专利名称：含哌拉西林的抗生素复方的制作方法
技术领域：
本发明涉及由哌拉西林、舒巴坦或克拉维酸、离子螯合剂和/或缓冲组分组成的抗生素复方，该复方的特点是可配成稳定的溶液制剂，并可与氨基糖苷类抗生素在同一容器中复配成稳定的溶液制剂用作控制微生物感染的药物。
背景技术：
哌拉西林(Piperacillin)通过抑制细菌内D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶(粘肽转肽酶Peptidoglycan transpeptidase)的活性达到抑制细菌细胞壁的合成。因为粘肽是一些具有网状结构的含糖多肽，是由N-乙酰葡糖胺(Glc-NAc)和N-乙酰壁氨酸(Mur-NAc)交替组成线状聚糖链短肽，这些高聚物需要在粘肽转肽酶的催化下进行转肽交联反应，使线状高聚物转化成交联结构，从而完成细胞壁的合成。哌拉西林不可逆地抑制了该粘肽转肽酶而使细菌无法合成细胞壁。无细胞壁，细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，导致细菌死亡。
细菌随后进化成能生成一种β-内酰胺酶，水解哌拉西林中β-内酰胺环的酰胺键，而把哌拉西林转化成没有抗菌活性的代谢物。1976年人类发现从棒状链霉菌的发酵液中分出的克拉维酸具有独特的抑制β-内酰胺酶的活性，随后其他的β-内酰胺酶抑制剂，尤其是其中的舒巴坦及其脂类前药、舒巴西林和它唑巴坦在临床上得到了广泛应用。
哌拉西林和舒巴坦复方是目前临床上使用最广泛的抗生素注射制剂(哌舒制剂)之一。它广泛地用于治疗由金黄葡萄球菌引起的医院型肺炎(Nosocomial Pneumonia)、腹腔内感染尤其是阑尾炎和由大肠杆菌引起的腹膜炎、包括蜂窝组织炎和皮肤脓肿在内的皮肤感染、局部缺血/糖尿病型足部感染和以产后子宫内膜炎和骨盆炎为代表的妇科感染。
另一类临床广泛应用的抗生素为氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)。氨基糖苷类抗生素是由氨基糖(单糖或双糖)与氨基环醇形成的苷。由于含有氨基和其它碱性基团，因此化合物显碱性。自从1940年从链丝菌中发现第一个氨基糖苷类抗生素一链霉素以来，由于此类抗生素抗菌谱广、抗菌活性强，临床上使用较多，至今已有20多个品种上市。
氨基糖苷类抗生素的抗菌机制与哌拉西林完全不同。氨基糖苷类抗生素进入细菌体后，与30S亚基的蛋白结合，引起tRNA在翻译mRNA的密码时出错而合成无功能的蛋白质，抑制了细胞生长。
因此，一般认为哌拉西林与氨基糖苷类抗生素合用有较好的抗菌协同作用。但由于哌拉西林是酸性化合物，而氨基糖苷类抗生素为碱性物质，因而，这两类抗生素在同一容器中合用时，会因为二者成盐形成沉淀，或氨基糖苷类抗生素中的氨基与哌拉西林中的β-内酰胺反应生成无活性物质而大大的降低二者的效价。所以，一般来说在临床上禁止把哌拉西林与氨基糖苷类抗生素在同一容器内合用。
哌舒制剂的一个问题是该溶液在室温下不太稳定，而不稳定的溶液易产生颗粒，尤其是冰冻保存的哌舒溶液再融化后或制备成冻干粉针的哌舒制剂重新配制成溶液时，且放置的时间越长，颗粒生成得越多。静脉注射用的溶液中的颗粒对病人是有害的。研究证明，输注静脉炎与输注液中的颗粒含量密切相关(Remmington’s Pharmaceutical Science，18Edition，Mark Publishing，1990，page 1567)。
进一步研究发现，哌舒制剂与氨基糖苷类抗生素复配后更易产生颗粒，成为临床上把哌拉西林与氨基糖苷类抗生素在同一容器内合用的另一需要解决的问题。
因此，如果能研发出一种能把氨基糖苷类抗生素和哌拉西林稳定在同一溶液中，同时能保持二类抗生素药效不降低且不易生成颗粒的复方制剂，不仅在临床使用上更方便，而且能更好地利用氨基糖苷类抗生素和哌拉西林合用时的协同杀菌作用，因而必将具有巨大的社会意义和经济价值。
研发能把氨基糖苷类抗生素和哌拉西林稳定在同一溶液中，同时能保持二类抗生素药效不降低的复方制剂的关键在于找到一个稳定体系，不仅能抑制氨基糖苷类抗生素和哌拉西林在同一溶液中形成沉淀，同时还可完全抑制氨基糖苷类抗生素中的氨基与哌拉西林中的β-内酰胺反应。经过系统研究，我们发现当pH值控制在4-8之间时，氨基糖苷类抗生素和哌拉西林在同一溶液中发生成盐反应而形成沉淀现象和氨基糖苷类抗生素中的氨基与哌拉西林中的β-内酰胺反应可得到一定程度的抑制；当pH值控制在5-7.5之间时，氨基糖苷类抗生素和哌拉西林在同一溶液中发生成盐反应而形成沉淀现象和氨基糖苷类抗生素中的氨基与哌拉西林中的β-内酰胺反应可得到相当程度的抑制；当pH值控制在6-7之间时，氨基糖苷类抗生素和哌拉西林在同一溶液中发生成盐反应而形成沉淀现象和氨基糖苷类抗生素中的氨基与哌拉西林中的β-内酰胺反应可得到几乎完全程度的抑制。
进一步研究发现，离子螯合试剂可络合氨基糖苷类抗生素中带来的以锌离子为代表的二价或多价阳离子，因而可抑制哌拉西林、舒巴坦复方配制成的溶液，以及该溶液与以硫酸阿米卡星注射液为代表的氨基糖苷类抗生素的复配成的溶液形成颗粒。
发明内容
相应地，本发明公开一种抗生素复方，由哌拉西林或其药学上可接受的盐或水合物，至少一种下列β-内酰胺酶抑制剂棒酸或其药学上可接受的盐或水合物、舒巴坦或其药学上可接受的盐或水合物，和至少一种可抑制颗粒生成的离子螯合剂或至少一种可抑制颗粒生成的离子螯合剂与缓冲组份组成的抗生素复方。该复方配制成的溶液制剂清澈透明、不形成混浊或沉淀，且能在至少8小时内保持该复方中哌拉西林、β-内酰胺酶抑制剂效价不降。进一步研究发现该复方的特点是可与至少一种氨基糖苷类抗生素在同一容器中复配使用，所得复配溶液清澈透明、不形成混浊或沉淀，且能在至少8小时内保持该复方中哌拉西林和所述的氨基糖苷类抗生素效价不降。
研究中还发现由哌拉西林或其药学上可接受的盐或水合物，棒酸或舒巴坦或它们药学上可接受的盐或水合物，和至少一种缓冲组份组成的抗生素复方配制成的溶液制剂清澈透明、不形成混浊或沉淀，且能在至少8小时内保持该复方中哌拉西林、β-内酰胺酶抑制剂效价不降，并可与至少一种氨基糖苷类抗生素在同一容器中复配使用，所得复配溶液清澈透明、不形成混浊或沉淀，且能在至少8小时内保持该复方中哌拉西林和所述的氨基糖苷类抗生素效价不降。
本发明的研究过程中选择了三种目前常用的氨基糖苷类抗生素依替米星、庆大霉素、阿米卡星，这三种抗生素代表了氨基糖苷类抗生素三个亚类型，因而具有广范的代表性。因此，本发明所述的抗生素复方中的氨基糖苷类抗生素可为任何氨基糖苷类抗生素，包括但不限于链霉素(Streptomycin)、地贝卡星(Dibekacin)、卡那霉素(Kanamycin)、妥布霉素(Tobramycin)、阿米卡星(Amikacin)、阿贝卡星(Arbekacin)、庆大霉素(Gentamicin)、沙加霉素(Sagamicin)、异帕米星(Isopamicin)、西索米星(Sisomicin)、奈替米星(Netilmicin)、新霉素(Neomycin)、巴龙霉素(Paromoycin)、依替米星(Etimicin)、阿司米星(Astromicin)、核糖霉素(Ribostamycin)、小诺霉素(Micronomicin)、大观霉素(Spectinomycin)。
本发明的研究过程中选择了两种目前常用的β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(棒酸)钾盐和舒巴坦钠盐进行组方研究。
本发明的研究过程中选择了三种目前最常用的缓冲溶液体系柠檬酸/柠檬酸盐体系、磷酸/磷酸盐体系、乙酸/乙酸盐体系，因而具有广范的代表性。因此，上述抗生素复方中的缓冲溶液可为任何缓冲溶液体系，包括但不限于柠檬酸/柠檬酸盐体系及其它多酸体系、磷酸/磷酸盐体系及其它无机酸体系、乙酸/乙酸盐体系及其它有机酸体系、精氨酸体系及其它氨基酸体系、硼酸体系；较合适的缓冲溶液体系为柠檬酸/柠檬酸盐体系、磷酸/磷酸盐体系、乙酸/乙酸盐体系、精氨酸、碳酸/碳酸盐体系、枸橼酸/枸橼酸盐体系、Tris-HCl体系。本发明的实施例具体配方中使用柠檬酸钠作为代表性的缓冲组份。
本发明所述的抗生素复方中的缓冲溶液的pH值范围为4-8，比较合适的缓冲溶液的pH值范围为5.5-7.5，最合适的缓冲溶液的pH值范围为6-6.75。
本发明所述的抗生素复方中的缓冲溶液合适的浓度范围为1-500mM，比较合适的缓冲溶液的浓度范围为5-100mM，最合适的缓冲溶液的浓度范围为10-60mM。
本发明所述可抑制颗粒生成的离子螯合剂可为乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、羟乙基乙烯二胺三乙酸(HEDTA)、次氨基三乙酸(NTA)，或它们药学上可接受的盐或水合物；较合适的离子螯合剂为EDTA和HEDTA及它们的钠盐；最合适的离子螯合剂为EDTA及它的盐或水合物。
本发明所述的抗生素复方在临床应用时包括但不限于四种具体应用方式第一种方式由哌拉西林钠、克拉维酸(棒酸)钾盐或舒巴坦钠盐、至少一种氨基糖苷类抗生素和缓冲溶液加离子螯合剂组成抗生素复方并可配制成溶液制剂冷冻保存或制备成粉针、冻干粉针保存，用前配制成溶液使用。本复方配制成的溶液制剂清澈透明、不形成混浊或沉淀，且能保持该复方中哌拉西林和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方的代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克哌拉西林钠、0.1-5克舒巴坦钠、0.1-100毫克EDTA、0.01-5克柠檬酸钠和0.01-5克氨基糖苷类抗生素组成。
第二种方式由哌拉西林钠、克拉维酸(棒酸)钾盐或舒巴坦钠盐、至少一种氨基糖苷类抗生素和离子螯合剂组成抗生素复方并可配制成溶液制剂冷冻保存或制备成粉针、冻干粉针保存，用前配制成溶液使用。本复方配制成溶液时需用缓冲组分(最合适的缓冲组分为柠檬酸/柠檬酸盐)调pH至6-7，所得制剂清澈透明、不形成混浊或沉淀，且能保持该复方中哌拉西林和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克哌拉西林钠、0.1-5克舒巴坦钠、0.1-100毫克EDTA、0.01-5克氨基糖苷类抗生素组成。
第三种方式由哌拉西林钠、克拉维酸(棒酸)钾盐或舒巴坦钠盐加离子螯合剂组成的的抗生素复方并可配制成溶液制剂冷冻保存或制备成粉针、冻干粉针保存，用前配制成溶液使用。本复方配成溶液剂后如要与至少一种氨基糖苷类抗生素溶液制剂在同一容器中混配使用，需用缓冲组分(最合适的缓冲组分为柠檬酸/柠檬酸盐)调pH至6-7方可得到清澈透明、不形成混浊或沉淀的复配溶液制剂，且能保持其中哌拉西林和氨基糖苷抗生素的效价。所述复方的代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克哌拉西林钠、0.1-5克舒巴坦钠、0.1-100毫克EDTA组成。
第四种方式由哌拉西林钠、克拉维酸(棒酸)钾或舒巴坦钠、缓冲溶液加离子螯合剂组成抗生素复方并可配制成溶液制剂冷冻保存或制备成粉针、冻干粉针保存，用前配制成溶液使用。本复方配制成的溶液制剂与至少一种氨基糖苷类抗生素溶液制剂在同一容器中混配得到清澈透明、不形成混浊或沉淀的复配溶液制剂，且能保持其中哌拉西林和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克哌拉西林、0.1-5克舒巴坦钠、0.01-5克柠檬酸钠和0.1-100毫克EDTA组成。
此外，由哌拉西林钠、克拉维酸(棒酸)钾或舒巴坦钠、缓冲溶液组成抗生素复方并可配制成溶液制剂冷冻保存或制备成粉针、冻干粉针保存，用前配制成溶液使用。本复方配制成的溶液制剂与至少一种氨基糖苷类抗生素溶液制剂在同一容器中混配得到清澈透明、不形成混浊或沉淀的复配溶液制剂，且能保持其中哌拉西林和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克哌拉西林钠、0.1-5克舒巴坦钠、0.01-5克柠檬酸钠组成；或直接加入氨基糖苷类抗生素组成已复配好的含哌拉西林钠和氨基糖苷类抗生素的配方(单位使用剂量)由0.1-5克哌拉西林钠、0.01-5克舒巴坦钠、0.01-5克氨基糖苷类抗生素、0.01-5克柠檬酸钠；本发明所述的抗生素复方可能的实施方案包括下列配方配方1-1哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、阿米卡星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-2哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、庆大霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-3哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、妥布霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-4哌拉西林0.1-4g、舒巴坦0.1-5g、依替米星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-5哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、地贝卡星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-6哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、阿贝卡星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-7哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、卡那霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-8哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、沙加霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-9哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、异帕米星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-10哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、新霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-11哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、巴龙霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-12哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、西索卡星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-13哌拉西林0.1-5g、舒巴坦0.1-5g、奈替米星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-14哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、阿米卡星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-15哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、庆大霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-16；哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、妥布霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-17哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-5g、依替米星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-18哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、地贝卡星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-19哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、阿贝卡星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-20哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、卡那霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-21哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、沙加霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-22哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、异帕米星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-23哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、新霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-24哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、巴龙霉素0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-25哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、西索卡星0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-26哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钠0.1-5g、奈替米星10-5000mg、EDTA 0.1-100mg。
配方1-27哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、硫酸阿米卡星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠10-5000mg、EDTA 0.1-100mg。
配方1-28哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、庆大霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-29哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、妥布霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠10-5000mg、EDTA 0.1-100mg。
配方1-30哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、依替米星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-31哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、地贝卡星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-32哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、阿贝卡星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-33哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、卡那霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-34哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、沙加霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-35哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、异帕米星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-36哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、新霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-37哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、巴龙霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-38哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、西索卡星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-39哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、奈替米星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-40哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-41哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、依替米星0.01-5g、磷酸二氢钠0.01-5g、磷酸-氢钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-42哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、庆大霉素0.01-5g、磷酸二氢钠0.01-5g、磷酸-氢钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-43哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、庆大霉素0.01-5g、乙酸钠0.01-5g、乙酸0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-44哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦0.1-4g、庆大霉素0.01-5g、精安酸0.02-5g、EDTA0.1-100mg。
配方1-45哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、庆大霉素0.01-5g、精安酸0.02-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-46哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、精氨酸0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-47哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-48哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、左旋糖0.02-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-49哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、左旋糖0.02-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-50哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.02-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-51哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-52哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、左旋糖0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-53哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、左旋糖0.01-5g、EDTA 0.1-100mg。
配方1-54哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、硫酸阿米卡星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-55哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、庆大霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-56哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、妥布霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-57哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、依替米星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-58哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、地贝卡星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-59哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、阿贝卡星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-60哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、卡那霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-61哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、沙加霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-62哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、异帕米星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-63哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、新霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-64哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、巴龙霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-65哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、西索卡星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-66哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、奈替米星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-67哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-68哌拉西林钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、左旋糖0.01-5g。
配方1-69哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-70哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、硫酸阿米卡星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-71哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、庆大霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-72哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、妥布霉素0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-73哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、依替米星0.01-5g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方1-74哌拉西林钠0.1-5g、克拉维酸钾0.1-4g、柠檬酸0.01-5g、柠檬酸钠0.01-5g、左旋糖0.01-5g。
本发明所述的抗生素复方一些具有代表性的可在临床实践中直接使用的具体配方(均为单位使用剂量)包括但不限于配方2-1哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg。
配方2-2哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、EDTA二钠1mg。
配方2-3哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、EDTA二钠1mg。
配方2-4哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4g、EDTA二钠1mg。
配方2-5哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-6哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-7哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-8哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-9哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、硫酸依替米星0.2g、EDTA二钠1mg。
配方2-10哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、硫酸依替米星0.2g、EDTA二钠1mg。
配方2-11哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、硫酸依替米星0.2g、EDTA二钠1mg。
配方2-12哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4g、硫酸依替米星0.2g、EDTA二钠1mg。
配方2-13哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、硫酸依替米星0.2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-14哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、硫酸依替米星0.2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-15哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、硫酸依替米星0.2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-16哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4g、硫酸依替米星0.2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-17哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA二钠1mg。
配方2-18哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA二钠1mg。
配方2-19哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA二钠1mg。
配方2-20哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA二钠1mg。
配方2-21哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-22哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-23哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-24哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-25哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、硫酸庆大霉素0.16g、EDTA二钠1mg。
配方2-26哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、硫酸庆大霉素0.16g、EDTA二钠1mg。
配方2-27哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、硫酸庆大霉素0.16g、EDTA二钠1mg。
配方2-28哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4g、硫酸庆大霉素0.16g、EDTA二钠1mg。
配方2-29哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、硫酸庆大霉素0.16g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-30哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、硫酸庆大霉素0.16g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-31哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、硫酸庆大霉素0.16g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-32哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4g、硫酸庆大霉素0.16g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-33哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、妥布霉素0.2g、EDTA二钠1mg。
配方2-34哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、妥布霉素0.2g、EDTA二钠1mg。
配方2-35哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、妥布霉素0.2g、EDTA二钠1mg。
配方2-36哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4g、妥布霉素0.2g、EDTA二钠1mg。
配方2-37哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、妥布霉素0.2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-38哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、妥布霉素0.2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-39哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、妥布霉素0.2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-40哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4g、妥布霉素0.2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-41哌拉西林钠2g、舒巴坦钠0.25g、EDTA二钠1mg。
配方2-42哌拉西林钠2g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg。
配方2-43哌拉西林钠2g、舒巴坦钠1g、EDTA二钠1mg。
配方2-44哌拉西林钠2g、舒巴坦钠2g、EDTA二钠1mg。
配方2-45哌拉西林钠2g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-46哌拉西林钠2g、舒巴坦钠0.25g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-47哌拉西林钠2g、舒巴坦钠1g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-48哌拉西林钠2g、舒巴坦钠2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-49哌拉西林钠1g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg。
配方2-50哌拉西林钠1g、舒巴坦钠1g、EDTA二钠1mg。
配方2-51哌拉西林钠1g、舒巴坦钠0.25g、EDTA二钠1mg。
配方2-52哌拉西林钠1g、舒巴坦钠1.25g、EDTA二钠1mg。
配方2-53哌拉西林钠1g、舒巴坦钠1g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.2g。
配方2-54哌拉西林钠1g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.2g。
配方2-55哌拉西林钠1g、舒巴坦钠0.25g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.2g。
配方2-56哌拉西林钠1g、舒巴坦钠0.125g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.2g。
配方2-57哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、EDTA二钠1mg。
配方2-58哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、EDTA二钠1mg。
配方2-59哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、EDTA二钠1mg。
配方2-60哌拉西林钠4g、克拉维酸钾4g、EDTA二钠1mg。
配方2-61哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-62哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-63哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-64哌拉西林钠4g、克拉维酸钾4g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-65哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、硫酸依替米星0.2g、EDTA二钠1mg。
配方2-66哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、硫酸依替米星0.2g、EDTA钠1mg。
配方2-67哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、硫酸依替米星0.2g、EDTA钠1mg。
配方2-68哌拉西林钠4g、克拉维酸钾4g、硫酸依替米星0.2g、EDTA钠1mg。
配方2-69哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、硫酸依替米星0.2g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-70哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、硫酸依替米星0.2g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-71哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、硫酸依替米星200mg、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-72哌拉西林钠4g、克拉维酸钾4g、硫酸依替米星0.2g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-73哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA钠1mg。
配方2-74:哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA钠1mg。
配方2-75哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA钠1mg。
配方2-76哌拉西林钠4g、克拉维酸钾4g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA钠1mg。
配方2-77哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-78哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-79哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-80哌拉西林钠4g、克拉维酸钾4g、硫酸阿米卡星0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-81哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、硫酸庆大霉素80mg、EDTA钠1mg。
配方2-82哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、硫酸庆大霉素80mg、EDTA钠1mg。
配方2-83哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、硫酸庆大霉素80mg、EDTA二钠1mg。
配方2-84哌拉西林钠4g、克拉维酸钾4g、硫酸庆大霉素80mg、EDTA二钠1mg。
配方2-85哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、硫酸庆大霉素80mg、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-86哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、硫酸庆大霉素80mg、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-87哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、硫酸庆大霉素80mg、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-88哌拉西林钠4g、克拉维酸钾4g、硫酸庆大霉素80mg、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-89哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、妥布霉素0.2g、EDTA二钠1mg。
配方2-90哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、妥布霉素200mg、EDTA二钠1mg。
配方2-91哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、妥布霉素200mg、EDTA二钠1mg。
配方2-92哌拉西林钠4g、克拉维酸钾4g、妥布霉素200mg、EDTA二钠1mg。
配方2-93哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、妥布霉素200mg、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-94哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、妥布霉素200mg、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-95哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、妥布霉素200mg、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-96哌拉西林钠4g、克拉维酸钾4g、妥布霉素200mg、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-97哌拉西林钠2g、克拉维酸钾0.25g、EDTA二钠1mg。
配方2-98哌拉西林钠2g、克拉维酸钾0.5g、EDTA二钠1mg。
配方2-99哌拉西林钠2g、克拉维酸钾1g、EDTA二钠1mg。
配方2-100哌拉西林钠2g、克拉维酸钾2g、EDTA二钠1mg。
配方2-101哌拉西林钠2g、克拉维酸钾0.5g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-102哌拉西林钠2g、克拉维酸钾0.25g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-103哌拉西林钠2g、克拉维酸钾1g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-104哌拉西林钠2g、克拉维酸钾2g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.25g。
配方2-105哌拉西林钠1g、克拉维酸钾0.5g、EDTA钠1mg。
配方2-106哌拉西林钠1g、克拉维酸钾1g、EDTA二钠1mg。
配方2-107哌拉西林钠1g、克拉维酸钾0.25g、EDTA二钠1mg。
配方2-108哌拉西林钠1g、克拉维酸钾0.125g、EDTA二钠1mg。
配方2-109哌拉西林钠1g、克拉维酸钾1g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.2g。
配方2-110哌拉西林钠1g、克拉维酸钾0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.2g。
配方2-111哌拉西林钠1g、克拉维酸钾0.25g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.2g。
配方2-112哌拉西林钠1g、克拉维酸钾0.125g、EDTA二钠1mg、柠檬酸0.2g。
配方2-113哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-114哌拉西林钠4g、克拉维酸钾0.5g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-115哌拉西林钠4g、克拉维酸钾2g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-116哌拉西林钠1g、克拉维酸钾0.125g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-117哌拉西林钠1g、克拉维酸钾0.25g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-118哌拉西林钠1g、克拉维酸钾0.5g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-119哌拉西林钠2g、克拉维酸钾0.25g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-120哌拉西林钠2g、克拉维酸钾0.5g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-121哌拉西林钠2g、克拉维酸钾1.0g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-122哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-123哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-124哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-125哌拉西林钠1g、舒巴坦钠0.125g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-126哌拉西林钠1g、舒巴坦钠0.25g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-127哌拉西林钠1g、舒巴坦钠0.5g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-128哌拉西林钠2g、舒巴坦钠0.25g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-129哌拉西林钠2g、舒巴坦钠0.5g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-130哌拉西林钠2g、舒巴坦钠1.0g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-131哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、硫酸庆大霉素0.16g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-132哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、硫酸庆大霉素0.16g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-133哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、硫酸庆大霉素0.16g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-134哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、硫酸阿米卡星0.5g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-135哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、硫酸阿米卡星0.5g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-136哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、硫酸阿米卡星0.5g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-137哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、硫酸依替米星0.2g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-138:哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、硫酸依替米星0.2g、柠檬酸钠0.2g。
配方2-139哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2g、硫酸依替米星0.2g、柠檬酸钠0.2g。
本发明所述的抗生素复方在使用时可用注射用等渗溶液，包括但不限于左旋糖溶液、葡萄糖溶液和生理盐水，配制成注射液使用。其中左旋糖、葡萄糖或氯化钠在单位使用剂量中的用量为0.1-20克；在注射液中的浓度为0.1-10％。
任意选择了庆大霉素、阿米卡星、依替米星与哌拉西林钠盐、克拉维酸钾盐或舒巴坦钠盐组成不同的组方以三种可能的制剂形式和保存方式进行了组分相容性和稳定性研究。结果显示，所配得的溶液制剂，在现配现用、配制成溶液制剂后冰冻保存解冻后加氨基糖苷类抗生素后使用、或制备成冻干粉针后低温保存再重新配制成溶液制剂后加氨基糖苷类抗生素后使用三种方式中均能保持哌拉西林、舒巴坦或克拉维酸和氨基糖苷类抗生素的含量在90％以上，其中一些配方更可使上述各组分的含量在95％以上，达到了临床上的多种药物复配使用时的指标。此外，研究结果表明EDTA可明显抑制本发明中所述配方配制成溶液制剂后溶液中颗粒的生成，因而使病人在以静注方式使用本发明所述的抗生素配方治疗微生物感染类的疾病时更安全，同时病人和医生拥有了同时使用哌拉西林和氨基糖苷类抗生素的选择，因而不仅使治疗方案更有效，且有可能在更大程度上避免因使用单种类抗生素而遇到抗药性的可能性，因而有更大的可能避免第一次治疗失败。
本发明所述的抗生素复方制备成溶液制剂时作为微生物控制用途可用作注射液、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、生殖道滴剂或洗剂、或外用溶液剂。
本发明所述的抗生素复方制备成溶液制剂使用时可在使用前即时配制，或事前配制并封装冷冻保存，用前室温融化并升至室温后使用。
本发明所述的抗生素复方还可制备成粉针或冻干粉针冷藏保存，用前即时用注射用液配制成溶液使用。
本发明所述的抗生素复方制备成溶液制剂、粉针或冻干粉针时可加入其它药剂学上可接受的药用辅料。
本发明包括制备所述抗生素复方冻干粉针的方法将哌拉西林钠、舒巴坦钠或克拉维酸钾、EDTA二钠及本发明中所述抗生素复方的其它辅料溶于注射用水或注射用2.5％左旋糖水溶液或5％生理盐水中，调pH至6-6.75；将所制得的溶液分装成含有上述可能具体配方2-1至可能具体配方2-139所示的单位使用剂量的药液于容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下35℃；将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下；将冷冻干燥机的温度调至3-5℃将水除干；将冷冻干燥机的温度调至40-50℃干燥所得冻干粉针，充入干燥氮气后无菌封盖，并在5℃以下温度避光保存。
表1列出了部分HIAC测试结果。测试数据证明EDTA可有效地抑制本发明抗生素复方配制成溶液制剂时颗粒的产生。
具体实施例方式哌拉西林钠、舒巴坦钠和克拉维酸钾的含量用C18反相液相色谱法，用紫外检测器测定(天津和美生物技术有限公司分析方法编号分析方法HM-K-02)；氨基糖苷类抗生素的含量用耐酸型反相高压液相色谱法、用蒸发-光散射检测器(ELSD检测器)测定(天津和美生物技术有限公司分析方法编号分析方法HM-K-08)。复方中抗生素在溶液中各时间点含量以相当于其各组分三份浓度相同的样品的平均浓度(此时含量定义为100％)的百分数的方式表征，复方中各抗生素组分在各时间点的相对含量由色谱中相应峰面积比值定义。
实施例1配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、庆大霉素80mg/2mL注射液。
配制方法哌拉西林钠和舒巴坦钠溶于100mL注射用水，加入庆大霉素注射液，立即产生大量白色沉淀，超声15分钟，沉淀不消失。
实施例2哌拉西林钠40mg、舒巴坦钠5mg溶于2mL各种不同pH值和强度的缓冲液，滴入庆大霉素80mg/2mL注射液20μL。超声5分钟，观察有无沉淀生成，结果为缓冲液pH值在6以上无沉淀生成，可得到澄清的溶液，缓冲液的种类对结果影响不大。结果见下表。
*溶液变轻微浑浊**溶液变浑浊***溶液较浑浊 OK清液实施例3A哌拉西林钠40mg、舒巴坦钠5mg、EDTA钠0.01mg溶于2mL各种不同pH值和强度的缓冲液，滴入庆大霉素80mg/2mL注射液20μL。超声5分钟，观察有无沉淀生成，结果为缓冲液pH值在6以上无沉淀生成，可得到澄清的溶液，缓冲液的种类对结果影响不大。结果见下表。
*溶液变轻微浑浊**溶液变浑浊***溶液较浑浊 OK清液实施例3B哌拉西林钠40mg、克拉维酸钾5mg、EDTA钠0.01mg溶于2mL各种不同pH值和强度的缓冲液，滴入庆大霉素80mg/2mL注射液20μL。超声5分钟，观察有无沉淀生成，结果为缓冲液pH值在6以上无沉淀生成，可得到澄清的溶液，缓冲液的种类对结果影响不大。结果见下表。
*溶液变轻微浑浊**溶液变浑浊***溶液较浑浊 OK清液实施例4配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸庆大霉素80mg/2mL注射液。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.5的，摇动中滴加硫酸庆大霉素注射液，产生少量絮状白色沉淀，超声5分钟后白色沉淀溶解而制得透明溶液。封装入点滴瓶或点滴袋后室温保存，测定1、20小时的HIAC数据(见表1)，于0，1，2，4，6小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林钠、舒巴坦钠的含量，结果见下表。
实施例5配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.0，加入硫酸依替米星200mg，超声10分钟制得透明溶液。过滤(0.2μm)后封装入点滴瓶或点滴袋后室温保存，测定1、20小时的HIAC数据(见表1)，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠含量(含量％)，结果见下表。
实施例6配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1.0g、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.0的，加入硫酸依替米星200mg，超声10分钟制得透明溶液。过滤(0.2μm)后封装入点滴瓶或点滴袋后室温(22℃)保存，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠和依替米星的含量，结果见下表。
实施例7配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠2.0g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.0的，加入硫酸依替米星200mg，超声10分钟制得透明溶液。过滤(0.2μm)后封装入点滴瓶或点滴袋后室温(22℃)保存，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林和依替米星含量，结果见下表。
实施例8配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1.0g、EDTA二钠5mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.0的，加入硫酸依替米星200mg，超声10分钟后白色沉淀溶解而制得透明溶液。过滤(0.2μm)后封装入点滴瓶或点滴袋后室温保存，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠和依替米星含量，结果见下表。
实施例9配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠4.0g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.0的，加入硫酸依替米星200mg，超声10分钟后白色沉淀溶解而制得透明溶液。过滤(0.2μm)后封装入点滴瓶或点滴袋后室温保存，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠和依替米星含量，结果见下表。
实施例10配方哌拉西林钠4g、克拉维酸钾1.0g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法哌拉西林钠、克拉维酸钾、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.5的，加入硫酸依替米星200mg，超声10分钟后白色沉淀溶解而制得透明溶液。过滤(0.2μm)后封装入点滴瓶或点滴袋后室温(22℃)保存，于0，1，2，4，6小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、棒酸钾的含量，结果见下表。
实施例11配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸阿米卡星500mg。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.0，加入硫酸阿米卡星500mg，超声10分钟后白色沉淀溶解而制得透明溶液。将100mL所得溶液过滤(0.2μm)后装入容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下35℃，将冷冻干燥机的真空抽至30帕，将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥得到冻干粉针，充入干燥氮气后无菌封盖，置冰箱中0℃以下保存。7天后将所得的冻干粉针用100mL注射用水配成溶液，在0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦含量，结果见下表。
实施例12配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1.0g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸阿米卡星500mg。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.0，加入硫酸阿米卡星500mg，超声10分钟后白色沉淀溶解而制得透明溶液。过滤(0.2μm)后封装入点滴瓶或点滴袋后室温(22℃)保存，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠和硫酸阿米卡星的含量，结果见下表。
实施例13配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1.0g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.0。过滤(0.2μm)后取100mL封装入点滴瓶或点滴袋后冻成固体并置于0℃以下温度保存，7天后取出置于室温(22℃)融化并升温至室温，并于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成及取样分析哌拉西林、舒巴坦钠含量，结果见下表。
实施例14配方哌拉西林钠400g、舒巴坦钠100g、EDTA二钠100mg、柠檬酸钠20g。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠于研磨机中研至均匀粉末并分装成100瓶，取一瓶溶于100mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH为6.0，取10mL，加入硫酸依替米星20mg，超声10分钟后制得透明溶液。于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠和依替米星的含量，结果见下表。
实施例15配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1.0g、柠檬酸钠0.20g。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH至6.0。过滤(0.2μm)后取100mL封装入点滴瓶或点滴袋冷冻(成固体)保存7天后室温融化并升温至室温后取20mL测定1、20小时的HIAC数据(见表1)，另取20mL，加入硫酸依替米星20mg，超声10分钟后制得透明溶液。于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，测定1、20小时的HIAC数据(见表1)，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠含量，结果见下表。
实施例16将100mL的实施例15的溶液过滤(0.2μm)后装入容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下40℃，将冷冻干燥机的真空抽至50帕，将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至45℃干燥得到冻干粉针，充入干燥氮气后无菌封盖，置冰箱中0℃保存。7天后将所得的冻干粉针用100mL注射用水配成溶液，测定1、20小时的HIAC数据(见表1)，另取所得溶液60mL，加入硫酸依替米星20mg，超声10分钟后制得透明溶液，测定1、20小时的HIAC数据(见表1)，并于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成及取样分析哌拉西林、依替米星含量，结果见下表。
实施例1720mL的实施例15的解冻溶液中加入硫酸阿米卡星50mg，超声10分钟后制得透明溶液，测定1、20小时的HIAC数据(见表1)，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、阿米卡星含量，结果见下表。
实施例18配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于10mL注射用水，用柠檬酸调节pH至6.0，超声10分钟后制得澄明溶液，将制得的溶液过滤(0.2μm)后装入容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下35℃，将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下，将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥所得到的冻干粉针，充入干燥氮气后无菌封盖，在0℃以下保存。7天后，加入100mL注射用水溶解得到澄明溶液后室温放置，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠含量，结果见下表。
取上述由冻干粉针配制的澄明溶液10mL，加入硫酸依替米星20毫克，超声10分钟后制得澄明溶液，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、依替米星含量，结果见下表。
实施例19配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用2.5％左旋糖水溶液，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH至6.0。过滤(0.2μm)后取100mL封装入点滴瓶或点滴袋冷冻(成固体)保存，7天后室温融化并升温至室温后测定1、20小时的HIAC数据(见表1)，取上述解冻液40mL，加入硫酸阿米卡星100mg，超声10分钟后制得澄明溶液，测定1、20小时的HIAC数据(见表1)，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠和阿米卡星含量，结果见下表。
实施例20100mL的实施例19的溶液装入容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下35℃，将冷冻干燥机的真空抽至30帕，将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥所得到的冻干粉针，充入干燥氮气后无菌封盖，在0℃以下保存。7天后，加入100mL注射用水溶解得到澄明溶液，加入硫酸依替米星100毫克，超声10分钟后的澄明溶液并于室温下放置，测定1、20小时的HIAC数据(见表1)，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠和依替米星含量，结果见表。
实施例21配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1.0g、柠檬酸钠0.20g。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠和柠檬酸钠溶于10mL注射用水，用柠檬酸调节pH至6.0，超声10分钟后制得澄清溶液，将制得的溶液过滤(0.2μm)后装入容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下35℃，将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下，将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥所得到的冻干粉针，充入干燥氮气后无菌封盖，置冰箱中在0℃以下保存。7天后，加入100mL注射用水溶解得到澄清溶液后室温放置，取上述由冻干粉针配制的澄明溶液10mL，加入硫酸阿米卡星40毫克，超声10分钟后制得澄明溶液，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林钠、舒巴坦钠和阿米卡星含量，结果见下表。
实施例22配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、柠檬酸钠0.20g。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠和柠檬酸钠溶于10mL注射用水，用柠檬酸调节pH至6.0，超声10分钟后制得澄清溶液，将制得的溶液过滤(0.2μm)后装入容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下35℃，将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下，将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥所得到的冻干粉针，充入干燥氮气后无菌封盖，置冰箱中在0℃以下保存。7天后，加入100mL注射用水溶解得到澄清溶液后室温放置，取上述由冻干粉针配制的澄清溶液10mL，加入硫酸阿米卡星40毫克，超声10分钟后制得澄明溶液，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林钠、舒巴坦钠和阿米卡星含量，结果见下表。
实施例23配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠1g、柠檬酸钠0.20g。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠和柠檬酸钠溶于10mL注射用水，用柠檬酸调节pH至6.0，超声10分钟后制得澄清溶液，将制得的溶液过滤(0.2μm)后装入容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下35℃，将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下，将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥所得到的冻干粉针，充入干燥氮气后无菌封盖，置冰箱中在0℃以下保存。7天后，加入100mL注射用水溶解得到澄清溶液后室温放置，取上述由冻干粉针配制的澄明溶液10mL，加入硫酸依替米星20毫克，超声10分钟后制得澄明溶液，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析依替米星含量，结果见下表。
实施例24配方哌拉西林钠4g、舒巴坦钠0.5g、柠檬酸钠0.20g。
配制方法哌拉西林钠、舒巴坦钠和柠檬酸钠溶于10mL注射用水，用柠檬酸调节pH至6.0，超声10分钟后制得澄清溶液，将制得的溶液过滤(0.2μm)后装入容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下35℃，将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下，将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥所得到的冻干粉针，充入干燥氮气后无菌封盖，置冰箱中在0℃以下保存。7天后，加入100mL注射用水溶解得到澄清溶液后室温放置，取上述由冻干粉针配制的澄清溶液10mL，加入硫酸依替米星20毫克，超声10分钟后制得澄明溶液，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林钠、舒巴坦钠和依替米星含量，结果见下表。
HIAC测试用HIAC-3000型光透射率检测仪和美国药典方法(USP 788)对部分实施例配方的溶液制剂进行光透射率测试(Light Obscuration Testing)，其中颗粒含量用每毫升溶液中的颗粒数表征，其结果为二次测定的平均数，同一样品分别在1小时和20小时时测定，部分测试结果列于表1。
表1部分HIAC测试结果
G庆大霉素；Y依替米星；A阿米卡星。
权利要求
1.由哌拉西林或其药学上可接受的盐或水合物，至少一种下列β-内酰胺酶抑制剂棒酸或其药学上可接受的盐或水合物、舒巴坦或其药学上可接受的盐或水合物，和至少一种可抑制颗粒生成的离子螯合剂组成的抗生素复方，以及该抗生素复方配制成制剂及其作为抗微生物感染药物的应用。
2.权利要求1中的抗生素复方，其特征为所述的可抑制颗粒生成的离子螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、羟乙基乙烯二胺三乙酸(HEDTA)，或它们药学上可接受的盐或水合物。
3.权利要求1中的可抑制颗粒生成的离子螯合剂，其特征为所述的可抑制颗粒生成的离子螫合剂为乙二胺四乙酸(EDTA)。
4.权利要求1中的抗生素复方，其特征为所述的抗生素复方中可加入缓冲组分组成新复方。
5.由哌拉西林或其药学上可接受的盐或水合物，棒酸或舒巴坦或它们药学上可接受的盐或水合物，和至少一种缓冲组分组成的抗生素复方，以及该抗生素复方配制成制剂及其作为抗微生物感染药物的应用。
6.权利要求4、5中的缓冲组分，其特征为所述的缓冲组分为柠檬酸/柠檬酸盐、磷酸/磷酸盐体系、乙酸/乙酸盐、精氨酸、碳酸/碳酸盐、枸橼酸/枸橼酸盐、Tris-HCl。
7.权利要求4、5中的缓冲组分，其特征为所述的缓冲组分的pH值范围为5.5-7.5。
8.权利要求4、5中的缓冲组分，其特征为所述的缓冲组分的pH值范围为6-6.75。
9.权利要求1、4、5中的抗生素复方，其特征为所述的抗生素复方中可进一步加入至少一种氨基糖苷类抗生素组成新的复方，及其作为抗微生物感染药物的应用。
10.权利要求9中的氨基糖苷类抗生素，其特征为所述的氨基糖苷类抗生素为依替米星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、地贝卡星、卡那霉素、阿贝卡星、沙加霉素、异帕米星、西索米星、新霉素、巴龙霉素、链霉素、大观霉素、小诺霉素、阿司米星、核糖霉素，或它们在药学上可接受的盐或水合物。
11.权利要求1中的抗生素复方，其特征为所述的复方的单位使用剂量由0.1-5克哌拉西林钠、0.1-5克舒巴坦钠、0.1-100毫克EDTA组成。
12.权利要求4中的抗生素复方，其特征为所述的复方的单位使用剂量由0.1-5克哌拉西林钠、0.1-5克拉维酸钾、0.01-5克柠檬酸钠和0.1-100毫克EDTA组成。
13.权利要求4中的抗生素复方，其特征为所述的复方的单位使用剂量由0.1-5克哌拉西林钠、0.1-5克舒巴坦钠、0.01-5克柠檬酸钠和0.1-100毫克EDTA组成。
14.权利要求9中的复方，其特征为所述的氨基糖苷类抗生素的单位使用剂量为0.01-5克。
15.权利要求9中的抗生素复方，其特征为所述的复方的单位使用剂量由0.1-5克哌拉西林钠、0.1-5克舒巴坦钠、0.01-5克柠檬酸钠、0.1-100毫克EDTA和0.05-2克硫酸依替米星组成。
16.权利要求9中的抗生素复方，其特征为所述的复方的单位使用剂量由0.1-5克哌拉西林钠、0.1-5克舒巴坦钠、0.01-5克柠檬酸钠、0.1-100毫克EDTA和0.05-2克硫酸阿米卡星组成。
17.权利要求9中的抗生素复方，其特征为所述的复方的单位使用剂量由0.1-5克哌拉西林钠、0.1-5克舒巴坦钠、0.01-5克柠檬酸钠、0.1-100毫克EDTA和0.05-2克硫酸庆大霉素组成。
18.权利要求5中的抗生素复方，其特征为所述的复方的单位使用剂量由0.1-5克哌拉西林、0.1-5克舒巴坦钠、0.01-5克柠檬酸钠组成。
19.权利要求5中的抗生素复方，其特征为所述的复方的单位使用剂量由0.1-5克哌拉西林、0.1-5克克拉维酸钾、0.01-5克柠檬酸钠组成。
20.权利要求1、4、5、9、11、12、13、15、16、17、18、19中的抗生素复方，其特征为所述的复方中可加入等渗组分。
21.权利要求20中的等渗组分，其特征为所述的等渗组分为葡萄糖、左旋糖、氯化钠。
22.权利要求1、4、5、9、11、12、13、15、16、17、18、19、20中的抗生素复方，其特征为所述的复方以溶液制剂、粉针或冻干粉针制剂应用。
23.权利要求22中的抗生素复方冻干粉针的制备方法，其特征为所述的方法由下列步骤组成a、将复方中各组分溶于注射用水中，用氢氧化钠/柠檬酸调pH至6-6.75，然后搅拌使之溶清；b、将由步骤a制得的溶液按所需的剂量分装至冻干粉针瓶中，置于预冷至零下5℃冷冻干燥机中，然后将冷冻干燥机的温度调至零下35℃；c、将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下；d、将冷冻干燥机的温度调至3-5℃；e、在上述条件下将水除干；f、将冷冻干燥机的温度调至40-50℃干燥所得冻干粉针；g、向冷冻干燥机充入干燥氮气，将瓶封盖，置于5℃以下温度，避光保存。
全文摘要
本发明涉及含有哌拉西林、舒巴坦或克拉维酸、能抑制颗粒生成的离子螯合剂的抗生素复方，该复方可进一步加入缓冲组份作为稳定体系，该复方的特点是可配成稳定的溶液制剂，并可与氨基糖苷类抗生素在同一容器中复配用作抗微生物感染的药物。
文档编号A61K47/18GK1927201SQ200610015440
公开日2007年3月14日 申请日期2006年8月25日 优先权日2006年8月25日
发明者张和胜 申请人:天津和美生物技术有限公司