取样装置和微流控芯片联用的血药浓度在线监测系统的制作方法

本发明属于医疗设备技术领域，涉及一种取样装置和微流控芯片联用的血药浓度在线监测系统及方法。

背景技术：

现今临床医学飞速发展，但目前无法对体内各种物质精准监控，如果能实时监测体内血液中药物的浓度，就能帮助医生精准用药，提高手术成功率，降低术后不良反应。如麻药、抗生素、血糖等物质的浓度，时刻影响着人体代谢机能，如何实现血药浓度的实时监测和精准医疗，均需要相关技术对人体内各种物质进行的实时采样和监测，提供人体内各种物质实时变化的全景图。迄今为止，尚未有能够实时监测血药浓度的在线监测系统。

微透析技术是从神经化学领域发展起来的可以对内源性物质及体内药物进行实时取样的新型膜采样技术。近年来随着大量灵敏度高、选择性好的现代分析技术的出现，微透析在医药研究中的应用呈上升趋势，实现了活体动物体液中药物和化学递质的实时、连续、在线的检测。在线联用分析较离线测定有较大优势。自动化的连续操作可以有效地避免样品因在室温取样而酶解，提高了样品的稳定性，省去复杂的样品前处理及由此产生的样品损失和误差，并能节省时间和节约成本。

微流控芯片技术可以把生物、化学、医学分析过程的样品制备、反应、分离、监测等诸多复杂过程集成到一块微米尺度的芯片上，自动完成分析过程，具有反应速度快、样品及试剂量少、可即用即弃、成本低廉等优点，近年来已经成为新兴技术领域。但目前，由于缺乏能够与药物特异性、快速反应的化学传感探针，以及联用的仪器分析手段，严重桎梏微流控芯片在线监测技术的发展。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种取样装置和微流控芯片联用的血药浓度在线监测系统，通过制备新型的特异性好、稳定性高、反应时间快的化学传感探针，实现对血液中不同药物的选择性检测，并基于微透析取样、微流控芯片反应以及电化学，光学，质谱等联用仪器技术，实现对血药浓度的在线实时监测。

其中，所述特异性的化学传感探针是指能够特异性的识别经过透析取出来的药物分子，并产生响应的如光学、电学或质谱信号。所述特异性的化学传感探针为液体，是和样品取出来的微透析液中的目标物进行反应。

本发明所述取样装置和微流控芯片联用的的血药浓度在线监测系统，能够实现手术(如icu手术)中病人体内药物浓度的实时监测，使医生可以精准控制药物注射剂量，降低手术风险，提高手术成功率。

本发明系统中包括多种尺寸的微流控芯片，结合特异性的化学传感探针和仪器分析技术，并基于微透析取样技术，实现对血液中麻药、抗生素、抗肿瘤药物、神经系统药物、心血管类药物、免疫抑制剂、平喘药等临床注射和口服类药物的持续在线实时监测。

本发明提出的取样装置和微流控芯片联用的血药浓度在线监测系统，包括：血药取样装置、微流控芯片混合反应装置、监测装置；所述血药取样装置可实现对血液中的药物分子持续在线取样；所述监测装置是对混合反应产生的信号进行持续在线采集，进而实时监测血液中药物分子浓度；其中，

所述血药取样装置包括：静脉留置针；

所述静脉留置针包括：留置针套管；

所述留置针套管包括：第一腔体、第二腔体和第三腔体；所述第一腔体中设有金属针头；所述第二腔体与所述第三腔体连通；其中，所述第一腔体为输液通道；所述第二腔体为灌流液输入通道；所述第三腔体为透析液输出通道；所述第三腔体的外侧设有开槽，所述开槽处设置半透膜；

所述血药取样装置通过注射泵、蠕动泵或气动泵提供稳定的灌流液流速，确保稳定的采样回收率；所述血药取样装置管路经过取样之后，基于泵的驱动力，进入微流控芯片中混合反应，并通过设计管路结构优化反应条件；监测装置包括光学检测装置、电化学检测装置、质谱检测装置，其中光学和电化学检测装置同芯片集成为一体，实现对样品的实时在线监测；质谱检测则是针对芯片中反应标记之后的目标物，采样经过质谱分析，可通过优化检测时间，达到近实时监测；

所述监测装置是对混合反应产生的信号进行持续在线采集，进而实时监测血液中药物分子浓度。

本发明中，进一步包括多腔体结构，所述多腔体结构任意两腔体连通。

本发明中，所述第一腔体的末端为开口状。

本发明中，所述半透膜为高分子复合材料；所述半透膜的分子截留量为3-200kda。

本发明中，所述微流控芯片混合反应装置包括：设置在芯片中的不同尺寸的2维和3维通道，使药物分子同化学传感探针进行充分混合反应。

本发明中，所述监测装置进一步包括数据分析装置，所述数据分析装置包括软件分析系统，针对捕获的光、电、质谱信号，基于校准曲线方程进行拟合计算，得到对应的血药浓度。

本发明中，所述监测装置进一步包括plc自动靶控灌注装置；根据所述数据分析装置得到的结果，通过所述plc自动靶控灌注装置进行治疗药物的精准灌注和血药浓度的实时控制。

基于以上系统，本发明还提出了一种取样装置和微流控芯片联用的血药浓度在线监测方法，包括以下步骤：

(1)利用血药取样装置基于半透膜扩散原理进行实时动态取样；

(2)利用微芯片混合反应装置作为传感探针分子和目标药物分子的反应平台，通过不同尺寸的2维和3维通道，控制反应时间，实现目标药物的快速监测；

(3)利用监测装置实现对目标信号的捕获；

(4)利用数据分析装置对所述监测装置捕获的目标信号进行数据分析、处理和运算，检测得到目标药物的血药浓度。

本发明中步骤(1)中，灌流液流速为1-30μl/min，回收率根据系统检测限控制范围为1-90％；所述步骤(2)中的反应时间为1－30min；所述步骤(3)中所述监测装置的检测限为0.1μg/ml—500μg/ml。

本发明取样装置和微流控芯片联用的血药浓度在线监测系统，包括血药取样装置，微流控芯片混合反应装置及监测装置。所述血药取样装置包括静脉留置针，所述静脉留置针包括留置针套管，所述留置针套管包括第一腔体、第二腔体和第三腔体或根据需要设置的包括四腔，五腔和多腔体，以实现对血液中的药物分子持续在线取样；所述微流控芯片混合反应装置，包括设置在芯片中的不同尺寸的2维和3维通道结构，使药物分子同化学传感探针进行充分混合反应；所述监测装置实现对信号进行持续在线采集，进而实时监测血液中药物浓度(包括麻药，抗生素，抗肿瘤药物，神经系统药物，心血管类药物，免疫抑制剂，平喘药等临床注射和口服类药物)。

本发明所述系统可实现药物浓度的精准实时在线监测，监测过程自动化，帮助医生精准控制药物剂量，达到精准医疗的目的。

附图说明

图1是本发明静脉留置针的结构示意图。

图2a-2c是本发明静脉留置针的截面图。

图3是本发明中基于微透析持续采样及补液系统的结构示意图。

图4是本发明取样装置和微流控芯片联用的血药浓度在线监测系统的示意图。

图5为本发明取样装置和微流控芯片联用的血药浓度在线监测方法的示意图。

图6a、6b为本发明将静脉留置针插入不同浓度的血糖带来的效果变化图。

具体实施方式

结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

图1～图6b中，1-第一腔体(输液管)；2-第二腔体(灌流液入液管)；21-入液口；3-第三腔体(灌流液出液管)；31-出液口；4-半透膜；5-灌注泵；6-采样仪；7-金属针头。

本发明提供的取样装置和微流控芯片联用的血药浓度在线监测系统，该系统包括血药取样装置，微流控芯片混合反应装置及监测装置。

其中，血药取样装置可实现对血液中的药物分子持续在线取样；监测装置是对混合反应产生的信号进行持续在线捕获，进而实时监测血液中药物分子浓度；血药取样装置管路经过取样之后，基于泵的驱动力，进入微流控芯片混合反应装置中混合反应；监测装置包括光学检测装置、电化学检测装置、质谱检测装置，光学检测装置和电化学检测装置同芯片集成为一体，实现对样品的实时在线监测；质谱检测装置针对芯片中反应标记之后的目标物，采样经过质谱分析，达到近实时监测。

其中，血药取样装置包括静脉留置针，静脉留置针包括留置针套管，包括第一腔体、第二腔体和第三腔体；第一腔体中设有金属针头；第二腔体与第三腔体连通；血药取样装置可实现对血液中的药物分子持续在线取样；

其中，第一腔体为输液通道；第一腔体的末端为开口状。

其中，第一腔体为独立通道，为输液部件，不涉及采样，与第二腔体、第三腔体等采样部件之间均不发生连通。

其中，第二腔体为灌流液输入通道；

其中，第三腔体为透析液输出通道；第二腔体和第三腔体连通。灌流液液体经第二腔体流入第三腔体。第二腔体和第三腔体的不与第一腔体连通。

其中，第三腔体的外侧设有开槽，开槽处设置半透膜。膜两侧可进行物质交换。优选地，第三腔体的外壁为半透膜材料。第二腔体和第三腔体通过半透膜基于浓度扩散实现取样，优选地，回收率在10-50％区间。

其中，半透膜为再生纤维素或聚丙烯腈材料等高分子复合材料；半透膜的分子截留量为20-50kda；优选地，高分子复合材料为再生纤维素或聚丙烯腈。优选地，半透膜的分子截留量为30kda。

本发明中，血药取样装置在传统静脉留置针的基础上，设计新型微透析取样半透膜，实现对血液中的药物分子，包括血糖，抗生素，麻药，癌症标志物等，持续在线取样；半透膜为现有高分子材料薄膜，基于浓度梯度扩散平衡原理，实现血液类药物同留置针类灌流液的动态交换。位置位于静脉留置针管的外侧。

其中，微流控芯片混合反应装置包括在芯片中设计不同尺寸的2维和3维通道，使药物分子同化学传感探针进行充分混合反应；

2维通道是指芯片上平面混合通道。3维通道是指芯片上三维混合通道。核心原理是通过提高雷诺系数，增强湍流效应。

其中，监测装置利用包括不限于荧光、紫外、电化学和拉曼等常用分析技术，对混合反应产生的信号，包括荧光信号、电化学信号、光学信号、质谱信号等进行持续在线采集，进而实时监测血液中药物分子浓度。

本发明中，监测系统可实现药物分子浓度的精准实时在线监测，监测过程自动化，帮助医生精准控制药物剂量，达到精准医疗的目的。本发明基于在线实时监测，实现药物剂量的闭环控制，这是目前临床医生的目标，但无法实现。

本发明通过基于微透析取样技术的新型临床实时采样静脉留置针，可持续采样收集血液中的药物。

本发明还提出了一种取样装置和微流控芯片联用的血药浓度在线监测方法，包括以下步骤：

(1)利用血药取样装置基于半透膜扩散原理进行实时动态取样；

(2)利用微芯片混合反应装置作为传感探针分子和目标药物分子的反应平台，通过不同尺寸的2维和3维通道，控制反应时间，实现目标药物的快速监测；

(3)利用监测装置实现对目标信号的捕获；。

(4)利用数据分析装置对监测装置捕获的目标信号进行数据分析、处理和运算，检测得到目标药物的血药浓度。

其中，步骤(1)中，灌流液流速为5-10μl/min，回收率可根据系统检测限控制范围为10-80％。

其中，步骤(2)中的反应时间为1－5min。

其中，步骤(3)中监测装置的检测限为0.1μg/ml—500μg/ml。

其中，方法进一步包括步骤：监测装置中包括plc自动靶控灌注装置，负责药物的供给，根据数据分析装置的结果，通过plc自动控制系统，可实现根据采样—监测—给药—采样的闭环控制系统，达到精准给药的目的。

实施例

本发明提出的基于微透析持续采样和补液的静脉留置针，将留置针留置在血管内的柔软的导管，构建成三腔管路，包括输液管、灌流液入液管和灌流液出液管；输液管为1号通路，其作为普通的静脉补液通路；第二腔体2为灌流液入液管，作为灌流液入液通路；第三腔体3为灌流液出液管，作为透析之后的灌流液出液通路。

如图1-2c所示，本发明中管路采用挤出工艺生产出多个并行通路，其中第二腔体2和第三腔体3相互联通，并在第三腔体3的外侧进行开槽，槽上覆盖半透膜。半透膜由再生纤维素或聚丙烯腈等医用级半透膜制成，其分子截留量在20-50kda。

本发明静脉留置针的管路可以有多种不同的形式：如图2a，第二腔体2和第三腔体3分别附着在第一腔体1的管壁上；或图2b所示，腔体1、2、3通路同轴依次向外嵌套；或如图2c所示，第三腔体3附着在第一腔体1通路管壁上，第三腔体2通路附着在第三腔体3通路的管壁上。只要能实现本发明采样原理的结构均可行。

如图3所示，本发明提出的基于微透析持续采样和补液系统，包括前述的静脉留置针、灌注泵和采样仪。其中，静脉留置针基于微透析原理，针对静脉血管中的目标分子，基于灌流液和血液之间的浓度梯度，使目标分子扩散进灌流液中，得到透析液，经过第三腔体3通路连续流出体外，实现对目标分子的持续采样，为实时反映血液内物质的浓度奠定基础。其中第二腔体2和第三腔体3通路中液体的动力来自微量灌注泵，本发明在不干扰体内正常生理过程的情况下进行在体、实时和在线取样，其优点是能实现动态观察、定量分析、无需多次取血，减少病人痛苦。

优选地，灌流液的流速为2-10μl/min。优选地，采样仪具有连续、在线、实时的采样功能。优选地，取样回收率为10-50％。

如图4所示，本发明还提出了一种基于微透析持续采样及补液方法，采用前述的基于微透析持续采样及补液系统，包括以下步骤：当病人需要补液时，既可通过传统打点滴的方式进行补液，也可通过微泵进行精准灌注。同时，当需要测定病人体内目标物浓度及代谢信息时，只需通过微泵灌注生理盐水，如图2，经由第二腔体2管路流入，经过半透膜，基于微透析原理，同血液中的目标物进行动态萃取，形成稳定的取样回收率，进而在第三腔体3管路流出，并通过相应分析仪器进行分析，最终实现病人体内信息分子的持续实时监测。本发明基于微透析的持续采样及补液方法，补液和采样可以同时或分开各自进行。

图6a为将静脉留置针插入不同浓度的血糖带来的效果变化图，可以清楚的看出，随着浓度的变化，信号呈现出相应的改变。图6b为大鼠静脉实验，通过运用该在线监测系统，首先实现对血糖信号的响应，同时随着给大鼠灌注葡萄糖溶液，体内血糖含量增加，随着代谢的进行，回归到正常数值；然后给大鼠灌注胰岛素，发现血糖含量显著减低，随着实验的结束，使大鼠在无痛情况下死去。

本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。