本发明涉及药物组合的应用，具体涉及药物组合治疗乙型肝炎的应用。
背景技术：
据估计全球共有约2.4亿人患有慢性肝脏感染疾病，每年约有78万人死于急性或慢性乙型肝炎。2014年中国疾病预防控制中心对全国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，我国15～29岁人群乙型肝炎病毒(hbv)表面抗原(hbsag)检出率为4.38%。hbv病毒感染后引起的肝脏急性或慢性炎症性疾病即为乙型肝炎。乙型肝炎的发病过程随每人的免疫反应而不同，被感染的患者年龄越低，乙型肝炎发展为慢性的可能性就越高，6岁前受到感染的儿童有30%-50%会转为慢性感染。慢性乙型肝炎可导致肝硬化、肝细胞癌(hcc)和肝衰竭。在我国的肝硬化和hcc患者中，由hbv感染引起的比例分别高达60%和80%。hcc是致命的，大多数hcc患者在诊断后数月内死亡。肝硬化患者有的会接受肝移植，但成功率不高。
目前临床上对于活动性慢性乙型肝炎推荐抗病毒治疗，包括干扰素和核苷(酸)类药物(nas)。首选的药物主要有干扰素-α、恩替卡韦(entecavir,etv)、替诺福韦(例如富马酸替诺福韦二吡呋酯[tenofovirdisoproxilfumarate,tdf]和富马酸丙酚替诺福韦[tenofoviralafenamidefumarate,taf])，非首选的药物主要有拉米夫定(lamivudine,lam)、阿德福韦(adefovir,adv)、替比夫定(telbivudine,ldt)。使用抗病毒治疗可延缓肝硬化发展速度，降低肝癌发病率，延长长期存活时间。虽然核苷(酸)类药物服用方便，抑制病毒能力强，但在hbeag(乙型肝炎病毒e抗原)血清学转换和降低hbsag浓度方面作用并不理想，且疗程长。核苷(酸)类药物常见不良反应包括肌酸激酶升高与肌病﹑肾损伤﹑周围神经病变及乳酸酸中毒等。干扰素-α皮下注射给药不便，且副作用多，可能导致肝功能衰竭等并发症，失代偿期肝硬化患者禁用，代偿期肝硬化患者也要慎用。
乙肝患者免疫功能低下，再加上可能的长期治疗，会使其细菌感染风险显著增大。尤其对于肝硬化患者而言，其自身免疫力不断下降，因而相比于健康人群，其感染的概率会更高，从而导致失代偿肝硬化的出现。即使采用当前指南推荐的一线治疗方案如nas和干扰素，也可能会发生并发症，例如细菌感染、腹水及自发性腹膜炎等。终生使用的nas通常不能从感染细胞中彻底清除病毒，难以消除发生严重并发症的风险。
乙肝患者可能存在肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌等的感染。例如，肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌都是与腹水(晚期肝病的严重并发症)有关的感染的常见病原体，且许多菌株对抗生素耐药。肝脓肿通常由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，尤其是肺炎克雷伯菌所引起。铜绿假单胞菌是肝移植病人中菌血症的最常见原因之一。nas类药为抗病毒药物，一般对细菌感染无效。
乙肝患者的细菌感染与体内hbv的活跃复制有关，而后者可能显著促进细菌对抗生素的耐药性。
肺炎克雷伯菌存在于人体上呼吸道和肠道，当机体抵抗力降低时，便经呼吸道进入肺内而引起病变。根据2018年全国细菌耐药监测报告，肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素耐药(对头孢曲松或头孢噻肟任一药物耐药)检出率全国平均为32.4%，最高省份甚至达到55.8%。全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(对亚胺培南、美罗培南或厄他培南任一药物耐药)检出率持续上升，从2013年的4.9%上升至2018年的10.1%，最高省份达32.5%。
目前关于细菌感染性疾病合并乙型肝炎的治疗方法的研究较少，缺乏合适的治疗药物。
技术实现要素：
发明人意外地发现，在乙肝病人出现细菌感染后，通过给予哌拉西林舒巴坦药物组合可在治疗细菌感染的同时明显增强乙型肝炎患者的肝功能，减轻肝脏损伤，并有效对抗乙肝病毒感染，增强抗乙肝病毒药物的疗效。
本发明的目的在于提供含哌拉西林或其盐及舒巴坦或其盐的药物组合在制备治疗细菌感染性疾病合并乙型肝炎的药物中的应用，提供该药物组合在制备抗乙肝病毒感染或改善乙型肝炎患者肝功能的药物中的应用，以及提供该药物组合在制备抗乙肝病毒药物增效剂中的应用。
为此，在本发明的第一方面，本发明提供含哌拉西林或其盐及舒巴坦或其盐的药物组合在制备治疗细菌感染性疾病合并乙型肝炎的药物中的应用。
在一些实例中，所述治疗细菌感染性疾病合并乙型肝炎包括治疗细菌感染、降低血清丙氨酸氨基转移酶(alt)水平、降低血清乙型肝炎病毒dna(hbvdna)的水平、提高alt复常率和/或提高hbvdna转阴率。
在一些实例中，所述哌拉西林盐包括但不限于哌拉西林钠盐，所述舒巴坦盐包括但不限于舒巴坦钠盐。在一些实例中，所述药物组合中哌拉西林或其盐(按哌拉西林计)与舒巴坦或其盐(按舒巴坦计)的质量比为2:1或4:1。所述药物组合优选采用注射途径给药。
在一些实例中，所述的细菌感染性疾病为细菌感染引起的呼吸系统感染。
在一些实例中，所述的细菌感染性疾病为细菌感染引起的肺炎。
在一些实例中，所述的细菌为耐药性细菌。在一些实例中，所述的细菌为耐药性肺炎克雷伯菌。在一些实例中，所述的细菌对头孢菌素耐药和/或对碳青霉烯耐药。
在本发明的第二方面，本发明提供含哌拉西林或其盐及舒巴坦或其盐的药物组合在制备抗乙肝病毒感染或改善乙型肝炎患者肝功能的药物中的应用。
在一些实例中，所述抗乙肝病毒感染或改善乙型肝炎患者肝功能包括但不限于降低患者血清alt水平、降低血清hbvdna的水平、提高alt复常率和/或提高hbvdna转阴率。
在一些实例中，所述哌拉西林盐包括但不限于哌拉西林钠盐，所述舒巴坦盐包括但不限于舒巴坦钠盐。在一些实例中，所述药物组合中哌拉西林或其盐(按哌拉西林计)与舒巴坦或其盐(按舒巴坦计)的质量比为2:1或4:1。所述药物组合优选采用注射途径给药。
在本发明的第三方面，本发明提供含哌拉西林或其盐及舒巴坦或其盐的药物组合在制备抗乙肝病毒药物增效剂中的应用。
在一些实例中，所述抗乙肝病毒药物选自干扰素、核苷类药物。在一些实例中，所述干扰素选自干扰素-α。在一些实例中，所述核苷类药物选自拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯或丙酚替诺福韦。
在一些实例中，所述增效剂的增效功能包括提高抗乙肝病毒药物降低血清丙氨酸氨基转移酶(alt)水平、降低血清乙型肝炎病毒dna(hbvdna)的水平、提高alt复常率和/或提高hbvdna转阴率的效果。
在一些实例中，所述哌拉西林盐包括但不限于哌拉西林钠盐，所述舒巴坦盐包括但不限于舒巴坦钠盐。在一些实例中，所述药物组合中哌拉西林或其盐(按哌拉西林计)与舒巴坦或其盐(按舒巴坦计)的质量比为2:1或4:1。所述药物组合优选采用注射途径给药。
本发明的有益效果：
本发明提供的哌拉西林或其盐与舒巴坦或其盐的组合可以用于治疗乙型肝炎患者，可明显增强患者的肝功能，减轻肝脏损伤，有效对抗乙肝病毒感染，并可增强抗乙肝病毒药物的疗效。本发明提供的哌拉西林或其盐与舒巴坦或其盐的组合还可以用于细菌感染性疾病，特别是耐药性细菌感染疾病合并乙型肝炎的患者的治疗。
具体实施方式
下面用实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式来限制本发明。
实施例注射用哌拉西林钠舒巴坦钠治疗细菌性肺炎合并乙型肝炎的回顾性分析
对注射用哌拉西林钠舒巴坦钠近5年在肺炎患者中的临床使用情况进行回顾。对5年间使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠的肺炎感染住院患者中合并有慢性乙型肝炎的35例患者进行了分析。
这些患者乙肝病史平均超过8年，之前至少接受过12个月以上的抗乙肝病毒治疗，但病毒处于持续活跃水平，入院前仍然在持续服用抗病毒药物(拉米夫定、阿德福韦或恩替卡韦等)。由于肺炎感染入院后，检测发现血清alt明显高于正常值，并检出血清hbvdna。生理样本肺炎克雷伯菌检出率86%，药敏试验显示其中67%的菌株对头孢菌素耐药，13%的菌株对碳青霉烯耐药。肺炎治疗方案采取注射给予哌拉西林钠舒巴坦钠2:1(市售，湘北威尔曼制药有限公司生产)6-12g/日，或哌拉西林钠舒巴坦钠4:1(市售，湘北威尔曼制药有限公司生产)10-15g/日，治疗期间仍然继续服用之前的抗病毒药物。平均治疗8-14天后，肺炎症状消失，患者的细菌清除率达91%(32/35)，另外还显示血清hbvdna和alt出现了明显降低。
具体情况如表1所示。
表1哌拉西林钠舒巴坦钠治疗前后患者的血清指标测试结果
说明：**：与治疗前相比，p<0.0001；&：alt复常标准为<35u/l，￥：hbvdna转阴标准为低于检测限(100iu/ml)。
血清hbvdna定量检测主要用于判断hbv病毒的复制水平，可用于抗病毒疗效的判断；例如hbvdna>20000iu/ml可作为乙肝病毒活跃复制的证据。血清alt一般可反映肝脏损伤程度，为常用指标。
从以上实施例及其结果数据可以看出，本实施例中长期服用恩替卡韦等抗病毒药的乙肝患者存在血清alt不正常和hbvdna水平较高，说明这些抗病毒药物不能有效治疗这些患者，推测有可能是由于患者体内病毒产生获得性耐药。使用哌拉西林钠舒巴坦钠治疗乙肝合并肺炎患者，在治疗肺炎的同时，明显降低了血清alt和hbvdna(尤其是体内病毒复制活跃的患者)，达到较高的alt复常率和hbvdna转阴率，在抗乙肝病毒和改善患者肝功能方面有明显的疗效，可同时治疗细菌感染疾病和乙肝病毒感染。