基丁酸对映异构体的组合物相比，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的更长的酮症状态和/或其它益处。
实施例8
通过将一种或多种s-β-羟基丁酸化合物与s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合来制备s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，以提供75％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和25％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。因为所述非外消旋混合物包括较少的r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1-7的非外消旋混合物相比，对于给定的剂量，延迟酮症的开始。另一方面，与富含r-β-羟基丁酸对映异构体的组合物相比，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的更长的酮症状态和/或其它益处。
实施例9
通过将一种或多种s-β-羟基丁酸化合物与s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合来制备s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，以提供85％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和15％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。因为所述非外消旋混合物包括较少的r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1-6的非外消旋混合物相比，对于给定的剂量，延迟酮症的开始。另一方面，与富含r-β-羟基丁酸对映异构体的组合物相比，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的更长的酮症状态和/或其它益处。
实施例10
通过将一种或多种s-β-羟基丁酸化合物与s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合来制备s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物，以提供90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％对映异构体当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％对映异构体当量的r-β-羟基丁酸对映异构体。因为所述非外消旋混合物包括实质上较少的r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1-9的非外消旋混合物相比，对于给定的剂量，显著延迟酮症的开始。另一方面，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的更长的酮症状态和/或其它益处。
实施例11
将包含一种或多种s-β-羟基丁酸化合物的组合物与载体混合以形成具有100％当量的s-β-羟基丁酸对映异构体和0％当量的r-β-羟基丁酸对映异构体的组合物。因为所述组合物不含有r-β-羟基丁酸对映异构体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1-10的非外消旋混合物相比，对于给定的剂量，显著延迟酮症的开始。另一方面，包括s-β-羟基丁酸对映异构体提供了如本文所公开的延迟和/或更长的酮症状态和/或其它益处。
实施例12
通过将s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物与饮食上或药学上可接受的载体组合来改进任一前述实施例。
实施例13
通过将s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物与一种或多种中链甘油三酯和/或一种或多种中链脂肪酸和/或一种或多种甘油单酯中链脂肪酸或甘油二酯中链脂肪酸组合来改进任一前述实施例。
实施例14
通过将s-β-羟基丁酸和r-β-羟基丁酸的非外消旋混合物与一种或多种补充剂，如维他命d3、维他命、矿物质和本领域已知的其它补充剂组合来改进任一前述实施例。
在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其它特定形式实施。所描述的实施例在所有方面都被认为仅仅是说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是前面的描述来指示。在权利要求的等同方案的含义和范围内的所有变化都包含在其范围内。