一种伞型组织封堵器的制作方法

本发明涉及一种伞型组织封堵器及其在医疗领域的应用，该植入物由可降解医用聚氨酯和镁合金复合制成，具有较好封堵力学性能和可吸收性。

背景技术：

组织封堵器广泛用于组织缺损的修补，尤其在血管封堵领域，血管封堵器种类较多, 目前国内常用的有Angioseal封堵、Perelose封堵、Boomerang封堵、Starclose封堵等，其中Angioseal可吸收封堵器在临床上应用最为广泛，Angioseal封堵器用于固定的锚由蝴蝶结形状的PLGA棒材制成，降解时间2-3个月左右，植入后造成血管穿刺部位出现炎症，短期内不能完全长好，不能进行二次穿刺手术，为此临床上非常需要一款在1个月内降解吸收的血管封堵产品。

封堵器植入过程中的需要有一定的固定强度，以免用力过大将封堵器锚拉断，Angioseal可吸收封堵器在使用的过程中被拉断的情况就有文献报道，所以，较高的固定强度以及植入后与人体的生物相容性是衡量产品品质优劣的重要指标。

理想的血管封堵器应该有良好的生物相容性和可降解性，不引起集体免疫排斥反应，具有可塑性和一定的机械强度，良好的表面活性，有利于细胞粘附、生长、增值。

我们经过多种生物材料的比对研究，通过重新设计封堵器锚的形状以增加固定强度，研究选用合适的生物材料以增加产品的生物相容性，经过反复研究测试，最终采用镁锌合金和可降解医用聚氨酯复合材料研制了本发明的伞型封堵器，经过体内外试验测试，伞型封堵器的固定强度高于蝴蝶结型，生物相容性优于市售的Angioseal封堵器，有希望为临床提供一款性能更优的产品。

技术实现要素：

本发明的发明目的是提供一种伞型组织封堵器，固定强度高于蝴蝶结型，生物相容性优于市售的Angioseal封堵器，有希望为临床提供一款性能更优的产品。

本发明公开了一种伞型组织封堵器，所述伞型组织封堵器的伞骨架由可吸收医用金属材料制成，所述伞型组织封堵器的伞布由可降解医用聚氨酯制成的膜制成，

其中，可吸收医用金属材料与可降解医用聚氨酯的重量比范围为0.1-5.0: 0.5，优选0.2-3.0:0.5；伞型组织封堵器的伞骨架的重量范围为0.05-2.0g。

本发明所述的一种伞型组织封堵器，其中可吸收医用金属材料包括铁基合金、镁合金和锌基合金中的一种，优选镁基合金，更优选高纯镁、镁锌系合金中的一种，镁锌系合金具体指Mg-Zn 系列，可以添加人体中的微量元素和生物相容性好的稀土元素以提高镁合金的耐腐蚀性能和强度，比如Mn（锰）、硒（Se）、钼（Mo）、铬（Cr）、钴（Co）、Nd（钕）、Y（钇）、Sr（锶），如：Mg-Zn-Zr-RE系（比如Mg-Zn-Zr-Y系）、Mg-Zn-Mn系、Mg-Zn-Mn-Se系、优选：Mg-Zn-Zr 系列，其中Zn含量为2.0-6.5%，Zr含量为0.3-0.9%，其余合金杂质控制在0.5%，以下含量为，比如国际牌号ZK40（Zn含量为3.5-4.0%，Zr含量为0.5%，镁为余量），ZK60（Zn含量为5.0-6.0%，Zr含量为0.5%，镁为余量）、ZK60A（Zn含量为5.0-6.0%，Zr含量为0.7%，镁为余量）或ZK61（Zn含量为5.0-6.0%，Zr含量为0.6-0.8%，杂质≤0.3%，镁为余量）；添加Mn和稀土的高强度镁合金，比如：Mg-Zn-Zr-Mn（Zn含量为3.5-4.0%，Zr含量为0.5-0.7%，Mn含量为0.5-1.0%，镁为余量），ZM2（Zn含量为3.5-5.0%，Zr含量为0.5-0.7%，RE含量为0.5-0.7%，镁为余量）；抗菌镁合金：ZM7（Zn含量为7.5-9.0%，Ag0.6-1.2%，Zr含量为0.5-1.0%，杂质小于0.3%，镁为余量）。

本发明所述一种伞型组织封堵器，其中可降解医用聚氨酯制成的膜选自由GA、LA、PDO、CL、1、3丙二醇、1、4丁二醇、1、5戊二醇以及PEG（200、400、600）中的一种或两种以上共聚而成的聚合物组成软段、赖氨酸多异氰酸酯为硬段的可降解医用聚氨酯，数均分子量范围为2万-20万。赖氨酸多异氰酸酯选自赖氨酸二异氰酸脂肪酸酯、赖氨酸三异氰酸酯脂肪酸酯，其中脂肪酸酯碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8，优选碳原子数为1或2，具体为赖氨酸二异氰酸乙酯、赖氨酸二异氰酸甲酯、赖氨酸三异氰酸酯乙酯、赖氨酸三异氰酸甲酯； PDO嵌段共聚物由二醇类物质引发，其中二醇类物质包括乙二醇、聚乙二醇（200、300、400、600、1000）、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇以及辛二醇中的一种或两种。

本发明所述一种伞型组织封堵器，可以用来制备血管封堵器的锚，其制备方法可以是：将镁合金板压扎制成伞状骨架，骨架杆上穿孔，将可吸收缝合线固定，将可降解医用聚氨酯膜包裹在伞状骨架的内外置于磨具中成型，加热至60-150度真空模压后既得。

将镁合金板压扎制成伞状骨架，骨架杆上穿孔，将可吸收缝合线固定，将可降解医用聚氨酯膜包裹在伞状骨架的内外置于磨具中成型，加热至60-150度真空模压后既得。

将镁合金板压扎制成伞状骨架，骨架杆拉丝或钻孔用于固定缝合线，将可降解医用聚氨酯熔融挤入磨具中，将骨架杆和伞状骨架包裹在磨具中成型，加热至60-150度成型既得。

将镁合金板压扎制成伞状骨架形状，骨架杆拉丝或钻孔用于固定缝合线，将可降解医用聚氨酯用溶剂溶解配置成15-30%的溶液，挤入磨具中，将骨架杆和伞状骨架包裹在磨具中成型，加热至60-150度抽真空将溶剂挥发至60ppm以下既得。

本发明所述的一种伞型组织封堵器，其特征在于可以附载药物、干细胞、各种活性分子、多肽、胶原以及活性药物，比如抗增殖、抗迁移、抗血管生成、抗发炎、消炎、细胞生长抑制、细胞毒性及、或抗血栓形成活性剂是选自包括以下物质的群组：西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、道诺霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、乙琥红霉素、麦迪霉素、角沙霉素、刀豆素、克拉仙霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿伐他汀、帕伐他汀、匹伐他汀、长春质碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、罗莫司汀、环磷酰胺、雌莫司汀、美法兰、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、甲氨喋呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5′ - 二氢磷酸盐、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多烯紫衫醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂中的一种或组合物，还可以添加显影剂。

本发明所述的有机溶剂，选自甲苯、对二甲苯、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氢呋喃、石油醚、二甲亚砜、对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或两种，优选四氢呋喃、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、二甲基甲酰胺以及庚烷中的一种或两种，优选二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、DMSO四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或两种。

本发明所述的植入物，还可以添加其他天然或聚合物材料，比如胶原（可溶性胶原），PVP、透明质酸钠、透明质酸锌、PEG系列、甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、各种可用于体内植入的乳化剂（如：磷脂和改性磷脂（比如各种PC含量的大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂）、吐温系列（20、40、80）、泊洛沙姆系列）聚丙交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物（PLGA(LA:GA比例为1-3：1)，比如：LA:GA的比例为75：25；65：35以及50：50）、聚乙二醇系列、聚对二氧杂环已酮及其共聚物 (PPDO、PLA-PDO) 聚对二氧杂环已酮（PPDO）、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸- 三亚甲基碳酸酯共聚物、镁合金- 三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸- 羟基乙酸共聚物、聚醚醚酮、聚乙烯吡咯烷酮和/ 或聚乙二醇、聚戊内酯、聚-ε- 癸内酯、聚-ε- 己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯- 共聚- 戊酸酯、聚(1，4- 二氧杂环己烷-2，3- 二酮)、聚(1，3- 二氧杂环己烷-2- 酮)、聚对 二氧杂环己酮、聚酐( 诸如聚顺丁烯二酸酐)、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、镁合金二甲基丙烯酸酯、聚-β- 顺丁烯二酸、镁合金丁基丙烯酸酯、来自寡镁合金二醇和寡聚二氧杂环己酮二醇的多嵌段聚合物、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二酯))、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、镁合金- 乙交酯、聚(γ- 乙基谷氨酸酯)、聚(DTH- 亚氨基碳酸酯)、聚(DTE- 共聚-DT- 碳酸酯)、聚( 双酚A- 亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N- 乙烯基)- 吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[ 对羧基苯氧基) 丙烷]、聚羟基戊酸、聚酐、聚氧化乙烯- 氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯( 诸如聚氧化乙烯)、聚烯烃草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物中的一种，也可以加入无毒增塑剂，柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、偏苯三酸三辛酯、偏苯三酸三(810)酯、偏苯三酸三甘油酯、均苯四酸四辛酯、二甘醇二苯甲酸酯、二甘醇二苯甲酸酯、二丙二醇二苯甲酸酯、对苯二甲酸二辛酯、对苯二甲酸二辛酯、癸二酸二正己酯、环氧大豆油中的一种或两种以上。

其中本发明附图说明3、伞型杆固定器和4、骨架杆，可以是可吸收医用缝合线，也可以是镁合金材料，优选镁合金。

本发明伞型血管封堵器封堵需要的工具与市售Angioseal封堵器的配套工具相类似，无需另行约定。

附图说明：

图1、类似血管封堵器的锚的形状；

图2、本发明中伞型封堵器锚的其中一种结构示意图；

图3、本发明中伞型封堵器锚的另一种结构示意图。

1、可降解医用聚氨酯膜；2、镁合金伞型杆；3、伞型杆固定器；4、缝合线或骨架杆；5、镁合金片；6、内外连接孔。

具体实施方式举例如下：

实施例1、采用不同的工艺制备不同形状血管封堵器的锚

（1）将镁合金板（Mg-Zn合金，牌号ZK60）扎制成类上市产品Angioseal封堵器血管封堵器的锚的形状（如图1所示），在可降解医用聚氨酯膜1上钻若干内外连接孔6，将可降解医用聚氨酯棒材和膜包裹镁合金锚放置于磨具中成型，加热至80-150度真空模压后既得。

（2）将镁合金薄片雕刻压扎制成伞状骨架形状（如图2所示），由可降解医用聚氨酯膜1、镁合金伞型杆2、伞型杆固定架3和缝合线或骨架杆4组成，将可降解医用聚氨酯膜包裹在伞状骨架的内外置于磨具中成型，加热至60-150度真空模压后既得。

（3）将镁合金薄片雕刻压扎制成伞状骨架形状（如图3所示），将可降解医用聚氨酯膜溶解在氯仿溶液中，配制成20%浓度的溶液，浇筑在放置伞状骨架的磨具中成型，加热至60-150度真空模压后既得。

实施例2、不同制备工艺得到的产品物理性能对比研究

固定强度测试：按实施例1中的方法制备样品，样品直径1cm，镁合金骨架总质量为0.2g，可降解医用聚氨酯总质量为0.15g，加工成图1、2、3中的形状，每种形状分别取三个制品，将制品用缝合线固定，用万能材料试验机测试制品的固定强度（N），结果如下：

综合比较：本发明图3设计的形状设计固定强度最高。

实施例3、不同制备工艺得到的产品肌肉植入研究

分别取实施例2中的四种样品各2只（样品编号按照实施例2中编号，分别为1、2、3、4），取新西兰兔4只（动物编号与样品编号一致），后腿部剃干净毛发，左右各植入1只，1个月后处死，观察植入后反应状况，结果见下表：

结论：上市产品肌肉植入后一个月，植入物出现了崩解，碎裂，局部出现炎症反应，采用可降解医用聚氨酯和镁锌合金制成的血管封堵器植入肌肉后一个月内吸收完全，未出现炎症反应，与上市产品相比有具有更好的生物相容性。

实施例4、镁合金与可降解医用聚氨酯重量比对血管封堵器固定强度的影响

将总重量为0.35g的锚制成图3所示的形状，调整镁合金材料和可降解医用聚氨酯的材料的重量比，测定固定强度，具体实验结果如下：

。

备注：可降解医用聚氨酯制备成中间厚周边薄的椭球形

结论：实验结果显示，镁合金和聚氨酯比例范围在0.4-6的范围内，可以满足临床血管封堵的性能要求，所以本发明镁合金和聚氨酯比例范围优选为：0.2-3.0:0.5。