专利名称：半合成氨基糖苷类抗生素、制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种氨基糖苷类抗生素，具体涉及一种新抗菌化合物I-N-乙酰基小诺霉素或其盐、其制备方法以及含有该有效成分的药物组合物。
背景技术：
自1944年由美国学者瓦克斯曼发现了第一个氨基糖苷类抗生素链霉素 (streptomycin)以来，经过六十多年来的发展，该类抗生素已广泛用以抗感染疾病的治疗。 氨基糖苷类抗生素不但抗菌谱广且没有类似青霉素那样的致命过敏反应，氨基糖苷类抗生素与内酰胺类抗生素联合使用时，对重症病患有较好的协同作用，故该类抗生素在临床治疗中发挥了较大的作用；但由于该类抗生素存在一定的耳、肾方面的毒副作用，故限制了它们在临床上的广泛使用。经过学者们的长期努力，现在已经研究和开发出许多对耳、肾毒性低且对多种耐药菌有较好抗菌效果的新药。例如小诺霉素(micronomicin)、半合成抗生素卡那霉素的丁酰苷基衍生物阿米卡星(丁胺卡那霉素)、卡那霉素B的丁酰苷基衍生物阿贝卡星、西梭米星的乙基衍生物奈替米星、庆大霉素B的异丝氨酸衍生物异帕米星和九十年代由我国赵敏、范瑾等人发明的国家一类新药庆大霉素Cla乙基衍生物依替米星。众所周知，结核病是一种由分枝结核杆菌感染引起的传染性疾病。已有资料表明，全球目前已有20亿人感染结核菌，活动性结核患者达1500万，每年新发结核患者达 800-1000万。我国的结核病人数约占全球的14.3%，居世界第二位；全国活动性肺结核患者约有450万，每年约有13万人死于结核病，且呈现农村患者多、耐药患者多等特点，已经严重威胁到人们的健康和社会的稳定。目前在氨基糖苷类抗生素中抗结核病的一线药物是链霉素，二线药物是卡那霉素、阿米卡星等。由于长期使用，多数结核杆菌已对其产生耐药性。另外，这些老药的耳、肾毒性较大，已不能满足人们的要求。因此，开发新型的氨基糖苷类抗结核药物亦刻不容缓。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是由于长期使用，多数结核杆菌已对现有抗菌药产生耐药性以及现有属于抗生素类抗结核病药物的耳、肾毒性较大，而提供对耐药菌有较好抗菌效果且耳、肾毒性降低的I-N-乙酰基小诺霉素或其盐，另外考虑到对这类药物其生产成本不能过高的特点，设计了高效、高产的路线，此外提供了含有上述有效成分的制剂。实现本发明目的的技术方案是一种由下述式(I)表示的半合成氨基糖苷类抗生素I-N-乙酰基小诺霉素或其药用盐
权利要求
1. 一种由下述式(I)表示的半合成氨基糖苷类抗生素I-N-乙酰基小诺霉素或其药用
2. 一种如权利要求1所述的的I-N-乙酰基小诺霉素的合成方法，其特征在于包括以下步骤①将结构式(II)的小诺霉素碱基的C2, -NH2和C3-NH2进行甲酰化保护而获得含有结构式(III)的3、2’ - 二 -N-甲酰基小诺霉素的混合物料；
3.根据权利要求2所述的I-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于步骤①中， 在对小诺霉素碱基的C2, -NH2和C3-NH2进行甲酰化保护时，小诺霉素碱基与螯合剂先在溶剂中反应至TLC(薄层色谱)追踪检测小诺霉素碱基已反应完全；然后向上述反应液中加入甲酰化试剂继续反应，TLC追踪检测小诺霉素络合物已反应完全，停止反应；所得反应物料分层后取上层液，上层液经阳离子交换树脂脱去螯合离子，洗脱后浓缩备用；其中小诺霉素碱基与螯合剂的物质的量之比为1 (3 5)，小诺霉素与甲酰化试剂的物质的量之比为 1 (3 5)。
4.根据权利要求3所述的I-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于所述螯合剂为特戊酸锌；所述甲酰化试剂为2-甲酰巯基苯并噻唑。
5.根据权利要求3所述的I-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于所述溶剂为二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙腈中的一种或任意2 3种组成的混合溶剂；溶剂总重为小诺霉素碱基质量的20 50倍。
6.根据权利要求3所述的I-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于步骤③中， 在进行乙酰化反应时，将步骤②得到的浓缩液与乙酸酐在25 35°C下反应至TLC追踪检测3、2’ - 二 -N-甲酰基小诺霉素已反应完全；其中浓缩液中的3、2' -二 -N-甲酰基小诺霉素与乙酸酐的摩尔比为1 (1 3)。
7.根据权利要求6所述的I-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于步骤③中， 进行乙酰化反应时，向反应瓶中加入步骤②得到的3、2’_ 二-N-甲酰基小诺霉素浓缩液，再向其中加入I-N-羟基苯并噻唑及甲醇，加完后搅拌至I-N-羟基苯并噻唑完全溶解后，加入乙酸酐甲醇溶液，在25 35°C下搅拌而发生生成I-N-乙酰基_3、2’ - 二 -N-甲酰基小诺霉素的反应，用TLC追踪检测3、2’ - 二甲酰基小诺霉素反应完全，反应结束。
8.根据权利要求7所述的I-N-乙酰基小诺霉素的制备方法，其特征在于步骤④中， 在碱溶液中进行水解反应时，是先将步骤③得到的混合物料浓缩除去溶剂甲醇，然后向浓缩液中加入2mol/L 5mol/L的碱溶液，在20 30°C下水解反应16至20小时；所述碱溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液，碱溶液的体积是浓缩液体积的1至3倍。
9.一种药物组合物，其中含有作为活性成分的权利要求1所述的半合成氨基糖苷类抗生素I-N-乙酰基小诺霉素或其药用盐，并且含有常规药用载体。
10.如权利要求1所述化合物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种半合成氨基糖苷类抗生素1-N-乙酰基小诺霉素或其药学上可接受的盐及其制备方法，1-N-乙酰基小诺霉素的制备方法包括以下步骤对小诺霉素碱基的C2′-NH2和C3-NH2进行甲酰化保护而获得3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素，再进行乙酰化反应得到1-N-乙酰基-3、2’-二-N-甲酰基小诺霉素，所得的产物在碱溶液中进行水解反应，去2′-NH2和3-NH2的甲酰化保护而得到1-N-乙酰基小诺霉素。本发明的1-N-乙酰基小诺霉素经体外抗结核菌及抗菌活性试验，证明其对结核分枝杆菌革兰氏阳性菌和阴性菌均有较强的抗菌活性并且药物的耳、肾毒性大大降低，在临床上有较大的应用价值。
文档编号A61K31/7036GK102321131SQ201110149009
公开日2012年1月18日 申请日期2011年6月3日 优先权日2011年6月3日
发明者沈依群, 范瑾, 范铭琦, 葛啸虎, 赵敏 申请人:常州方圆制药有限公司