专利名称：：含氨基糖苷类抗生素的抗生素复方的制作方法含氨基糖苷类抗生素的抗生素复方发明领域本发明公开含有至少一种氨基糖苷类抗生素和至少一种能抑制颗粒生成的离子螯合剂或至少一种缓冲组分或同时加至少一种离子螯合剂和至少一种缓冲组分组成的抗生素复方，该复方的特点是可配成稳定的溶液制剂，并可与至少一种P-内酰胺类抗生素在同一容器中复配成溶液制剂用作为控制微生物感染药物，或与由至少一种P-内酰胺类抗生素和至少一种p-内酰胺酶抑制剂的复配制剂在同一容器中复配成溶液制剂用作为控制微生物感染药物。技术背景氨基糖苷类抗生素(AminoglycosideAntibiotics)是由氨基糖(单糖或双糖)与氨基环醇形成的苷。由于含有氨基和其它碱性基团，因此化合物显碱性。氨基糖苷类的抗菌机制在于氨基糖苷类抗生素进入细菌体后，与30S亚基的蛋白结合，引起tRNA在翻译mRNA的密码时出错而合成无功能的蛋白质，抑制了细胞生长。自从1940年从链丝菌中发现第一个氨基糖苷类抗生素--链霉素以来，由于此类抗生素抗菌谱广、抗菌活性强，临床上使用较多，至今已有20多个品种上市。另一类临床广泛应用的抗生素为P-内酰胺类抗生素，与氨基糖苷类的抗菌机制完全不同，P-内酰胺类抗生素通过抑制细菌内D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶(粘肽转肽酶Peptidoglycantranspeptidase)的活性达到抑制细菌细胞壁的合成。因为粘肽是一些具有网状结构的含糖多肽，是由N-乙酰葡糖胺(Glc-NAc沐N-乙酰壁氨酸(Mur-NAc)交替组成线状聚糖链短肽，这些高聚物需要在粘肽转肽酶的催化下进行转肽交联反应，使线状高聚物转化成交联结构，从而完成细胞壁的合成。P-内酰胺类抗生素不可逆地抑制了该粘肽转肽酶而使细菌无法合成细胞壁。无细胞壁，细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，导致细菌死亡。目前，P-内酰胺类抗生素是临床使用最为广泛的一类药物。细菌随后进化成能生成一种P-内酰胺酶，水解P-内酰胺类抗生素中P-内酰胺环的酰胺键，而把p-内酰胺类抗生素转化成没有抗菌活性的代谢物。1976年人类发现从棒状链霉菌的发酵液中分出的克拉维酸具有独特的抑制P-内酰胺酶的活性，随后其他的P-内酰胺酶抑制剂，尤其是其中的舒巴坦及其脂类前药、舒巴西林和它唑巴坦在临床上得到了广泛应用。因此，一般认为p-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类抗生素合用有较好的抗菌协同作用。但由于p-内酰胺类抗生素是酸性化合物，而氨基糖苷类抗生素为碱性物质，因而，这两类抗生素在同一容器中合用时，会因为二者成盐形成沉淀，或氨基糖苷类抗生素中的氨基与p-内酰胺类抗生素中的P-内酰胺反应而大大降低二者的效价，所以，一般来说在临床上禁止把这两类抗生素溶液制剂在同一容器内合用。进一步研究发现，(3-内酰胺类抗生素溶液制剂与氨基糖苷类抗生素复配后更易产生颗粒，且放置的时间越长，颗粒生成得越多。静脉注射用的溶液中的颗粒对病人是有害的。研究证明，输注静脉炎与输注液中的颗粒含量密切相关(Remmington，sPharmaceuticalScience,18Edition,MarkPublishing,1990，page1567)。如何抑制颗粒产生成为临床上把p-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类抗生素在同一容器内合用的另一需要解决的问题。因此，如果能研发出一种能把氨基糖苷类抗生素和P-内酰胺类抗生素稳定在一溶液中，同时能保持二类抗生素药效不降低的复方制剂，不仅在临床使用上更方便，而且能更好地利用氨基糖苷类抗生素和(3-内酰胺类抗生素合用时的协同杀菌作用，因而必将具有巨大的社会意义和经济价值。研发能把氨基糖苷类抗生素和P-内酰胺类抗生素稳定在同一溶液中，同时能保持二类抗生素药效不降低的复方制剂的关键在于找到一个稳定体系，不仅能抑制氨基糖苷类抗生素和P-内酰胺类抗生素在同一溶液中形成沉淀，同时还可完全抑制氨基糖苷类抗生素中的氨基与P-内酰胺类抗生素中的p-内酰胺反应。经过系统研究，我们发现当pH值控制在3-9之间时，氨基糖苷类抗生素和p-内酰胺类抗生素在同一溶液中发生成盐反应而形成沉淀现象和氨基糖苷类抗生素中的氨基与P-内酰胺类抗生素中的P-内酰胺反应可得到一定程度的抑制；当pH值控制在4-8之间时，氨基糖苷类抗生素和(3-内酰胺类抗生素在同一溶液中发生成盐反应而形成沉淀现象和氨基糖苷类抗生素中的氨基与p-内酰胺类抗生素中的P-内酰胺反应可得到相当程度的抑制；当pH值控制在6-7.5之间时，氨基糖苷类抗生素和P-内酰胺类抗生素在同一溶液中发生成盐反应而形成沉淀现象和氨基糖苷类抗生素中的氨基与P-内酰胺类抗生素中的(3-内酰胺反应可得到几乎完全程度的抑制。强离子螯合试剂可进一步抑制上述氨基糖苷类抗生素和p-内酰胺类抗生素间的这两种反应。
发明内容-相应地，本发明公开含有至少一种氨基糖苷类抗生素和至少一种能抑制颗粒生成的离子螯合剂或至少一种缓冲组分或同时加至少一种离子螯合剂和至少一种缓冲组分组成的抗生素复方，该复方的特点是可配成稳定的溶液制剂，并可与至少一种P-内酰胺类抗生素在同一容器中复配成溶液制剂用作为控制微生物感染药物，或与由至少一种P-内酰胺类抗生素和至少一种P-内酰胺酶抑制剂的复配制剂在同一容器中复配成清澈透明溶液制剂、不形成混浊或沉淀，且能在至少8小时内保持该复方中氨基糖苷类抗生素、p-内酰胺类抗生素、(3-内酰胺酶抑制剂效价不降。研发过程中我们任意选择了三种目前常用的氨基糖苷类抗生素阿米卡星、庆大霉素、依替米星，这三种抗生素代表了氨基糖苷类抗生素三种化学结构类型，因而具有广范的代表性。因此，上述抗生素复方中的氨基糖苷类抗生素可为任何氨基糖苷类抗生素，包括但不限于链霉素(Streptomycin)、地贝卡星(Dibekacin)、卡那霉素(Kanamycin)、妥布霉素(Tobramycin)、阿米卡星(Amikacin)、P可贝卡星(Arbekacin)、庆大霉素(Gentamicin)、沙加霉素(Sagamicin)、异帕米星(Isopamicin)、西索米星(Sisomicin)、奈替米星(Netilmicin),新霉素(Neomycin)、巴龙霉素(Paromoycin)、依替米星(Etimicin)、阿司米星(Astromicin)、核糖霉素(Ribostamycin)、小诺霉素(Micronomicin)、大观霉素(Spectinomycin)，或它们药学上可接受的盐或水合物。本发明所述可抑制颗粒生成的离子螯合剂可为乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、羟乙基乙烯二胺三乙酸(HEDTA),或它们药学上可接受的盐或水合物；较合适的离子螯合剂为EDTA和HEDTA及它们的钠盐；本发明的实施例具体配方中使用离子螯合剂为EDTA二钠盐。本发明的研究过程中选择了三种目前最常用的缓冲溶液体系柠檬酸/梓檬酸盐体系、磷酸/磷酸盐体系、乙酸/乙酸盐体系，因而具有广范的代表性。因此，上述抗生素复方中的缓冲溶液可为任何药剂学上可接受的缓冲溶液体系，包括但不限于柠檬酸/拧檬酸盐体系及其它有机多酸体系、磷酸/磷酸盐体系及其它无机酸体系、乙酸/乙酸盐体系及其它有机单酸体系、精氨酸体系及其它氨基酸体系、Tris-HCI体系；较合适的缓冲溶液体系为柠檬酸/拧檬酸盐体系、磷酸/磷酸盐体系、乙酸/乙酸盐体系、精氨酸、碳酸/碳酸盐体系、枸橼酸/枸橼酸盐体系。缓冲溶液的pH值范围为4-8，比较合适的缓冲溶液的pH值范围为5.5-7.5,最合适的缓冲溶液的pH值范围为6.0-6.75。缓冲溶液合适的浓度范围为卜500mM,比较合适的缓冲溶液的浓度范围为5-100mM，最合适的缓冲溶液的浓度范围为10-60mM。本发明的实施例具体配方中使用柠檬酸钠作缓冲组分。研发过程中我们任意选择了五种目前常用的P-内酰胺类抗生素哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪、美洛西林进行复配研究，因而具有广范的代表性。因此，可与上述抗生素复方复配的p-内酰胺类抗生素可为任何(3-内酰胺类抗生素，包括但不限于头孢噻吩(Cefalothin)、头孢噻啶(Cefaloridine)、头孢唑林(Cefazolin)、头孢匹林(Cefapirin)、头孢来星(Cefaloglycin)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢羟氨苄(Cefadorxil)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢孟多(Cefamandole)、头孢磺啶(Cefsulodin)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢噻躬(Cefotaxime)、头孢唑躬(Ceftizoxime)、头孢甲躬(Cefmenoxime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢唑喃(Cefuzonam)、头孢克肟(Cefixime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢噻腾(Ceftibuten)、头孢地嗪(Cefodizime)、头孢菌素C(Cephalosporin)、头孢匹罗(Cefpirome)、头孢吡月亏(Cef印ime)、头孢克啶(Cefclidin)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢美唑(Cefmetazol)、头孢拉宗(Cefbuperazone)、头孢替坦(Cefotetan)、拉地头孢(Latamoxef)、氟氧头孢(Flomoxef)、氯碳头孢(Loracarbef)、头孢娄利定(Cefaloridine)、拉氧头孢(Latamoxef)、头孢米诺(Cefminox)、头孢匹胺(CefPiramide)、头孢尼西(Cefonicid)、头孢雷特(Ceforanide)、头孢乙氰(Cefacetrile)、头孢硫脒(Cefathiamidine)、非奈西林(Pheneticillin)、丙匹西林(Propicillin)、阿度西林(Azidocillin)、三苯甲基青霉素、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、氯唑西林(Cloxac川in)、双氯西林(Dicloxac川in)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美西林(Mecilli誦)、阿地西林(Adicillin)、氨苄西林(Ampic川in)、阿莫西林(Amoxicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、羧卞西林(Carbenic出in)、磺卞西林(Sulbenicillin)、海他西林(Hetacillin)、阿帕西林(Apalcillin)、美洛西林(Mezlocillin)、替莫西林(Temocillin)、福米西林(Formidacillin)、阿扑西林(Aspoxici川n)、仑氨西林(Lenampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、匹氨西林(PivampicilHn)、呋节西林(Furbenicillin)、苯氧甲青霉素(Phenoxymethy1penicillin)、阿帕西林(Apalcillin)、萘夫西林(Nafcillin)、美坦西林(metampicillin)，或它们在药学上可接受的盐或水合物。研发过程中我们选择了三种目前最常用的P-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(棒酸)、舒巴坦和它唑巴坦进行复配研究，因而具有广范的代表性。因此，可与上述抗生素复方复配的P-内酰胺酶抑制剂可为任何P-内酰胺酶抑制剂，包括但不限于棒酸、舒巴坦、舒地西林、它唑巴坦，或它们药学上可接受的盐或水合物。本发明所述的抗生素复方在临床应用时包括但不限于三种具体应用方式第一种方式由至少一种氨基糖苷类抗生素和缓冲溶液加离子螯合剂组成抗生素复方，本复方配制成的溶液制剂与P-内酰胺类抗生素可复配成清澈透明溶液制剂，且能保持其中的P-内酰胺类抗生素和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方的代表性配方(单位使用剂量)由0.01-5克氨基糖苷类抗生素、0.1-100毫克EDTA和0.01-5克柠檬酸钠组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以粉针、冻干粉针保存用前配制成溶液使用。第二种方式由至少一种氨基糖苷抗生素和至少一种缓冲组分组成抗生素复方，本复方配制成的溶液制剂可与p-内酰胺类抗生素配成清澈透明的溶液制剂，且能保持其中P-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素的效价不降。所述的抗生素复方的代表性配方(单位使用剂量)由0.01-5克柠檬酸钠和0.01-5克氨基糖苷类抗生素组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以粉针、冻干粉针保存用前配制成溶液使用。第三种方式由至少一种氨基糖苷抗生素和至少一种离子螯合剂组成抗生素复方，本复方配成溶液剂后如要与至少一种P-内酰胺类抗生素溶液制剂在同一容器中混配使用，需用缓冲组分(最合适的缓冲组分为柠檬酸/柠樣酸盐)调pH至6-7方可得到清澈透明、不形成混浊或沉淀的复配溶液制剂，且能保持其中p-内酰胺类抗生素和氨基糖苷抗生素的效价。所述的复方代表性配方(单位使用剂量)由0.01-5克氨基糖苷类抗生素和0.1-100毫克EDTA组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以冻干粉针保存用前配制成溶液使用。本发明所述的抗生素复方一些具有代表性的配方陈列如下配方l:硫酸庆大霉素10-2000mg、拧檬酸钠10-5000mg。配方2:硫酸链霉素10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方3:硫酸地贝卡星10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方4:硫酸卡那霉素10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方5:硫酸妥布霉素10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方6:硫酸阿米卡星10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方7:硫酸阿贝卡星10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方8:硫酸沙加霉素10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方9:硫酸异帕米星10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方10:硫酸西索米星10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方ll:硫酸奈替米星10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方12:硫酸新霉素10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方13:硫酸巴龙霉素10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方14:硫酸依替米星10-2000mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方15:硫酸庆大霉素10-2000mg、EDTA二钠O.l-lOOmg、柠檬酸钠10-5000mg。配方16:硫酸链霉素10-2000mg、EDTA二钠0.1-lOOmg、柠檬酸钠10-5000mg。配方17:硫酸地贝卡星10-2000mg、EDTA二钠0.1-德mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方18:硫酸卡那霉素10-2000mg、EDTA二钠O.l.-廳mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方19:硫酸妥布霉素10-2000mg、EDTA二钠0.1.掘mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方20:硫酸阿米卡星10-2000mg、EDTA二钠0.1.掘mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方21:硫酸阿贝卡星10-2000mg、EDTA二钠0.1-■100mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方22:硫酸沙加霉素10-2000mg、EDTA二钠0.1-掘mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方23:硫酸异帕米星10-2000mg、EDTA二钠0.1.掘mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方24:硫酸西索米星10-2000mg、EDTA二钠0.1.掘mg、柠檬酸钠10-5000mg。配方25:硫酸奈替米星10-2000mg、EDTA二钠0.1.-lOOmg、柠檬酸钠10-5000mg。配方26:硫酸新霉素10-2000mg、EDTA二钠0.1-1OOmg、柠檬酸钠10-5000mg。配方27:硫酸巴龙霉素10-2000mg、EDTA二钠0.1-1OOmg、柠檬酸钠10-5000mg。配方28:硫酸依替米星10-2000mg、EDTA二钠0.1-1OOmg、柠檬酸钠10-5000mg。配方29:硫酸庆大霉素10-2000mg、EDTA二钠O.l-lOOmg。配方30:硫酸链霉素10-2000mg、EDTA二钠0.1-lOOmg。配方31:硫酸地贝卡星10-2000mg、EDTA二钠O.l-lOOmg。配方32:硫酸卡那霉素10-2000mg、EDTA二钠0.2-50mg。配方33:硫酸妥布霉素10-2000mg、EDTA二钠O.l-腦mg。配方34:硫酸阿米卡星10-2000mg、EDTA二钠O.l-lOOmg。配方35:硫酸阿贝卡星10-2000mg、EDTA二钠O.卜幽mg。配方36:硫酸沙加霉素10-2000mg、EDTA二钠O.l-lOOmg。配方37:硫酸异帕米星10-2000mg、EDTA二钠O.l-廳mg。配方38:硫酸西索米星10-2000mg、EDTA二钠O.l-磨mg。配方39:硫酸奈替米星10-2000mg、EDTA二钠O.l掘mg。配方40:硫酸新霉素10-2000mg、EDTA二钠O.l-lOOmg。配方4h硫酸巴龙霉素10-2000mg、EDTA二钠O.l掘mg。配方42:硫酸依替米星10-2000mg、EDTA二钠O.l掘mg。本发明所述的抗生素复方在使用时可用注射用等渗溶液，包括但不限于左旋糖溶液、葡萄糖溶液和生理盐水，来配制注射液。其中左旋糖、葡萄糖或氯化钠在单位使用剂量中的用量范围为0.1-20克；在注射液中的浓度范围为0.1-10%。任意选择了庆大霉素、阿米卡星、依替米星与缓冲组分或缓冲组分加EDTA二钠配成溶液制剂，并任意选择了哌拉西林、美洛西林、头孢哌酮、头孢曲松和头孢地嗪五种P-内酰胺类抗生素和舒巴坦、它唑巴坦二种p-内酰胺酶抑制剂，以三种可能的制剂形式和保存方式进行了各组分间相容性和稳定性研究，结果显示，所配得的溶液制剂，在现配现用、先配制成溶液制剂后冰冻保存解冻后加(3-内酰胺类抗生素后使用、或制备成冻干粉针、粉针后低温保存再重新配制成溶液制剂后加P-内酰胺类抗生素后使用三种方式中均能保持P-内酰胺类抗生素、&内酰胺酶抑制剂和氨基糖苷类抗生素的含量在90%以上，其中一些配方更可使上述各组分的含量在95%以上，较好的达到临床上的多种药物复配使用的技术要求。此外，研究结果表明EDTA可明显降低本发明中所述配方配制成溶液制剂后溶液中颗粒的生成，因而使病人在以静注方式使用本发明所述的抗生素配方治疗微生物感染类的疾病时更安全。所述的抗生素复方制备成溶液制剂时作为微生物控制用途可用作注射液、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、生殖道滴剂或洗剂、或外用溶液剂。所述的抗生素复方制备成溶液制剂使用时可在使用前即时配制，或事前配制并封装冷冻保存，用前室温融化并升至室温后使用。所述的抗生素复方还可制备成溶液、粉针或冻干粉针冷藏保存，用前即时用注射用液配制成溶液使用。本发明包括制备所述抗生素复方溶液、冻干粉针的方法将氨基糖苷类抗生素、柠檬酸钠和/或EDTA二钠溶于注射用液(注射用水、注射用2.5%左旋糖水溶液或5%生理盐水)中，调pH至6-6.75;将所制得的溶液分装成含有上述可能具体配方所示的单位使用剂量的药液于容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻千燥机的温度调至零下35QC以下后将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下，将冷冻干燥机的温度调至3-5。C将水除干，将冷冻干燥机的温度调至40-50°C干燥所得冻干粉针后充入干燥氮气封盖，并在5°C以下温度避光保存。表1列出了部分HIAC测试结果。测试数据证明EDTA可有效地抑制本发明抗生素复方配制成溶液制剂时颗粒的产生。具体实施方式-p-内酰胺类抗生素、P-内酰胺酶抑制剂的含量用C18反相液相色谱法，用紫外检测器测定(天津和美生物技术有限公司分析方法编号分析方法HM-K-03);氨基糖苷类抗生素的含量用耐酸型反相高压液相色谱法、用蒸发-光散射检测器测定(天津和美生物技术有限公司分析方法编号分析方法HM-K-08)。复方中抗生素在溶液中各时间点含量以相当于其起始时间时的含量(此时含量定义为100%)的百分数的方式表征，复方中各抗生素组分在各时间点的相对含量由色谱中相应峰面积比值定义。实施例1配方头孢哌酮钠4g、硫酸庆大霉素80mg/2mL注射液。配制方法头孢哌酮钠溶于200mL注射用水，加入庆大霉素注射液，立即产生大量白色沉淀。实施例2头孢哌酮钠40mg、EDTA二钠O.Olmg溶于2mL各种不同pH值和强度的缓冲液，滴入庆大霉素80mg/2mL注射液2(HiL。超声5分钟，观察有无沉淀生成，结果为缓冲液pH值在6以上无沉淀生成，可得到澄清的溶液，缓冲液的种类对结果影响不大。结果见表。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*溶液变轻微浑浊**溶液变浑浊***溶液较浑浊OK清液实施例3头孢哌酮钠40mg、EDTA二钠O.Olmg和舒巴坦钠5mg溶于2mL各种有不同pH值和强度的缓冲液，滴入庆大霉素80mg/2mL注射液20inL。超声5分钟，观察有无沉淀生成，结果为缓冲液pH值在6以上和强度在20mM以上无沉淀生成，可得到澄清的溶液，缓冲液的种类对结果影响不大。结果见表。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*溶液变轻微浑浊**溶液变浑浊***溶液较浑浊OK清液实施例4配方柠檬酸钠0.20g、庆大霉素160mg/2mL注射液。配制方法柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用拧檬酸调pH为6.75，加入庆大霉素注射液，震荡后制成溶液，加入头孢哌酮钠4g、舒巴坦钠0.5g，超声15分钟制得澄明溶液。装入点滴瓶或点滴袋后室温保存，测定l、20小时的HIAC数据(见表l)，于0、1，2,4，6小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析头孢哌酮钠、舒巴坦钠的含量，结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例5配方EDTA二钠lmg、柠檬酸钠0.20g、庆大霉素160mg/2mL注射液。配制方法EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸调pH为6.75,加入庆大霉素注射液，震荡后制成溶液，加入头孢哌酮钠4g、舒巴坦钠0.5g,超声15分钟制得澄明溶液。装入点滴瓶或点滴袋后室温保存，测定l、20小时的HIAC数据(见表l)，于0、1，2，4，6小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析头孢哌酮钠、舒巴坦钠和庆大霉素的含量，结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>NA:含量未测。实施例6配方硫酸依替米星200mg、EDTA二钠lmg、柠檬酸适量、柠檬酸钠0.20g。配制方法EDTA二钠和拧檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸调pH为6.5，加入硫酸依替米星，震荡后制成溶液，加入头孢哌酮钠4g和舒巴坦钠l.Og，超声15分钟制得澄明溶液。装入点滴瓶或点滴袋后室温保存，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析头孢哌酮、舒巴坦钠、依替米星含量，结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>NA:含量未测。实施例7配方硫酸依替米星200mg、EDTA二钠lmg、柠檬酸适量、柠檬酸钠0.20g。配制方法EDTA二钠和柠檬酸钠溶于200mL注射用水，用柠檬酸调pH为6.5，加入硫酸依替米星，震荡后制成溶液加入头孢曲松钠4g和舒巴坦钠l.Og，超声15分钟后制得澄明溶液。密封后室温放置，于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析头孢曲松钠、舒巴坦钠和依替米星的含量，结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例8配方硫酸庆大霉素160mg/2mL注射液、柠檬酸适量、柠檬酸钠0.20g。配制方法柠檬酸和柠檬酸钠溶于200mL注射用水得到pH为6.75的溶液，加入硫酸庆大霉素注射液，震荡后制成澄明溶液，取所得溶液20mL，加入头孢曲松钠20mg和它唑巴坦钠5mg，产生少量絮状白色沉淀，超声15分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。于0，1，2,4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析头孢曲松钠、它唑巴坦钠的含量，结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例9配方硫酸阿米卡星500mg、EDTA二钠lmg、柠檬酸适量、柠檬酸钠0.20g、。配制方法柠檬酸和柠檬酸钠溶于200mL注射用水得到pH为6.5的溶液，加入硫酸阿米卡星500mg和EDTA二钠，震荡后制成澄明溶液。将100mL所得溶液过滤后装入容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下35。C,将冷冻干燥机的真空抽至30帕，将冷冻干燥机的温度调至3。C将水除干后将冷冻干燥机的温度调至4(TC干燥得到冻干粉针无菌封盖，置冰箱中0。C保存。7天后将所得的冻干粉针用lOOmL注射用水配成溶液，加入美洛西林钠lg，震荡后制成澄明溶液后在O，1,2，4，6,8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析美洛西林钠的含量，结果见下表。时间(h)012468美洛西林钠96.4895.9071.7091.7893.0897.69取其余的lOOml硫酸阿米卡星和EDTA二钠的水溶液，加入5g左旋糖，震荡后制成澄明溶液后置冰箱中-20。C保存，7天后取出融化，取20mL融化液加入头孢地嗪钠，超声15分钟后制得透澄明溶液。于O,1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析阿米卡星的含量，结果见下表。时间(h)012468阿米卡星96.8897.7896.1496.8898.3498.11实施例10哌拉西林钠4g、舒巴坦钠lg、溶于200mL注射用水。过滤后取lOOmL封装入点滴瓶或点滴袋冷冻(成固体)保存7天后室温融化并升温至室温后取20mL,用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH至6.0，加入硫酸依替米星冻干粉20mg，超声10分钟后制得澄明溶液，测定l、20小时的HIAC数据(见表l)，并于O,1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、舒巴坦钠含量，结果见下表。时间(h)012468哌拉西林101.8101.3101.8101.298.395.1舒巴坦钠94.197.496.497.796.997.1实施例11将100mL的实施例IO的溶液过滤后装入容器中并置于冷冻干燥机中，将冷冻干燥机的温度调至零下40。C,将冷冻干燥机的真空抽至50帕，将冷冻干燥机的温度调至3。C将水除干后将冷冻干燥机的温度调至45°<:干燥得到冻干粉针无菌封盖，置冰箱中0。C保存。7天后将所得的冻干粉针用lOOmL注射用水配成澄明溶液，取所得溶液60mL，用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH至6.0，加入硫酸依替米星冻干粉20mg和EDTA二钠lmg,超声10分钟后制得澄明溶液，测定l、20小时的HIAC数据(见表1),并于O，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成及取样分析哌拉西林、依替米星含量，结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例1220mL的实施例10的解冻溶液用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH至6.0，加入硫酸阿米卡星50mg，超声10分钟后制得澄明溶液，测定l、20小时的HIAC数据(见表1),于0，1，2，4，6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析哌拉西林、阿米卡星含量，结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例1320mL的实施例10的解冻溶液用柠檬酸或氢氧化钠水溶液调节pH至6.0，加入硫酸阿米卡星50mg和EDTA二钠lmg，超声IO分钟后制得澄明溶液，测定l、20小时的HIAC数据(见表l)。实施例14头孢哌酮钠4g、它唑巴坦钠l.Og溶于100mL注射用水，用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75，超声IO分钟后制得澄明溶液。取该溶液50mL，加入EDTA二钠lmg和硫酸阿米卡星250mg，超声IO分钟得到澄明溶液后室温放置，于0，1，2，4，6,8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析头孢哌酮钠、它唑巴坦钠含量，结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>取上述含头孢哌酮钠和它唑巴坦钠的澄明溶液100mL，加入硫酸依替米星100毫克，超声IO分钟后制得澄明溶液，于0，1，2，4,6，8小时时间点观察有无沉淀生成，并取样分析头孢哌酮钠、依替米星含量，结果见下表。时间(h)012468头孢哌酮钠100.299.099.096.294.595.3依替米星10098.897.598.495.692.8HIAC测试用HIAC-3000型光透射率检测仪和美国药典方法(USP788)对部分实施例配方的溶液制剂进行光透射率测试(LightObscurationTesting)，部分测试结果列于表1，其中颗粒含量用每亳升溶液中的颗粒数表征，其结果为二次测定的平均数，统一样品分别在l小时和20小时时测定。表l:部分HIAC测试结果样品氨基糖苷类EDTA二钠颗粒数(ppm)抗生素l(h)20(h)(mg/ml)(mg/ml)10nm25jLimlO(am25拜实施例4G(0.8)—120783实施例5G(0.8)0.005170240实施例10Y(l.O)—5801696实施例llY(0.33)0.0167292424实施例12A(2.5)—876286223实施例13A(2.5)0.054933717G:庆大霉素；Y:依替米星；A:阿米卡星。权利要求1、由至少一种氨基糖苷类抗生素或其药学上可接受的盐或水合物，和至少一种下列组分A、至少一种可抑制颗粒生成的离子螯合剂；B、至少一种缓冲组分；C、至少一种可抑制颗粒生成的离子螯合剂加至少一种缓冲组分组成的抗生素复方，以及该抗生素复方配制成制剂及其作为抗微生物感染药物的应用。2、权利要求l中的抗生素复方，其特征为所述的氨基糖苷类抗生素为依替米星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、地贝卡星、卡那霉素、阿贝卡星、沙加霉素、异帕米星、西索米星、新霉素、巴龙霉素、链霉素、大观霉素、小诺霉素、阿司米星、核糖霉素或它们在药学上可接受的盐或水合物。3、权利要求l中的抗生素复方，其特征为所述的可抑制颗粒生成的离子螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、羟乙基乙烯二胺三乙酸(HEDTA)，或它们药学上可接受的盐或水合物。4、权利要求l中的抗生素复方，其特征为所述的缓冲组份为拧檬酸/柠檬酸盐、磷酸/磷酸盐体系、乙酸/乙酸盐、精氨酸、碳酸/碳酸盐、枸橼酸/枸橼酸盐、Tris-HCl。5、权利要求4中的缓冲组分，其特征为所述的缓冲组分的pH值范围为5.5-7.5。6、权利要求4中的缓冲组分，其特征为所述的缓冲组分的pH值范围为6-6.75。7、权利要求l中的氨基糖苷类抗生素，其特征为所述的氨基糖苷类抗生素的单位使用剂量为10毫克至5克。8、权利要求l、3中的离子螯合剂，其特征为所述的离子螯合剂的单位使用剂量为0.1毫克至IOO毫克。9、权利要求l中的抗生素复方，其特征为所述的复方以溶液制剂、粉针或冻干粉针制剂应用。10、权利要求9中的抗生素复方冻干粉针的制备方法，其特征为所述的方法由下列步骤组成a、将权利要求1中的抗生素复方中的各组分溶于注射用水中，用柠檬酸钠/柠檬酸调pH至6-6.75，搅拌使之溶清；b、将由步骤a制得的溶液按所需的剂量分装至冻干粉针瓶中，置于预冷至零下5。C冷冻干燥机中，然后将冷冻干燥机的温度调至零下35。C;c、将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下；d、将冷冻干燥机的温度调至3-5QC;e、在上述条件下将水除干；f、将冷冻干燥机的温度调至40-50eC干燥所得冻干粉针；g、向冷冻干燥机充入干燥氮气，将瓶封盖，置于5。C以下温度，避光保存。全文摘要本发明公开含有至少一种氨基糖苷类抗生素和至少一种能抑制颗粒生成的离子螯合剂或至少一种缓冲组分或同时加至少一种离子螯合剂和至少一种缓冲组分组成的抗生素复方，该复方的特点是可配成稳定的溶液制剂，并可与至少一种β-内酰胺类抗生素在同一容器中复配成溶液制剂用作为控制微生物感染药物，或与由至少一种β-内酰胺类抗生素和至少一种β-内酰胺酶抑制剂的复配制剂在同一容器中复配成溶液制剂用作控制微生物感染的药物。文档编号A61K31/7036GK101129383SQ200610015439公开日2008年2月27日申请日期2006年8月25日优先权日2006年8月25日发明者张和胜申请人:天津和美生物技术有限公司