一种醋酸钙药物组合物及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种醋酸钙药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：公开该
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部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。钙是人体内构成骨骼、牙齿等器官的重要组成部分，钙对血液的凝固、神经肌肉的兴奋、细胞膜功能的维持、酶反应得激活以及极速的分泌等生理功能起着重要的作用，当钙不能满足身体需要时，人体内钙含量、钙平衡、钙浓度梯度发生变化造成钙代谢紊乱，导致机体产生诸多疾病如骨代谢疾病、内分泌系统疾病、神经系统疾病等，所以补钙是提高人体健康水平的重要措施之一。醋酸钙易溶于水，在小肠被吸收而进入人体的有关部位，从而起到补钙的作用。由于醋酸钙中的钙离子与食物中的磷酸根离子或磷酸氢根离子结合生成不易被人体吸收的磷酸钙或磷酸氢钙沉淀而排出体外，近年来也作为治疗高磷血症的首选药物。然而，发明人发现，采用x射线衍射法对所购买的多家获批醋酸钙原料及国家食品药品监督管理总局公布的参比制剂(商品名：calciumacetate)进行晶型测定，结果发现晶型不一致。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。技术实现要素：基于上述现有技术的不足，本发明提供一种与原研制剂晶型一致的醋酸钙药物组合物及其制备方法和应用，本发明通过调节制粒参数，改变乙醇制粒的浓度、密封常温放置时间和颗粒烘干温度来实现醋酸钙晶型的转化，然后与药学上允许使用的药用辅料混合、压片。从而有效解决现有醋酸钙原料与参比制剂(商品名：calciumacetate)晶型不一致的问题，保证产品质量。本发明的第一个方面，提供一种醋酸钙药物组合物，所述药物组合物由醋酸钙及药用辅料组成。所述药物辅料包括但不限于聚乙二醇8000和/或硬脂酸镁。所述醋酸钙在药物组合物中的含量(wt％)为90-99％，其余为药用辅料。进一步的，所述醋酸钙药物组合物由以下重量百分比的原料组成：醋酸钙90％-99％，聚乙二醇80000.5％-5％，硬脂酸镁0.1％-5％。本发明的第二个方面，提供上述醋酸钙药物组合物的制备方法，所述制备方法至少包括：按照处方称取醋酸钙原料，加入乙醇进行制粒，制粒状态为颗粒较湿、粘结成团，然后将湿颗粒密封，常温放置，湿整粒，烘干，整粒得醋酸钙干颗粒。进一步的，所述乙醇浓度为30-95％；进一步的，所述常温放置时间为0.5-24h；进一步的，所述烘干温度为60-150℃，控制水分范围为5-6.5wt％。所述制备方法还包括将所得醋酸钙干颗粒与处方量的药用辅料混合均匀，压片即得醋酸钙片。进一步的，上述醋酸钙药物组合物的制备方法包括：按照处方称取醋酸钙原料，采用湿法制粒工艺，加入30％-95％的乙醇进行制粒，制粒状态为颗粒较湿、粘结成团；将湿颗粒密封，常温放置0.5h-24h，然后湿整粒；将整粒后的颗粒于60℃-150℃烘干，控制水分范围为5％-6.5wt％，整粒。将所得干颗粒与处方比例的聚乙二醇8000、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得醋酸钙片。本发明的第三个方面，提供上述醋酸钙药物组合物在制备醋酸钙片剂中的应用。本发明的有益技术效果：本发明通过特定工艺制备得到的醋酸钙药物组合物，成功解决了醋酸钙片与参比制剂(商品名：calciumacetate)晶型不一致的问题，避免了因晶型不一致导致的溶出行为、生物有效性等的不同，从而确保了药物的稳定性、生物等效性，具有良好的实际应用之价值。附图说明构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。图1是本发明实施例1中醋酸钙药物组合物x射线衍射法测定晶型图；图2是本发明实施例2中醋酸钙药物组合物x射线衍射法测定晶型图；图3是本发明参比制剂calciumacetate的x射线衍射法测定晶型图；图4是本发明中的醋酸钙原料x射线衍射法测定晶型图；图5是本发明对比例1中醋酸钙药物组合物x射线衍射法测定晶型图；图6是本发明对比例2中醋酸钙药物组合物x射线衍射法测定晶型图。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属
技术领域：
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。如前所述，醋酸钙原料存在无水、半水、一水合物等多种形式，晶型也是以多种形式存在。醋酸钙片原研制剂(商品名：calciumacetate)采用的原料为无水物，原料系采用喷雾干燥方法制备而得，晶型稳定。但国内直接购买到的原料晶型不同。而同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。有鉴于此，本发明以与原研制剂晶型不一致的醋酸钙原料进行制粒，通过调节制粒参数，改变乙醇制粒的浓度、密封常温放置时间和颗粒烘干温度来实现醋酸钙晶型的转化，然后与药学上允许使用的药用辅料混合、压片，最终制备得到与参比制剂(商品名：calciumacetate)晶型一致的醋酸钙片剂。本发明的一个具体实施方式中，醋酸钙晶型的转化过程为：按照处方称取醋酸钙原料，置于湿法制粒机中，加入30％-95％的乙醇进行制粒，制粒状态为颗粒较湿、粘结成团，然后将湿颗粒密封，常温放置0.5h-24h，湿整粒，60℃-150℃烘干，整粒。本发明的乙醇制粒的浓度为30％-95％。本发明的密封常温放置时间为0.5h-24h。本发明的颗粒烘干温度为60℃-150℃。本发明的药用辅料，主要包括聚乙二醇8000、硬脂酸镁等药学上允许使用的药学辅料。本发明的醋酸钙药物组合物，优选处方组分及重量百分比分别为醋酸钙90％-99％，聚乙二醇80000.5％-5％，硬脂酸镁0.1％-5％。本发明的又一具体实施方式中，提供一种醋酸钙药物组合物的转晶制备方法，操作步骤如下：(1)按照处方称取醋酸钙原料，置于湿法制粒机中，加入30％-95％的乙醇进行制粒，制粒状态为颗粒较湿、粘结成团；(2)将湿颗粒密封，常温放置0.5h-24h，然后湿整粒；(3)将整粒后的颗粒于60℃-150℃烘干，控制水分范围为5％-6.5％，整粒。(4)将所得干颗粒与处方比例的外加辅料、润滑剂混合均匀，压片，即得醋酸钙片。本发明的又一具体实施方式中，提供一种醋酸钙药物组合物的转晶制备方法，操作步骤如下：(1)按照处方称取醋酸钙原料，置于湿法制粒机中，加入30％-95％的乙醇进行制粒，制粒状态为颗粒较湿、粘结成团；(2)将湿颗粒密封，常温放置0.5h-24h，然后湿整粒；(3)将整粒后的颗粒于60℃-150℃烘干，控制水分范围为5-6.5wt％，整粒。(4)将所得干颗粒与处方比例的聚乙二醇8000、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得醋酸钙药物组合物。本发明的又一具体实施方式中，提供上述醋酸钙药物组合物在制备醋酸钙片剂中的应用。以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例1醋酸钙片处方：规格667mg(以c4h6cao4计)，处方量为1000片。名称单剂量mg/片g/1000片醋酸钙667700.321聚乙二醇80001010.003硬脂酸镁3.53.505制备方法：(1)按照处方称取醋酸钙原料，置于湿法制粒机中，加入50％乙醇320ml进行制粒，制粒状态为颗粒较湿、粘结成团；(2)将湿颗粒密封，常温放置6h，然后湿整粒；(3)将整粒后的颗粒于130℃烘干2h，控制水分范围为5％-6.5％，整粒。(4)将所得干颗粒与处方比例的聚乙二醇8000、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得醋酸钙片。实施例2醋酸钙片处方：规格667mg(以c4h6cao4计)，处方量为1000片。制备方法：(1)按照处方称取醋酸钙原料，置于湿法制粒机中，加入50％乙醇300ml进行制粒，制粒状态为颗粒较湿、粘结成团；(2)将湿颗粒密封，常温放置12h，然后湿整粒；(3)将整粒后的颗粒于120℃烘干6h，控制水分范围为5％-6.5％，整粒。(4)将所得干颗粒与处方比例的聚乙二醇8000、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得醋酸钙片。比较例1醋酸钙片处方：规格667mg(以c4h6cao4计)，处方量为1000片。名称单剂量mg/片g/1000片醋酸钙667700.228聚乙二醇80001010.015硬脂酸镁3.53.503制备方法：(1)按照处方称取醋酸钙原料，置于湿法制粒机中，加入水300ml进行制粒，制粒状态为颗粒较湿、粘结成团；(2)将湿颗粒密封，常温放置24h，然后湿整粒；(3)将整粒后的颗粒于130℃烘干6h，控制水分范围为5％-6.5％，整粒。(4)将所得干颗粒与处方比例的聚乙二醇8000、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得醋酸钙片。比较例2醋酸钙片处方：规格667mg(以c4h6cao4计)，处方量为1000片。名称单剂量mg/片g/1000片醋酸钙667700.362聚乙二醇80001010.011硬脂酸镁3.53.505制备方法：(1)按照处方称取醋酸钙原料，置于湿法制粒机中，加入25％乙醇300ml进行制粒，制粒状态为颗粒较湿、粘结成团；(2)将湿颗粒密封，常温放置24h，然后湿整粒；(3)将整粒后的颗粒于130℃烘干6h，控制水分范围为5％-6.5％，整粒。(4)将所得干颗粒与处方比例的聚乙二醇8000、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得醋酸钙片。实验例1水分对比：取实施例1、2样品，比较例1、2样品，醋酸钙原料，参比制剂(商品名：calciumacetate)，照水分测定法(中国药典2015年版通则0832第一法)，含水分不得小于7.0％。结果表明，实施例1和实施例2醋酸钙片的水分含量与参比制剂一致；比较例1、比较例2醋酸钙片的水分含量均不符合质量标准要求。结果见表1。表1：水分含量测定结果样品水分(％)实施例15.605实施例25.716比较例110.027比较例27.258实验例2晶型对比：取实施例1、2样品，比较例1、2样品，醋酸钙原料，参比制剂(商品名：calciumacetate)，照x射线衍射法(中国药典2015年版通则0451)，进行晶型测定。结果表明，实施例1和实施例2醋酸钙片的晶型与参比制剂一致；比较例1、比较例2醋酸钙片及原料的晶型与参比制剂不一致。结果见图1-图6。实验例3溶出曲线对比：取实施例1、2样品，比较例1、2样品，参比制剂(商品名：calciumacetate)，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)进行溶出曲线测定，采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)进行溶出定量测定。结果表明，实施例1、实施例2、比较例1、比较例2与参比制剂(商品名：calciumacetate)在ph1.2、ph4.5、ph6.8、水溶出介质中溶出曲线15min的累积溶出度均大于85％，与参比制剂(商品名：calciumacetate)的溶出行为相似。结果见表2。表2：溶出曲线对比结果综上所述，本发明提供了一种醋酸钙药物组合物的转晶制备方法，采用本发明方法制备的醋酸钙片，水分含量、晶型与参比制剂一致，溶出行为与参比制剂一致，确保了本产品与参比制剂(商品名：calciumacetate)的质量和疗效一致性。最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。当前第1页12