本发明属于医药领域，具体涉及一种药物组合物，还涉及该药物组合物的制备方法及医药用途。
背景技术：
：目前，市售消毒剂大多含有卤素或其化合物、过氧化物，这些消毒剂材料易得、制备简单、价格便宜、杀菌效果可靠，因此被广泛使用。但这些消毒剂也具有如下缺点：1)近年来，流行病学调查资料指出，氯消毒的饮用水易诱发直肠癌、结肠癌和膀胱癌；2)碘消毒产生的沉淀物易造成设备大规模损坏，碘消毒剂还易导致皮肤过敏；3)温度、ph值和重金属都会使过氧化物失去活性，并且，过氧化物易侵袭皮肤引起难以治愈的坏疽病，过氧化物还可能导致肿瘤；4)市售消毒剂普遍具有气味刺鼻、刺激腐蚀皮肤、稳定性差、效果不持久等缺点。因此，目前需研发新型的消毒剂。人类口腔包含600多种细菌，其中，大部分为益生菌，少部分为有害菌。在健康人口腔中，益生菌和有害菌可达到平衡状态，平衡状态下，有益菌占主导，以保护口腔及胃肠道健康。研究表明，菌群平衡与人体健康息息相关，菌群平衡状态发生紊乱容易引发各种疾病，例如常见的牙周炎、牙龈炎等。牙周炎、牙龈炎等疾病开始的症状为牙龈发炎肿胀，继而菌斑堆积加重并由龈上向龈下扩延，龈下菌斑易滋生出大量毒力较强的牙周致病菌(比如牙龈类杆菌、中间类杆菌、螺旋体等)，使牙龈炎症加重并扩延，导致牙周袋形成及牙槽骨吸收，最终造成牙周炎，口腔产生局部红肿、疼痛、表面温度升高、咀嚼功能下降等一系列症状。近年来的研究证明，口腔细菌与许多特殊疾病有密切关联性。例如，发表在“scientificreports”的研究证明，发生脑内出血的病人中，有26％病人的唾液中存在一种特定类型的细菌—cnm阳性变形链球菌，并且，唾液中含有cnm阳性变形链球菌的病人比不含此细菌的病人脑部微出血的数量更多，并且，研究人员对mri检测结果显示存在脑微出血的病人所作的分析表明，这类病人可能发展为痴呆并脑出血病患。此外，国外许多研究表明，口腔中许多细菌与肿瘤、心脏疾病、脑膜炎等重大疾病有十分密切的关系。因而，保持口腔卫生、维持口腔内菌群平衡，既是减少牙周病和牙龈炎等常见疾病发生的重要方法，也是减少其它继发性疾病发生的关键因素之一。因此，目前需要一种可保持口腔卫生、维持口腔内菌群平衡，可预防或治疗牙周炎、牙龈炎的药物组合物。技术实现要素：本发明目的之一在于提供一种药物组合物，其含有的氯己定和2,4-二氯苄醇具有协同杀菌(抑菌)作用，并且，该药物组合物对于牙周炎、牙龈炎等口腔疾病具有预防或治疗效果。在此基础上，本发明提供了该药物组合物的医药用途。本发明又一目的是提供该药物组合物的制备方法。本发明第一方面涉及一种药物组合物，其包含如下组分：氯己定0.05～16重量份(例如0.08重量份、0.1重量份、0.3重量份、0.5重量份、0.7重量份、0.9重量份、1重量份、1.2重量份、1.4重量份、1.6重量份、1.7重量份、1.9重量份、2重量份、2.1重量份、2.3重量份、2.5重量份、2.7重量份、2.9重量份、3重量份、3.2重量份、3.4重量份、3.6重量份、3.8重量份、4重量份、4.1重量份、4.3重量份、4.5重量份、4.7重量份、5重量份、5.2重量份、5.4重量份、5.6重量份、5.8重量份、6重量份、6.2重量份、6.4重量份、6.6重量份、6.8重量份、7重量份、7.3重量份、7.6重量份、7.8重量份、8重量份、8.2重量份、8.4重量份、8.8重量份、9重量份、9.3重量份、9.6重量份、10重量份、10.4重量份、10.8重量份、11重量份、11.3重量份、11.6重量份、11.8重量份、12重量份、12.5重量份、13重量份、13.5重量份、14重量份、14.5重量份、15重量份、15.5重量份、16重量份)2,4-二氯苄醇1重量份。本发明第一方面的一些实施方式中，所述药物组合物中，氯已定为0.1～10重量份，优选为0.1～8重量份。本发明第一方面的一些实施方式中，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。本发明第一方面的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料选自甜味剂、促透剂和溶剂中的至少一种。本发明第一方面的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料为80～1000重量份，例如100重量份、110重量份、120重量份、140重量份、160重量份、180重量份、200重量份、220重量份、240重量份、260重量份、280重量份、300重量份、320重量份、340重量份、360重量份、380重量份、400重量份、420重量份、440重量份、460重量份、480重量份、500重量份、520重量份、540重量份、560重量份、580重量份、600重量份、620重量份、640重量份、660重量份、680重量份、700重量份、720重量份、740重量份、760重量份、780重量份、800重量份、820重量份、840重量份、860重量份、900重量份、920重量份、940重量份、960重量份、980重量份。本发明第一方面的一些实施方式中，所述溶剂为100～800重量份，例如120重量份、140重量份、160重量份、200重量份、220重量份、240重量份、260重量份、280重量份、300重量份、310重量份、330重量份、350重量份、370重量份、390重量份、400重量份、420重量份、440重量份、460重量份、480重量份、500重量份、520重量份、540重量份、560重量份、580重量份、600重量份、620重量份、640重量份、660重量份、680重量份、700重量份、720重量份、740重量份、760重量份、780重量份、800重量份。本发明第一方面的一些实施方式中，所述溶剂为乙醇和/或水。本发明第一方面的一些实施方式中，所述溶剂中，乙醇和水的重量比为1:(1～10)，例如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。本发明第一方面的一些实施方式中，所述甜味剂为1～40重量份，例如2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份、11重量份、12重量份、14重量份、16重量份、20重量份、21重量份、23重量份、25重量份、27重量份、29重量份、30重量份、32重量份、34重量份、36重量份、38重量份、39重量份。本发明第一方面的一些实施方式中，所述甜味剂为木糖醇和/或甘露醇。本发明第一方面的一些实施方式中，所述甜味剂中，木糖醇和甘露醇的重量比为1:(5～20)，例如1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19。本发明第一方面的一些实施方式中，所述促透剂为0.5～15重量份，例如0.8重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份、11重量份、12重量份、13重量份、14重量份。本发明第一方面的一些实施方式中，所述促透剂为薄荷脑。本发明第一方面的一些实施方式中，所述药物组合物为如下的ⅰ项或ⅱ项：ⅰ.所述药物组合物包含如下组分：氯己定0.1～10重量份(例如0.3重量份、0.5重量份、0.7重量份、1重量份、1.2重量份、1.4重量份、1.6重量份、1.7重量份、1.9重量份、2重量份、2.1重量份、2.3重量份、2.5重量份、2.7重量份、2.9重量份、3重量份、3.2重量份、3.4重量份、3.6重量份、3.8重量份、4重量份、4.1重量份、4.3重量份、4.5重量份、4.7重量份、5重量份、5.2重量份、5.4重量份、5.6重量份、5.8重量份、6重量份、6.2重量份、6.4重量份、6.6重量份、6.8重量份、7重量份、7.3重量份、7.6重量份、7.8重量份、8重量份、8.2重量份、8.4重量份、8.8重量份、9重量份、9.3重量份、9.6重量份、10重量份)2,4-二氯苄醇1重量份木糖醇0.1～15重量份(例如0.3重量份、0.5重量份、0.7重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份、11重量份、12重量份、14重量份)甘露醇1～25重量份(例如2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份、11重量份、12重量份、14重量份、16重量份、20重量份、21重量份、23重量份、25重量份)乙醇50～300重量份(例如60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、100重量份、110重量份、120重量份、130重量份、140重量份、150重量份、160重量份、180重量份、200重量份、210重量份、220重量份、240重量份、260重量份、270重量份、280重量份、290重量份)水80～500重量份(例如90重量份、100重量份、110重量份、120重量份、140重量份、160重量份、200重量份、220重量份、240重量份、260重量份、280重量份、300重量份、310重量份、330重量份、350重量份、370重量份、390重量份、400重量份、420重量份、440重量份、460重量份、480重量份、490重量份)；优选地，所述药物组合物还包含0.5～13重量份(例如0.6重量份、0.8重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份、11重量份、12重量份、13重量份)的薄荷脑；ⅱ.所述药物组合物包含如下组分：优选地，所述药物组合物还包含0.5～10重量份(例如0.6重量份、0.8重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份)的薄荷脑。本发明中，水选自纯净水、矿泉水、去离子水、蒸馏水、自来水、白开水和医药用水中的至少一种。本发明第二方面涉及制备本发明第一方面所述药物组合物的方法，包括如下步骤(1)至(3)及可选的步骤(4)：(1)将氯己定、水及可选的木糖醇相混合，得到第一混合物；(2)将2,4-二氯苄醇、乙醇、可选的甘露醇及可选的薄荷脑相混合，得到第二混合物；(3)将第一混合物与第二混合物相混合，得到第三混合物；(4)将第三混合物静置，过滤，收集滤液；其中，所述药物组合物为第三混合物或滤液。本发明第二方面的一些实施方式中，所述制备方法包括如下a至h中的一项或多项：a.步骤(1)中，通过搅拌进行混合；优选地，搅拌转速为60～200rpm，例如80rpm、100rpm、120rpm、140rpm、160rpm、180rpm、190rpm；b.步骤(1)中，混合的时间为0.5～5小时，例如0.7小时、0.9小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时；c.步骤(2)中，通过搅拌进行混合；d.步骤(3)中，混合的温度为10℃～45℃，例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、43℃；e.步骤(3)中，混合的压力为80～120kpa，例如90kpa、95kpa、100kpa、105kpa、110kpa、115kpa；f.步骤(3)中，通过搅拌进行混合；优选地，搅拌转速为300～700rpm，例如320rpm、350rpm、370rpm、400rpm、420rpm、440rpm、460rpm、480rpm、500rpm、520rpm、550rpm、570rpm、590rpm、600rpm、620rpm、640rpm、650rpm、670rpm、680rpm、690rpm；g.步骤(3)中，混合的时间为2～10小时，例如3、4、5、6、7、8、9小时；h.步骤(4)中，静置时间为1～4天，例如2、3、4天。本发明第三方面涉及一种体外杀菌或体外抑菌的方法，包括对有需求的受试者给予本发明第一方面所述药物组合物的步骤。本发明第四方面涉及本发明第一方面所述药物组合物在制备杀菌剂或抑菌剂中的用途或者在制备预防或治疗牙龈炎和/或牙周炎疾病的药物中的用途。本发明第四方面的一些实施方式中，所述抑菌剂为口腔抑菌剂或皮肤外用抑菌剂。本发明第四方面的一些实施方式中，所述杀菌剂为口腔杀菌剂或皮肤外用杀菌剂。本发明中，如无特别说明，其中：术语“氯己定”又名洗必泰，化学名为双氯苯双胍己烷。术语“薄荷脑”系由薄荷的叶和茎中所提取的白色晶体，分子式为c10h20o，cas号为89-78-1。本发明取得了如下的至少一项有益效果：1、本发明药物组合物中氯己定和2,4-二氯苄醇具有协同杀菌或协同抑菌功效。2、本发明药物组合物对于牙周炎和/或牙龈炎等口腔疾病具有预防、治疗效果。具体实施方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1药物组合物1的制备按照表1配方，将氯已定、木糖醇和纯净水混合，倒入反应釜中，以100-120rpm转速搅拌1-2h，得到第一混合物；将2,4-二氯苄醇、甘露醇和乙醇混合均匀，得到第二混合物；将第二混合物倒入前述盛有第一混合物的反应釜中，在20℃～30℃、100kpa～101kpa条件下以500-550rpm的转速搅拌4-6h，静置48h，过滤，收集滤液并进行灌装，得到药物组合物1。表1原料占总原料的重量百分比(％)氯己定0.152,4-二氯苄醇0.15木糖醇0.1甘露醇1.0乙醇40纯净水其余实施例2药物组合物2的制备按照表2配方，将氯已定、木糖醇和纯净水混合，倒入反应釜中，以100-120rpm的转速搅拌1-2h，得到第一混合物；将2,4-二氯苄醇、甘露醇和乙醇混合均匀，得到第二混合物；将第二混合物倒入前述盛有第一混合物的反应釜中，在20℃～30℃、100kpa～101kpa条件下以500-550rpm的转速搅拌4-6h，静置48h，过滤，收集滤液并进行灌装，得到药物组合物2。表2原料占总原料的重量百分比(％)氯己定0.12,4-二氯苄醇0.45木糖醇0.3甘露醇3.0乙醇40纯净水其余实施例3药物组合物3的制备按照表3配方，将氯已定、木糖醇和纯净水混合，倒入反应釜中，以100-120rpm转速搅拌1-2h，得到第一混合物；将2,4-二氯苄醇、甘露醇和乙醇混合均匀，得到第二混合物；将第二混合物倒入前述盛有第一混合物的反应釜中，在20℃～30℃、100kpa～101kpa条件下以500-550rpm的转速搅拌4-6h，静置48h，过滤，收集滤液并进行灌装，得到药物组合物3。表3实施例4药物组合物4的制备按照表4配方，将氯已定、木糖醇和纯净水混合，倒入反应釜中，以100-120rpm转速搅拌1-2h，得到第一混合物；将2,4-二氯苄醇、甘露醇、薄荷脑和乙醇混合均匀，得到第二混合物；将第二混合物倒入前述盛有第一混合物的反应釜中，在20℃～30℃、100kpa～101kpa条件下以500-550rpm的转速搅拌4-6h，静置48h，过滤，收集滤液并进行灌装，得到药物组合物4。表4原料占总原料的重量百分比(％)氯己定0.32,4-二氯苄醇0.5木糖醇0.3甘露醇3.0薄荷脑1.0乙醇40纯净水其余对比例1药物组合物a的制备不使用2,4-二氯苄醇，并且，将氯已定占总原料的重量百分比提高至0.3％，其余与实施例1相同，得到药物组合物a。对比例2药物组合物b的制备不使用氯己定，并且，将2,4-二氯苄醇占总原料的重量百分比提高至0.3％，其余与实施例1相同，得到药物组合物b。对比例3药物组合物c的制备不使用2,4-二氯苄醇，并且，将氯已定占总原料的重量百分比提高至0.8％，其余与实施例4相同，得到药物组合物c。对比例4药物组合物d的制备不使用氯己定，并且，将2,4-二氯苄醇占总原料的重量百分比提高至0.8％，其余与实施例4相同，得到药物组合物d。实验例1杀菌实验对药物组合物1-4及药物组合物a-d进行杀菌实验。杀菌实验的方法：按照中华人民共和国卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第126-132页的规定考察药物组合物1-4及药物组合物a-d的杀菌效果。(1)菌悬液制备：试验菌为金黄色葡萄球菌(atcc6538)、铜绿假单胞菌(atcc15442)和白色念珠菌(atcc10231)(购买自军事医学科学院)。各试验菌经分离纯化，接种于固体培养基斜面，于37℃培养24h，取新鲜斜面培养物，用磷酸盐缓冲液(pbs)洗下菌苔并稀释至所需浓度菌悬液，备用。(2)中和剂鉴定试验：以金黄色葡萄球菌(atcc6538)和白色念珠菌(atcc10231)为代表，设计6组试验，按菌悬液定量试验程序进行中和剂(d/e中和肉汤)鉴定试验。结果以第1组无菌生长或仅有少数微生物生长，第2组较第1组菌数多，第3、4、5组菌数符合试验设计对照组菌数要求，且组间误差率≤15％，第6组无菌生长。重复3次试验，每次试验结果一致，表明所选择中和剂(d/e中和肉汤)符合要求。(3)菌悬液定量杀菌试验：试验在20℃±1℃的水浴条件下进行。在无菌试管内加入1ml菌悬液并喷入4ml药物组合物，立即混合，作用至表5中的规定时间，取出0.5ml菌药混合液加入到装有4.5ml中和剂(d/e中和肉汤)试管中混合均匀，中和作用10min后，取样液进行活菌计数培养，结合菌悬液的浓度计算得到杀菌对数值，结果见表5。表5由表5可知，与单独使用氯已定或2,4-二氯苄醇的药物组合物相比，本发明药物组合物的杀菌效果更强，这说明本发明药物组合物中的氯已定和2,4-二氯苄醇具有协同杀菌的效果。实验例2毒性及刺激性检测对药物组合物1-4进行毒性及刺激性检测。检测结论为：对药物组合物1-4，小鼠急性经口毒ld50＞5000mg/kg体重，毒性分级属实际无毒。上述药物组合物对小鼠骨髓细胞微核试验结果为阴性。上述药物组合物对家兔眼睛无刺激性，对家兔破损皮肤无刺激性，对家兔阴道粘膜无刺激性。实验例3临床实验对65例未接受过治疗的牙龈炎患者和63例未接受过治疗的牙周炎患者进行临床实验，患者年龄为18-60岁，口内余牙>18个牙，无系统疾病，血常规、血小板、出凝血时间正常，诊断为单纯性牙龈炎或单纯性牙周炎。将患者按平行对照纳入观察，分为牙龈炎试验组(33人)、牙龈炎对照组1(17人)、牙龈炎对照组2(15人)以及牙周炎试验组(32人)、牙周炎对照组1(16人)、牙周炎对照组2(15人)。对试验组给予药物组合物4，对照组1-2分别给予药物组合物c、d。由专业医生通过探针检查各组患者治疗前、治疗后7天和治疗后14天的菌斑指数(pli)(评分标准0～5)、牙龈指数(gi)、龈沟出血指数(sbi)、牙周袋深度(pd)和牙松动度(md)，取平均值，结果见表6-7。分值越低，表明疗效越好。由专业医生按照目测类比评分法(vas)和口述分级评分法(vrs)评测各组患者治疗前、治疗后7天和治疗后14天的疼痛程度，疼痛程度分为无、轻、中、重四级，取平均结果，见表8-9。由专业医生检查牙周炎试验组和牙周炎对照组患者治疗前、治疗后7天和治疗后14天是否存在咬合障碍，结果见表10。由专业医生检查治疗14天后各组的疗效。疗效判断标准：根据自觉症状和临床各项观察指标，分为痊愈、显效、好转、无效。(1)痊愈：症状完全消失，各项牙周检查指数均为正常；(2)显效：主观症状明显改善，gi、pli、sbi值下降均≥1，牙松动度减小，牙无叩痛，牙周袋深度减小1mm，(3)好转：症状减轻，牙龈出血好转，牙叩痛减轻，临床牙周检查指数中至少有一项下降；(4)无效：症状及各项牙周指标均无改善。表6牙龈炎试验组和牙龈炎对照组各指数比较“**”表示试验组与对照组比较，p<0.05。由表6可知，与采用单独含氯已定或2,4-二氯苄醇的药物组合物相比，本发明药物组合物能显著改善牙龈炎患者的菌斑指数(pli)(评分标准0～5)、牙龈指数(gi)、龈沟出血指数(sbi)、牙周袋深度(pd)和牙松动度(md)，具有显著治疗牙龈炎的效果。表7牙周炎试验组和牙周炎对照组各指数比较“**”表示试验组与对照组比较，p<0.05。由表7可知，与采用单独含氯已定或2,4-二氯苄醇的药物组合物相比，本发明药物组合物能显著改善牙周炎患者的菌斑指数(pli)(评分标准0～5)、牙龈指数(gi)、龈沟出血指数(sbi)、牙周袋深度(pd)和牙松动度(md)，具有显著治疗牙周炎的效果。表8牙龈炎试验组和牙龈炎对照组疼痛程度比较由表8可知，与采用单独含氯已定或2,4-二氯苄醇的药物组合物相比，本发明药物组合物能显著缓解牙龈炎患者的疼痛症状，对牙龈炎具有疗效。表9牙周炎试验组和牙周炎对照组疼痛程度比较由表9可知，与采用单独含氯已定或2,4-二氯苄醇的药物组合物相比，本发明药物组合物治疗14天后能显著缓解牙周炎患者的疼痛症状，对牙周炎具有疗效。表10牙周炎试验组和牙周炎对照组咬合障碍比较由表10可知，与采用单独含氯已定或2,4-二氯苄醇的药物组合物相比，本发明药物组合物能明显改善牙周炎患者的咬合障碍，对牙周炎具有疗效。表11各组疗效比较由表11可知：单独含氯已定或单独含2,4-二氯苄醇的药物组合物对牙龈炎的治愈率分别为12％、13％，并且，单独含氯已定的药物组合物对牙龈炎的无效率为6％，本发明药物组合物对牙龈炎的治愈率为64％，无效率为0。可见，与单独含氯已定或单独含2,4-二氯苄醇的药物组合物相比，本发明药物组合物对牙龈炎的疗效更明显。单独含氯已定或单独含2,4-二氯苄醇的药物组合物对牙周炎的治愈率均为0，显效率分别为31％、27％，无效率均为13％，本发明药物组合物对牙周炎的治愈率为28％、显效率为53％、无效率为0。可见，与单独含氯已定或单独含2,4-二氯苄醇的药物组合物相比，本发明药物组合物对牙周炎的疗效更明显。显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。当前第1页12