一种盐酸贝西沙星的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物制备领域，确切地说是一种盐酸贝西沙星的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸贝西沙星化学名称为（R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）-8-氯-1-环 丙基-6-氟-1，4-二氯-4-氧代-3-羧酸喹啉盐酸盐，是2009年由博士伦公司 (Bausch&Lomb)在美国上市，商品名为Besivance，通过作用于革兰氏阴性和阳性菌DNA的 回旋酶和拓扑异构酶IV，干扰细菌DNA的合成，从而达到灭菌效果。美国食品和药物管理局 已批准贝西沙星（besifloxacirOO. 6%眼用混悬液用于治疗细菌性结膜炎；贝西沙星的作 用机制不同于氨基糖甙类、大环内酯物和0-内酰胺抗菌素，可对这些抗菌素耐药的病原 体有活性而且这些抗菌素对贝西沙星耐药的病原体有活性。
[0003]目前，目前查询到已有的路线有以下几种：
[0004] 合成路线1、以1-环丙基_6, 7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和带 有3-硝基苯基亚烷基保护基的（R)-3-(3-硝基亚苄基氨基）-六氢氮杂萆为原料，缩合后 水解脱去3-硝基亚苄基得到盐酸贝西沙星。合成路线1经过多次重复试验得不到产物，并 且原料带有3-硝基苯基亚烷基保护基的（R)-3-3 (三苯甲基氨基）六氢氮杂萆不易得到。
[0005] 合成路线2、王亚娟等人公开了以1-环丙基-6, 7-二氟-8-氯_1，4_二 氢-4-氧-3-喹啉羧酸和带Boc保护基的（R)-3-(叔丁氧羰基氨基）-六氢氮杂萆为起始 原料，在DBU的存在下，缩合后，再由无水酸脱去Boc保护基，转盐酸盐得到盐酸贝西沙星 (河北化工，2011，23(7) :13?14.)。合成路线2的方法同样面临收率低的问题，缩合收率 58 %，脱保护的收率36 %，总收率20. 88 %。
[0006] 合成路线3、以1-环丙基-6, 7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-03， 04-二乙酸合硼酯和（R)-3-(三苯甲基氨基）六氢氮杂革或其盐为原料，经缩合脱保护等三 步反应得到盐酸贝西沙星。合成路线3的起始原料1-环丙基-6, 7-二氟-8-氯-1，4-二 氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-03,04-二乙酸合硼酯都非常昂贵，不易得到，并且该方法很难重 现。
【发明内容】
[0007] 针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种盐酸贝西沙星的制备方法， 原料比较容易得到，固相合成副反应较少，分离难度会降低很多，并且固相树脂可以重复使 用，成本低，产物的收率高。
[0008] 为了解决以上的技术问题，本发明的盐酸贝西沙星的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (1)、树脂活化：取4-(溴甲基）苯氧甲基聚苯乙烯树脂10-15g，置于无水DMF中 膨胀l_3h，然后用无水DMF清洗1-4次；
[0010] (2)、喹啉羧酸树脂制备：步骤（1)活化后的树脂加入160mL-200mLDMF，再加入 2_5g 1-环丙基-6, 7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，再加入碳酸铯处理，室 温搅拌l_3h后，过滤后用DMF/水各50 %的混合液、DMF、甲醇和DCM依次各清洗2-5次后 过滤得到的喹啉羧酸树脂；
[0011] 在此步骤中，DMF起到扩大反应物的反应接触面积的作用，碳酸铯再反应中起到缩 合作用；
[0012](3)、固相缩合：将喹啉羧酸树脂加入150mL-250mL DCM/DMF混合液中，加入 15g-30g(R)-3-三苯甲基氨基六氢氮杂蕈和三乙胺8-15mL，室温搅拌6-10h后过滤得到的 喹啉羧酸树脂X ;
[0013] 在此步骤中，反应最终得到的产物喹啉羧酸树脂X也是喹啉羧酸树脂中的一种， 为了与作为反应物的喹啉羧酸树脂区分，故将最终得到的产物命名为喹啉羧酸树脂X。
[0014](4)、裂解及脱保护：将步骤⑶得到的喹啉羧酸树脂X用TFA/DCM各50%的混合 液处理15-50分钟，过滤，以DCM清洗树脂1-4次，收集的滤液真空浓缩得到（R)-7-(3-氨 基六氢-1H-氮杂箪-1-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉；
[0015] 在此步骤中，TFA为裂解剂及脱保护剂；
[0016](5)、氯代和成盐：向上述得到的（R)-7_(3_氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）_1_环丙 基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉加入180-250mLDCM，再加入二氯亚砜10-30mL， 0 °C -10 °C下揽拌l-3h后，蒸干得到（R) _7_(3-氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）-1-环丙 基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉盐酸盐。
[0017] 优选地，步骤（1)树脂活化中，取4-(溴甲基）苯氧甲基聚苯乙烯树脂13g，置于无 水DMF中膨胀2h，然后用无水DMF清洗2次。
[0018] 优选地，步骤（1)树脂活化中，4-(溴甲基）苯氧甲基聚苯乙烯树脂的要求为 100-200 目，1.2meq/克。
[0019] 优选地，步骤（2)喹啉羧酸树脂制备中，步骤（1)活化后的树脂加入180mLDMF，4g 1-环丙基-6, 7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，碳酸铯处理，室温搅拌2h后， 过滤后用DMF/水各50%的混合液、DMF、甲醇和DCM依次各清洗2-5次后过滤得到的喹啉 羧酸树脂。
[0020] 优选地，步骤（3)固相缩合中，将喹啉羧酸树脂加入200mL DCM/DMF的混合液中， 加入20g(R)-3-三苯甲基氨基六氢氮杂革和三乙胺10mL，室温搅拌8h后过滤得到的喹啉 幾酸树脂X。
[0021] 优选地，步骤⑷裂解及脱保护中，将步骤（3)得到的喹啉羧酸树脂X用TFA/DCM 各50 %的混合液试剂处理30分钟，过滤，以DCM清洗树脂2次，收集的滤液真空浓缩得到 (R) -7- (3-氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸 喹啉。
[0022] 优选地，步骤⑷裂解及脱保护中，TFA/DCM各50 %的混合液试剂用HC1/乙酸乙 酯溶液、HC1/乙酸溶液或HC1/二氧六环溶液替代。
[0023] 优选地，HC1/乙酸乙酯溶液、HC1/乙酸溶液或HC1/二氧六环溶液的HC1浓度为 l-2mol/L〇
[0024] 优选地，在步骤（5)氣代和成盐中，向上述得到的（R)-7_(3_氛基六氛_1H_氣杂 革-1-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉加入200mLDCM，再加入20mL 二氯亚讽，〇°C下揽拌2h后，蒸干得到（R)-7_(3_氨基六氢-1H-氮杂卓-1-基）_1_环丙 基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉盐酸盐。
[0025] 优选地，在步骤（5)氯代和成盐中，氯代反应的溶剂DCM用DMF或乙腈替代。
[0026] 在本发明中，涉及到的缩写：DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DCM为二氯甲烷；TFA为三 氟醋酸。
[0027] DMF/水的混合液，前者为溶质，后者为溶剂，水可以扩大DMF反应接触面积；
[0028] TFA/DCM的混合液，前者为溶质，后者为溶，DCM可以扩大TFA反应接触面积；
[0029] DCM/DMF的混合液，前者为溶质，后者为溶，DMF可以扩大DCM反应接触面积。
[0030] 本发明提供的盐酸贝西沙星的制备方法，先将1-环丙基_6, 7-二氟-8-氯-1， 4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸接上活化过的4-(溴甲基）苯氧甲基聚苯乙烯树脂上再与 (R)-3-三苯甲基氨基六氢氮杂革固相缩合得到的树脂在酸性条件下裂解同时脱去保护 基团三苯甲基得到（R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）-1_环丙基-6-氟-1，4-二 氢-4-氧代-3-羧酸喹啉，再在二氯亚砜的作用下氯代并形成（R) -7- (3-氨基六氢-1H-氮 杂革-1-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉盐酸盐。
[0031] 本发明的盐酸贝西沙星的制备方法，原料1-环丙基_6, 7-二氟-8-氯-1，4-二 氢-4-氧-3-喹啉羧酸先固定在4-(溴甲基）苯氧甲基聚