本发明涉及医药
技术领域：
，特别涉及一种盐酸美普他酚注射液药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：盐酸美普他酚，英文名为meptazinolhydrochloride，结构式为：盐酸美普他酚是一种强效镇痛药，其结构与吗啡相似，是阿片μ受体的激动剂，也是μ受体的拮抗剂，与其他镇痛药相比，盐酸美普他酚无成瘾性，副作用小。申请号为201110172372.9的中国专利公开了一种盐酸美普他酚注射剂，处方中含有盐酸美普他酚、亚硫酸氢钠、依地酸钙钠和注射用水。该产品处方中加入了两种抗氧剂，尤其使用了依地酸钙钠，其用量需严格控制，稍有不慎可能造成安全隐患；由于未使用等渗调节剂，在使用过程中可能对患者造成刺激反应，且存在溶血的风险。因此，本领域急切需要一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量，安全有效的新处方及制备工艺，本发明符合这样的需求。技术实现要素：针对上述问题，本发明提供一种新的盐酸美普他酚注射液药物组合物及其制备方法，该处方及制剂工艺简便，易于操作，制备得到的产品质量稳定可控。本发明提供一种盐酸美普他酚注射液药物组合物由盐酸美普他酚、葡萄糖、醋酸、醋酸钠和注射用水组成。进一步的，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸美普他酚以美普他酚计100～200g，葡萄糖20～100g，醋酸1～3ml，醋酸钠1～5g，注射用水加至1000ml～2000ml。其中，每单位制剂中盐酸美普他酚以美普他酚计含量为1ml:100mg或2ml:200mg。优选的，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸美普他酚以美普他酚计100g，葡萄糖50g，醋酸1ml，醋酸钠1g，注射用水加至1000ml。或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸美普他酚以美普他酚计100g，葡萄糖50g，醋酸1ml，醋酸钠5g，注射用水加至1000ml。或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸美普他酚以美普他酚计100g，葡萄糖50g，醋酸2ml，醋酸钠3g，注射用水加至1000ml。或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸美普他酚以美普他酚计100g，葡萄糖50g，醋酸3ml，醋酸钠5g，注射用水加至1000ml。或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸美普他酚以美普他酚计200g，葡萄糖100g，醋酸1ml，醋酸钠1g，注射用水加至2000ml。或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸美普他酚以美普他酚计200g，葡萄糖100g，醋酸2ml，醋酸钠5g，注射用水加至2000ml。或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸美普他酚以美普他酚计200g，葡萄糖100g，醋酸1ml，醋酸钠5g，注射用水加至2000ml。或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸美普他酚以美普他酚计200g，葡萄糖100g，醋酸3ml，醋酸钠5g，注射用水加至2000ml。本发明还公开了一种盐酸美普他酚注射液药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)配液：取处方量80％的注射用水，控制注射用水温度在40-50℃，充氮至水中溶氧量低于2.0mg/l时，加入处方量盐酸美普他酚、葡萄糖、醋酸、醋酸钠，搅拌至溶解完全，补加注射用水至全量搅拌混合均匀。(2)脱炭过滤：加入活性炭，搅拌吸附20min；(3)除菌过滤：将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；(4)充氮灌封：控制氮气流量为10～15l/min；(5)灭菌：采用121℃湿热蒸汽灭菌12min。本发明提供的盐酸美普他酚注射液具有以下优点：(1)本发明处方比较简单，只使用了少量的醋酸-醋酸钠作为缓冲体系，既能控制药液ph值在合理的范围内，同时还避免了盐酸美普他酚注射液在放置过程中降解，产品质量显著提高；(2)本发明较现有技术省略了抗氧剂的使用，避免了由依地酸钙钠引起的不良反应，安全性得以保证；(3)制备过程中先后两次充氮，大大改善了产品质量，有关物质和溶液颜色均显著优于现有技术。具体实施方式以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。配液温度研究试验取4个100ml的烧杯并进行编号，分别加入温度为40～50℃、50～60℃、60～70℃、70～80℃的注射用水各100ml，向注射用水中充氮5min。每个烧杯中加入10g的盐酸美普他酚(以美普他酚计)，5g葡萄糖，0.1ml的醋酸，0.5g的醋酸钠，搅拌使溶解，再加入0.03g活性炭，搅拌吸附20min，制成盐酸美普他酚浓度为1ml：100mg的溶液4份，用0.22μm的微孔滤膜滤过，充氮灌封于1ml安瓿瓶中，采用121℃湿热灭菌12min，试验方案见表1。并将制得的样品于影响因素试验条件下放置10天，考察溶液的ph值、溶液颜色和有关物质。试验结果见表2。表1配液温度考察试验方案表2配液温度考察结果从表2可以看出，配液温度在48.5℃时，制得的注射液澄清无色，有关物质较低，且在高温和光照条件下放置10天后，有关物质均未发生明显变化。配液温度在56.3℃时，制得的药液也澄清无色，但有关物质量明显大于48.5℃配制的溶液，在高温和光照条件下放置10天后，溶液颜色加深，有关物质略有增长；在65.3℃和74.5℃温度下配制的药液，溶液颜色均较深，有关物质量远远大于前两组配液温度制得的药液，且在放置过程中有关物质增长较快。可见，在上述4中配液温度下，温度越低，制得的药液质量越高，稳定性越好。因此为保证本品质量稳定，本发明控制配液温度为40℃～50℃。溶液溶解氧研究为了确定溶氧量与产品质量之间的关系，我们采用充氮方式降低注射用水中的溶氧量，考察溶氧量与产品质量之间的关系。实验方案：取5个100ml的烧杯分别加入注射用水各100ml，对每个烧杯的注射用水分别进行不充氮、充氮1min、充氮3min、充氮5min、充氮10min处理后，测定注射用水的溶氧量；于每个烧杯中分别加入10g的盐酸美普他酚(以美普他酚计)，5g葡萄糖，0.1ml的醋酸，0.5g的醋酸钠，搅拌使溶解，再加入0.03g活性炭，搅拌吸附20min，制成盐酸美普他酚浓度为1ml：100mg的溶液4份，用0.22μm的微孔滤膜滤过，充氮灌封于1ml安瓿瓶中，121℃湿热灭菌12min。对上述样品进行有关物质和溶液颜色考察，试验结果见表3。表3溶氧量控制限度确定的试验结果从试验结果可以看出，未充氮时，注射用水溶氧量较高，有关物质量明显大于经过充氮的药液，且超过规定的杂质限度，溶液颜色较深；随着充氮时间延长，注射用水溶氧量降低，溶液颜色变浅，有关物质量降低，说明通过充氮降低溶氧量能有效控制产品质量；并且将溶氧量控制在2.02mg/l或0.53mg/l时，制得的注射液溶液澄清无色，有关物质量很低，因此我们选择配液时控制注射用水溶氧量在2.0mg/l以下。下述实施例均能实现上述试验的效果：实施例1盐酸美普他酚注射液处方(以1000支计)处方用量盐酸美普他酚(以美普他酚计)100g葡萄糖50g醋酸1ml醋酸钠1g注射用水加至1000ml制备工艺：取800ml注射用水，控制注射用水的温度在40℃，充氮至注射用水溶氧量低于2.0mg/l时，分别加入100g盐酸美普他酚(以美普他酚计)，50g葡萄糖，1ml醋酸和1g醋酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至1000ml；再加入0.3g活性炭，搅拌吸附20min；用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；控制灌封氮气流量为15l/min，按每支1.0ml灌封于1ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，得到盐酸美普他酚注射液，规格为1ml：100mg。实施例2盐酸美普他酚注射液处方(以1000支计)处方用量盐酸美普他酚(以美普他酚计)100g葡萄糖50g醋酸1ml醋酸钠5g注射用水加至1000ml制备工艺：取800ml注射用水，控制注射用水的温度在40℃，充氮至注射用水溶氧量低于2.0mg/l时，分别加入100g盐酸美普他酚(以美普他酚计)，50g葡萄糖，1ml醋酸和5g醋酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至1000ml；再加入0.3g活性炭，搅拌吸附20min；用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；控制灌封氮气流量为14l/min，按每支1.0ml灌封于1ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，得到盐酸美普他酚注射液，规格为1ml：100mg。实施例3盐酸美普他酚注射液处方(以1000支计)处方用量盐酸美普他酚(以美普他酚计)100g葡萄糖50g醋酸2ml醋酸钠3g注射用水加至1000ml制备工艺：取800ml注射用水，控制注射用水的温度在45℃，充氮至注射用水溶氧量低于2.0mg/l时，分别加入100g盐酸美普他酚(以美普他酚计)，50g葡萄糖，2ml醋酸和3g醋酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至1000ml；再加入0.3g活性炭，搅拌吸附20min；用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；控制灌封氮气流量为12l/min，按每支1.0ml灌封于1ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，得到盐酸美普他酚注射液，规格为1ml：100mg。实施例4盐酸美普他酚注射液处方(以1000支计)处方用量盐酸美普他酚(以美普他酚计)100g葡萄糖50g醋酸3ml醋酸钠5g注射用水加至1000ml制备工艺：取800ml注射用水，控制注射用水的温度在50℃，充氮至注射用水溶氧量低于2.0mg/l时，分别加入100g盐酸美普他酚(以美普他酚计)，50g葡萄糖，3ml醋酸和5g醋酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至1000ml；再加入0.3g活性炭，搅拌吸附20min；用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；控制灌封氮气流量为10l/min，按每支1.0ml灌封于1ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，得到盐酸美普他酚注射液，规格为1ml：100mg。实施例5盐酸美普他酚注射液处方(以1000支计)制备工艺：取1600ml注射用水，控制注射用水的温度在40℃，充氮至注射用水溶氧量低于2.0mg/l时，分别加入200g盐酸美普他酚(以美普他酚计)，100g葡萄糖，1ml醋酸和1g醋酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至2000ml；再加入0.6g活性炭，搅拌吸附20min；用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；控制灌封氮气流量为15l/min，按每支2.0ml灌封于2ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，得到盐酸美普他酚注射液，规格为2ml：200mg。实施例6盐酸美普他酚注射液处方(以1000支计)处方用量盐酸美普他酚(以美普他酚计)200g葡萄糖100g醋酸2ml醋酸钠5g注射用水加至2000ml制备工艺：取1600ml注射用水，控制注射用水的温度在42℃，充氮至注射用水溶氧量低于2.0mg/l时，分别加入200g盐酸美普他酚(以美普他酚计)，100g葡萄糖，2ml醋酸和5g醋酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至2000ml；再加入0.6g活性炭，搅拌吸附20min；用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；控制灌封氮气流量为14l/min，按每支2.0ml灌封于2ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，得到盐酸美普他酚注射液，规格为2ml：200mg。实施例7盐酸美普他酚注射液处方(以1000支计)处方用量盐酸美普他酚(以美普他酚计)200g葡萄糖100g醋酸1ml醋酸钠5g注射用水加至2000ml制备工艺：取1600ml注射用水，控制注射用水的温度在47℃，充氮至注射用水溶氧量低于2.0mg/l时，分别加入200g盐酸美普他酚(以美普他酚计)，100g葡萄糖，1ml醋酸和5g醋酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至2000ml；再加入0.6g活性炭，搅拌吸附20min；用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；控制灌封氮气流量为13l/min，按每支2.0ml灌封于2ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，得到盐酸美普他酚注射液，规格为2ml：200mg。实施例8盐酸美普他酚注射液处方(以1000支计)处方用量盐酸美普他酚(以美普他酚计)200g葡萄糖100g醋酸3ml醋酸钠5g注射用水加至2000ml制备工艺：取1600ml注射用水，控制注射用水的温度在45℃，充氮至注射用水溶氧量低于2.0mg/l时，分别加入200g盐酸美普他酚(以美普他酚计)，100g葡萄糖，3ml醋酸和5g醋酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至2000ml；再加入0.6g活性炭，搅拌吸附20min；用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；控制灌封氮气流量为15l/min，按每支2.0ml灌封于2ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，得到盐酸美普他酚注射液，规格为2ml：200mg。实施例9盐酸美普他酚注射液处方(以1000支计)处方用量盐酸美普他酚(以美普他酚计)200g葡萄糖100g醋酸3ml醋酸钠1g注射用水加至2000ml制备工艺：取1600ml注射用水，控制注射用水的温度在45℃，充氮至注射用水溶氧量低于2.0mg/l时，分别加入200g盐酸美普他酚(以美普他酚计)，100g葡萄糖，3ml醋酸和1g醋酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至2000ml；再加入0.6g活性炭，搅拌吸附20min；用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；控制灌封氮气流量为14l/min，按每支2.0ml灌封于2ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，得到盐酸美普他酚注射液，规格为2ml：200mg。对比制剂：按照申请号为201110172372.9中国专利说明书实施例制备对比制剂样品，规格：1ml:100mg。试验例1影响因素试验(1)高温试验取实施例1、实施例2、实施例7和实施例8制备的盐酸美普他酚注射液和对比制剂样品放置于高温60℃条件下，分别于放样后第5天和第10天取样进行检测，考察其质量变化情况，试验结果见下表4。表4高温影响因素试验结果从表4可知，本发明实施例样品在高温60℃条件下放置10天后，与0天相比，溶液颜色稍有加深，有关物质稍有增加，但未发生明显变化。对比制剂在0天时有关物质明显高于本发明实施例样品，且在高温60℃条件下放置10天后，有关物质显著增长，溶液颜色随之加深，由浅于黄色1号加深至与黄色3号相同。可见，本发明实施例样品在高温条件下能够保持稳定，质量优于对比制剂样品。(2)光照试验取实施例1、实施例2、实施例7和实施例8制备的盐酸美普他酚注射液和对比制剂样品放置于强光(4500lx±500lx)条件下，分别于放样后第5天和第10天取样考察其质量变化情况，试验结果见下表5。表5强光影响因素试验结果从表5可知，本发明实施例样品在强光4500lx±500lx条件下放置10天后，溶液颜色稍有加深，有关物质稍有增加，但未发生明显变化。对比制剂样品在0天时有关物质明显高于本发明实施例样品，且在强光条件下放置10天后，有关物质显著增加，溶液颜色也随之加深，由浅于黄色1号变为浅于黄色3号。可见，本发明实施例样品在强光条件下能够保持稳定，质量明显优于对比制剂样品。试验例2溶血和凝聚试验通过溶血和凝聚试验，考察本发明制备的盐酸美普他酚注射液的安全性。供试品溶液的制备：取实施例2、7样品作为供试品溶液，备用。2％红细胞混悬液的制备：取健康家兔血液，放入锥形瓶中，用玻璃棒搅动血液，以除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，每分钟1000～1500转离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2～3次，至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用0.9％氯化钠溶液制成2％的混悬液，供试验用。取洁净玻璃试管8支并编号，其中1、2号管为实施例2供试品管，3、4号管为实施例7供试品管，5号管为阴性对照管，6号管为阳性对照管，7号管为实施例2供试品对照管，8号管为实施例7供试品对照管。按下表所示依次加入2％红细胞悬液、0.9％氯化钠溶液、供试品溶液或蒸馏水，混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，3小时后观察溶血和凝聚反应。表6溶血和凝聚试验方案肉眼观察各管的溶血情况，结果发现，阳性对照管(6号管)加入蒸馏水后15分钟内即出现溶血现象；7、8号管均为无色澄明液体，1～5号管红细胞下沉，上层清液无色澄明，与7、8号管几乎无差异，表明本发明实施例2、7样品均无溶血现象发生；将1～5号管轻轻倒转3次，可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。结果表明：本发明实施例2、7样品对家兔红细胞无溶血及致凝聚作用。通过上述试验结果可知，本发明提供的盐酸美普他酚注射液，处方简单，只使用了少量的醋酸-醋酸钠作为缓冲体系，既能控制药液ph值在合理的范围内，同时还避免了盐酸美普他酚注射液在放置过程中降解，产品质量显著提高；处方中省略了抗氧剂的使用，避免了由依地酸钙钠引起的不良反应，安全性得以保证；采用两次充氮的制备工艺，提高了产品稳定性。采用本发明的处方和工艺制备得到的盐酸美普他酚注射液质量更优，稳定性更好，较现有技术具有显著的进步。当前第1页12