用于调节肾和排泄系统的天然组合产品和方法与流程

背景本发明涉及组合物和方法，所述组合物和方法涉及包含可用于调节肾和排泄系统功能的天然存在的活性成分的组合。本发明活性成分的组合，包括维生素b6、维生素e、铁、头状胡枝子(roundheadlespedeza)、桦树叶和红越橘(redbilberry)改善了肾结构的功能。本发明通过改善肾小球滤过可用于实现血氮含量降低，包括帮助消除肌酐、尿素、尿酸；由此延迟血液透析。本发明还可以用于对肾和泌尿道实现明显的抗炎作用。本发明还可以长时间或无限期地单独使用或作为常规治疗的组成部分使用。本发明包括可以提供协同的、多方面的方法来解决与肾功能和排泄系统的障碍相关的疾病和病症的单一组合物和制剂。此外，本发明可以实现新的有益的功效和再利用途径，以便更好地响应于伴随例如慢性肾疾病(ckd)的并发症。相关领域的描述存在几种与肾功能和排泄系统的障碍相关的疾病和病症。这类疾病和病症包括但不限于：急性和慢性肾盂肾炎、慢性肾小球肾炎、代谢疾病(例如扩张型肾病、糖尿病肾病、肾淀粉样变性)、肾结石病中的慢性肾损伤、系统性结缔组织疾病中的慢性肾损伤(例如狼疮肾病、结节性多动脉炎)、肾小管间质性肾炎(例如镇痛剂肾病、巴尔干地区性肾病)、肾多囊性疾病、化疗期间和之后的肾病损和急性和慢性膀胱炎。肾作为排泄系统的主要功能器官在消除蛋白质代谢产生的废物方面起关键作用，参与维持体内碱-酸平衡，具有与维持血压和造血功能相关的激素活力，并具有调节钙-磷代谢的作用。在体积、ph、渗量和离子浓度方面，肾的主要净化功能与体液组成的体内稳态有关。肾还负责代谢产物(尿素，肌酐，尿酸等)的释放，并与肝脏一起释放对于生物体而言外来的化学化合物。肾还具有牵涉通过肾素-血管紧张素系统、维生素d3和红细胞生成素的重要系统的内分泌功能。肾单位是肾的基本结构和功能单位。每个肾单位包含称作肾小体的滤过单元，肾小体由肾小球和schumlansky-bowman小囊组成，其中过滤血浆。世界范围内肾疾病呈逐渐增加的趋势。一方面，这与各种药物的无节制和随机摄入(自我用药)有关，而另一方面，与动脉高血压和糖尿病患者的人数增加有关。体内的各种主要疾病和代谢异常会导致肾功能的逐步损害。如果没有适当的治疗，则会发生基本肾功能衰竭，导致严重程度不同的慢性肾疾病(ckd)。随着肾功能的不可逆丧失，发生慢性肾衰竭(ckf)。对于患有i、ii和iii期急性或慢性肾病或慢性肾衰竭(ckf)的患者进行患者治疗的目的在于预防疾病的进展并推迟进行血液透析治疗的需求。对于此类患者，可以单独或作为常规治疗的组成部分有益地使用本发明。在人的炎症性疾病中，尿道感染的发生率仅次于肺的感染，居第二位。尿道感染是肾间质、肾盂和泌尿道的非特异性、破坏性疾病，其发生主要是由于细菌的直接感染，很少是病毒或支原体的感染，并伴有患者的炎症反应。一些常见的致病性病原体包括：革兰氏阴性细菌(大肠杆菌(escherichiacoli)、克雷伯菌属(klebsiella)、变形杆菌属(proteus)、假单胞菌属(pseudomonas)、不动杆菌属(acinetobacter)、沙雷菌属(serratia)、革兰氏阳性细菌(肠球菌属(enterococci)、葡萄球菌属(staphylococci)、衣原体科(chlamydiae)-沙眼衣原体(chlamydiatrachomatis))、更多的罕见真菌(例如白色假丝酵母(candidaalbicans))、毛滴虫属(trichomonas)、淋病双球菌(gonococci)、病毒和肺结核病原体。泌尿科感染最常见于糖尿病患者，免疫系统抑制的患者以及具有高共存病、疲劳和压力的患者。本发明可以证明在诸如此类的炎性泌尿道感染中的抗菌特性。对有助于实现肾和排泄系统功能调节的产品和方法存在需求。更具体地，对易于使用和施用的组合物以及提供用于解决与肾功能和排泄系统的障碍相关的疾病和病症的多方面方法的单一组合物存在需求。简述本发明活性成分的组合，包括维生素b6、维生素e、铁、头状胡枝子、桦树叶和红越橘提供了单一的组合物，所述组合物提供了多方面的方法来解决与肾功能和排泄系统的障碍相关的疾病和病症。通过对有需要的受试者使用本发明的组合物来改善肾结构的功能或总体健康状况。本发明可用于实现较低的血氮含量，包括通过改善肾小球滤过来帮助消除肌酐、尿素和尿酸。因此，本发明对有需要的受试者提供了组合物和方法，它们可以用于有效地延迟血液透析。本发明可以用于对肾和泌尿道实现明显的抗炎作用。本发明也可以单独使用或作为常规疗法的组成部分使用。本发明可以使用有限的时间期限(一天或多天或数周，或一，二，三，四，五，六，七，八，九，十或十一个月)，长时间(一年或多年)，或无限期。本发明提供了用于调节有需要的受试者的肾和排泄系统功能的改进的组合物和方法。本发明可以向有此需要的受试者提供以下益处中的一项或多项：含氮产品的积极净化作用；肾排泄功能的改善，其表现为肌酐清除率的提高；通过减少尿酸的抗痛风作用；通过增加肾小球滤过的利尿作用；通过增加利尿作用降低血压；和可能的抑制血管紧张素转换酶(ace)。本发明通过提供维生素b6、维生素e、铁、头状胡枝子、桦树叶和红越橘的独特组合而实现了本文所述的许多益处。在一个具体的实施方案中，本发明包括包含维生素b6、维生素e、铁、头状胡枝子、桦树叶和红越橘的产品，以及使用该产品调节有需要的受试者的肾和排泄系统功能的方法。本发明组合物的活性剂特别适合于解决涉及肾功能和排泄系统的障碍相关的疾病和病症的肾功能调节，包括解决ckd发展所伴随的并发症。本发明人认为，本文所述的组合物的草药组分，优选地为提取物的形式，可以彼此具有相互增强作用或协同作用。此外，本发明人预期本发明组合物中的维生素b6、维生素e和铁对伴随ckd的并发症具有有益作用。另外，当以本文所述的本发明组合提供时，活性剂，即维生素b6、维生素e、铁、头状胡枝子、桦树叶和红越橘可以具有增强的协同作用。此外，本发明人理解，所有成分一起在组合式可以实现协同、显著和广谱作用。用于改变、控制或调节肾和排泄系统功能的本发明的组合物和方法可以包含包括以下重量比(w/w)的活性组分的组合物：维生素b60.005％-3％；维生素e0.005％-8％；铁0.005％-6％；头状胡枝子提取物30％-60％；桦树叶提取物30％-60％；和红越橘提取物5％-30％。本文涉及的红越橘提取物包括但不限于红果越橘(vacciniumhirtumthunb.)提取物。因此，在一种优选的制剂中，提供剂型，该剂型每粒胶囊或每片包含约649mg如下活性组分：约4mg维生素b6(吡哆醇hcl)、约9mg维生素e(天然d-α-生育酚；约10iu)、约6mg铁(为葡萄糖酸亚铁)、约280mg头状胡枝子的干燥提取物(茎和叶或植物的地表以上的部分，包含lespedine和lespecapitoside)、约250mg桦树叶(叶)的干燥提取物和约100mg红越橘(红果越橘)提取物(果实)的干燥提取物。因此，在该优选的制剂中，活性组分的重量比(w/w)为约0.6％维生素b6、约1.4％维生素e、约0.9％铁、约43％头状胡枝子的干燥提取物、约39％桦树叶的干燥提取物和约15％红越橘的干燥提取物。在一种可替代选择的制剂中，提供剂型，该剂型每粒胶囊或每片包含约619mg如下活性组分：约4mg维生素b6(吡哆醇hcl)、约9mg维生素e(天然d-α-生育酚；10iu)、约6mg铁(为葡萄糖酸亚铁)、约250mg头状胡枝子的干燥提取物(茎和叶或植物的地表以上的部分，包含lespedine和lespecapitoside)、约250mg桦树叶(叶)的干燥提取物和约100mg红越橘(红果越橘)(果实)的干燥提取物。因此，在该优选的制剂中，活性组分的重量比(w/w)为约0.6％维生素b6、约1.5％维生素e、约1％铁、约40％头状胡枝子的干燥提取物、约40％桦树叶的干燥提取物和约16％红越橘的干燥提取物。附加的成分或赋形剂可以包括但不限于，例如微晶纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，滑石粉，硬脂酸镁和薄膜包衣。例如，可以以约151mg的量添加微晶纤维素，可以以约35mg的量添加聚乙烯基吡咯烷酮，可以以约5mg的量添加硬脂酸镁，可以以约10mg的量添加滑石粉，并且可以以约30mg的量添加薄膜包衣(例如对于片剂制剂)。在上述制剂的一个实施方案中，剂型包含约619mg的活性组分或由其组成，并且可以包含附加的约231mg的赋形剂，总剂型重量为约850mg。因此，在该制剂中，活性剂在总剂型重量的重量比(w/w)为约0.5％维生素b6、约1.1％维生素e、约0.7％铁、约29％头状胡枝子的干燥提取物、约29％桦树叶的干燥提取物和约12％红越橘的干燥提取物，其余为约231mg赋形剂，赋形剂占剂型总重的约27％或约四分之一至约三分之一。在上述制剂的另一个实施方案中，该剂型包含约649mg的活性组分或由其组成，并且可以包含附加的约201mg的赋形剂；例如，可以以约121mg的量添加微晶纤维素，可以以约35mg的量添加聚乙烯基吡咯烷酮，可以以约5mg的量添加硬脂酸镁，可以以约10mg的量添加滑石粉，并且可以以约30mg的量添加薄膜包衣(例如对于片剂制剂)，总剂型重量为约850mg。因此，在该制剂中，活性剂占总剂型重量的重量比(w/w)为约0.5％维生素b6、约1.1％维生素e、约0.7％铁、约34％头状胡枝子的干燥提取物、约29％桦树叶的干燥提取物和约12％红越橘的干燥提取物，其余为约201mg赋形剂，赋形剂占剂型总重的约24％或约五分之一至约三分之一。本发明的产品可以包含不同的剂型，包括例如片剂，胶囊剂，散剂，液体等。根据要使用的不同剂型的不同(例如胶囊、散剂、液体)，可以使用本领域技术人员已知的许多其他赋形剂。本文中，一个优选的实施方案涉及胶囊，因为胶囊制剂在提供防潮性和克服令人不愉快的味道和气味的同时包含最少的附加的成分。胶囊制剂也易于吞咽，并且可以在咽喉和气管中没有残留胶囊的痕迹。胶囊可以包含例如羟丙基甲基纤维素(也称作hpmc或羟丙甲纤维素)、支链淀粉、明胶、来自木薯根或其他植物来源的淀粉或纤维素。可替代选择的实施方案涉及片剂，并且优选地为薄膜包衣片剂，因为包衣提供防湿气作用并且有助于克服令人不快的味道和气味。使片剂很容易被吞咽，并且在咽喉和气管中不留痕迹。下表1列出了活性物质，每种剂型重量测量值(w/w)的相对含量以及两种建议的每日摄入方案的总含量。注意，尽管配方可以变化，但是下表中给出了仅显示活性剂的本发明的优选实施方案。表1.预期允许上述6种活性成分的量或相对量有一些偏差的制剂也可用于本发明的目的。然而，提供活性剂比例的规定值仍在活性剂总重(相对于总重，包括任何赋形剂或其他成分)的约5％(w/w)至约10％(w/w)之内变化的配方为最优选的。也就是说，活性剂比例的潜在配方变化可以包括，例如，维生素b6的用量范围为约3.5-4.5mg(w/w)，维生素e的用量范围为约8-10mg(w/w)，铁的用量为约5.5-6.5mg(w/w)，头状胡枝子的干燥提取物的用量范围为约225-310mg(w/w)，桦树叶的干燥提取物的用量范围为约225-275mg(w/w)，且红越橘的干燥提取物的用量范围为约90-110mg(w/w)。维生素b6、维生素e、铁、头状胡枝子、桦树叶和红越橘中的每一种都已分别显示出会影响肾结构的功能。本发明首次提供了这6种活性组分的组合，这些活性成分又可以协同作用以触发不同的作用机理，从而影响肾和排泄系统功能的调节。每种组分分别对肾和排泄系统功能的调节有影响，但它们共同影响代谢途径的几种不同变化，而这些改变会导致肾和排泄系统功能的失调。因此，通过组合，本发明显著提高了本发明组合物中提供的每种活性剂的有效性。草药提取物成分，即头状胡枝子、桦树叶和红越橘可以对彼此以及组合物或制剂的其他组分具有互为增效的作用(协同作用)。同时，就解决ckd伴发的并发症而言，维生素b6、维生素e和铁可以产生增强的作用。一起考虑或组合考虑的所有活性成分可能具有协同、显著和广谱的作用。即，当用作本发明组合的组成部分时，每种成分可以具有增强的协同作用。吡哆醇hcl形式的维生素b6可以为本发明的维生素b6活性剂。维生素b6在体内作为6种化合物存在。它们为吡哆醛、吡哆醇、吡哆胺和这3种化合物的5’磷酸盐(5’phosphates)。维生素e(α-生育酚)为维生素e的天然存在形式，其为脂溶性维生素，具有有效的抗氧化特性。葡萄糖酸亚铁形式的铁可以为本发明的活性剂。缺铁症在ckd患者中很普遍，而在不需要透析的ckd患者中使用口服和静脉内铁可以避免或延迟对使用红细胞生成刺激剂(esa)治疗的需求。包含lespedine和lespecapitoside的头状胡枝子提取物(茎和叶或植物的地表以上的部分)形式的头状胡枝子可以是本发明的头状胡枝子铁活性剂。头状胡枝子(lespedezacapitata)为多年生植物，隶属于豆科(fabaceaefamily)(豆类(legumes))，遍布北美、中国、日本和印度。胡枝子属(lespedeza)为不同种的形式，包括头状胡枝子(capitata)。头状胡枝子的活性功能部分为类黄酮，包括lespedine(kampferitrin)、lespecapitoside、calein等，它们对肾小球滤过是重要的并且对肾活动有重要影响。头状胡枝子提取物可以使用植物的地表以上的部分(包括茎和叶)制成。该提取物可以是液体形式，也可以是干燥形式，例如粉末。桦树叶包含1-3％黄酮醇糖苷，主要为金丝桃苷(hyperoside)等，槲皮素(3,5,7,3',4'-五-羟基-黄酮)糖苷，崁非醇(kempferol)(7-四-羟基-黄酮)糖苷和杨梅黄酮。桦树叶提取物可以为液体形式，或可以为干燥形式，例如粉末。桦树叶提取物可以为本发明的活性剂。与酸果蔓(cranberries)密切相关的越橘属(vacciniumgenus)成员红越橘用作药物已有数百年历史，并且红越橘提取物可以为本发明的活性剂。当今，酸果蔓(cranberries)以其多种健康功效而闻名。特别重要的是酸果蔓因其独特的抗菌作用而具有预防泌尿道路感染的能力。浆果富含维生素，微量元素，矿物质，单宁，类黄酮，必需脂肪酸-亚油酸(ω6)，α-亚油酸(ω3)，类胡萝卜素和植物甾醇。它们含有约6％的熊果苷(arbutein)，痕量氢醌，约8％的儿茶素单宁，类黄酮(如槲皮素，金丝桃苷，异槲皮素，熊果酸和绿原酸)以及维生素c、a和e。红越橘提取物可以使用红越橘植物红果越橘的果实制成。该提取物可以是液体形式，也可以是干燥形式，例如粉末。这6种主要成分由于其相应活性的组合而提高了本发明组合物的有效性。还认为这些成分的组合可以产生协同作用，以有利于对有此需要的受试者的肾和排泄系统功能的调节。本发明包含用于组合物中的天然来源的活性剂，与非天然来源的药物相比，该活性剂可以降低副作用的风险。本发明还可以确保持久的安全性，从而允许将本文公开的组合物和方法包括在不同的治疗方案中。与单独使用每种活性剂所赋予的作用相比，这6种活性剂组分对肾和排泄系统功能调节的多个不同方面的同时作用导致产品功效显著提高。即，当根据本发明组合时，组合物中的每种活性剂的作用不仅是累加的，而且可以是协同的。附图的几张视图简述图1示例在研究开始时、60天(“2m”)后和90天(“3m”)后研究结束时测定的研究患者的平均血红蛋白水平，以g/l表示。图2示例在研究开始时、60天(“2m”)后和90天(“3m”)后研究结束时测定的研究患者的平均血清铁水平，以μmol/l表示。图3示例在研究开始时、60天(“2m”)后和90天(“3m”)后研究结束时测定的研究患者的平均血清肌酐水平，以μmol/l表示。图4示例在研究开始时、60天(“2m”)后和90天(“3m”)后研究结束时测定的研究患者的平均肾小球滤过，以ml/min表示。图5示例在研究开始时、60天(“2m”)后和90天(“3m”)后研究结束时测定的研究患者的平均尿酸水平，以μmol/l表示。图6示例研究开始时、60天(“2m”)后和90天(“3m”)后研究结束时测定的研究患者的平均胆固醇水平，以mmol/l表示。图7示例研究开始时、60天(“2m”)后和90天(“3m”)后研究结束时测定的研究患者的平均收缩压和舒张压，以mmhg表示。详细描述本发明包括包含天然成分的产品和使用所述包含天然成分的产品的方法，所述天然成分例如为维生素b6、维生素e、铁、头状胡枝子、桦树叶和红越橘，以形成用于调节肾和排泄系统功能的组合物。活性剂1.维生素b6维生素b6在体内作为6种化合物存在。其为吡哆醛、吡哆醇、吡哆胺和这三种化合物的5'磷酸盐。维生素b6是水溶性维生素，其对多种器官系统的正常功能很重要。它被代谢为活性分子吡哆醛-5-磷酸(plp)，其用作100多种酶的辅酶。plp影响蛋白质和脂质代谢，几种氨基酸的代谢和抗体形成。维生素b6还催化乙醛酸向甘氨酸的转化，这是防止草酸盐形成的抢救代谢机制的组成部分。慢性肾病患者体内维生素b6缺乏的原因包括：饮食量减少，plp上吡哆醛的磷酸化改变，plp降解或组织吸收增加，以及维生素b6通过透析膜损耗。(mydlik等人，metabolicdisordersofvitaminb6inchronickidneydiseasepatients，ivthinternalclinic；facultyhospitalofl.pasteur，instituteofexperimentalmedicine；medicalschoolofp.j.safarikuniversity，kosice，slovakrepublic(2009))。高半胱氨酸、低吡哆醛-5-磷酸(plp)、增加的氧化应激和降低的抗氧化酶活性(超氧化物歧化酶活性)可能是ckd发生的独立促成因素。高同种半胱氨酸血症常在ckd患者中出现，并与ckd患者后来的血管疾病发展有关。在高半胱氨酸代谢中，四氢叶酸甲酯是高半胱氨酸再甲基化成甲硫氨酸所必需的共底物。当存在甲硫氨酸过量时，高半胱氨酸定向于转硫途径。在高半胱氨酸代谢的转硫反应中，高半胱氨酸通过依赖于吡哆醛50-磷酸(plp，维生素b6的生理辅酶形式)的酶转化为胱硫醚，然后转化为半胱氨酸。研究报道，ckd和终末期肾疾病患者的低叶酸和维生素b6与高半胱氨酸浓度显著相关。然而，尚不清楚叶酸和维生素b6是否与ckd风险独立相关或在高半胱氨酸高水平方面介导ckd风险。ckd进程中过多的自由基可能会逐渐使抗氧化防御系统过载并耗尽。因此，已经发现增加的氧化应激和降低的抗氧化剂能力与ckd的风险有关。血浆高半胱氨酸水平升高和叶酸或plp浓度降低可能会引起活性氧的过量产生，从而导致更大的氧化应激和降低的抗氧化酶活性。可以合理地推定较高的高半胱氨酸和较低的叶酸或plp会影响氧化应激，作为结果影响整个抗氧化剂防御系统，可能会触发ckd的发生。然而，在ckd患者中，高半胱氨酸、叶酸和plp与氧化应激和抗氧化能力的相关性尚不完全清楚。(chen等人，highhomocysteine,lowvitaminb-6,andincreasedoxidativestressareindependentlyassociatedwiththeriskofchronickidneydisease,nutrition2016年2月；32(2)：236-41)。本发明中使用的维生素b6可以来源于常规和商购来源。2.维生素e维生素e，例如α-生育酚是一种天然存在的脂溶性维生素，其具有有效的抗氧化特性。脂肪是所有细胞膜整体组成部分，易受自由基引起的脂质过氧化作用的破坏。维生素e(例如α-生育酚)特别适合拦截过氧自由基，从而防止脂质氧化的链反应。当α-生育酚分子中和自由基时，它被氧化并失去其抗氧化能力。其他抗氧化剂，例如维生素c能够再生α-生育酚的抗氧化能力。(micronutrientinformationcenter,linuspaulinginstitute,oregonstateuniversity,corvallis,or.2015年5月。2017年3月7日恢复；网址位于：lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-e.)在培养中的肾近端肾小管细胞中施用α-生育酚可减少顺铂诱导的活性氧(ros)并增加细胞活力。α-生育酚的有益作用不仅限于其抗氧化特性，近来注意力集中在其血液的氧合和内源性细胞信号传导功能方面。(small等人，oxidativestressandantioxidanttherapyinchronickidneyandcardiovasculardisease,nephrology,2012年5月；17(4)：311-21)。内皮来源的一氧化氮是血管紧张度和血压调节的重要介体，其由一氧化氮合酶催化的反应产生。精氨酸甲基化蛋白分解的副产物不对称性二甲基精氨酸(adma)是该反应的内源性抑制剂。增加的adma水平会导致一氧化氮耗尽，内皮依赖性血管舒张功能受损，自由基清除能力降低以及带有形成血栓的斑块破裂。在心血管高危状态(例如高血压、肥胖和糖尿病)中，adma的血浆浓度升高，并且显然与患有这些疾病的患者的内皮功能障碍有关。高adma水平是颈动脉内膜中层增厚的指标，并且在一般人群研究中与未来的急性冠状动脉意外有关。慢性肾疾病(ckd)中adma的水平升高。这种202-da的氨基酸在尿液中以未改变的形式消除，但也被二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(ddah)吸收并在肾中降解。肾功能衰竭中的adma积累归因于消除减少和ddah活性降低。高adma是一组接受血液透析的患者的心血管疾病(cvd)和全因死亡率的独立危险因素，并且与ckd早期患者的肾疾病进展速率更快有关。然而，有关ckd患者达到肾衰竭之前adma水平与cvd之间关系的数据有限。有许多研究证明了在长期随访的ckd3-4期患者组中，adma与普遍的cvd以及所有原因和cvd死亡率之间的相关性。在美国进行的一些研究表明，施用维生素e导致ckd患者的adma水平降低，而不会改变氧化应激的其他循环指标。(young等人，asymmetricdimethylarginineandmortalityinstages3to4chronickidneydisease,clin.j.am.soc.nephrol.4:1115-1120(2009))。cdk患者的一个重要问题在于动脉粥样硬化的程度，其在具有慢性肾衰竭的患者中无疑是很高的，其后果，即心血管事件代表了这些患者的主要临床问题。现在的实验结果证实了在肾衰竭的情况下动脉粥样硬化的加速以及炎症和氧化应激标志物的早期上调。该过程显然是在慢性肾衰竭发展的早期开始的，并伴有内皮功能障碍和氧化应激增加。该病的病程以斑块和动脉介质的钙化更为严重为特征。对肾衰竭早期和晚期动脉粥样硬化病变的发病机理的认识增加可以为预防病变形成和适当治疗提供可能性，因此为肾病学家早期检查肾疾病患者提供了进一步的论据。除了充分描述的传统危险因素外，还鉴定了新的尿毒症特异性、非典型危险因素，例如轻微炎症、高磷酸盐血症和氧化应激，其治疗方法包括潜在重要的临床意义。(campean等人，atherosclerosisandvascularcalcificationinchronicrenalfailure,kidneybloodpressres.2005；28(5-6):280-9)。作为本发明中使用的维生素e可以来源于常规和商购来源。3.铁铁，例如葡萄糖酸亚铁可以形成本发明的组成部分。缺铁症在ckd患者中普遍存在，并且在不需要透析的ckd患者中使用口服和静脉内铁可能会消除或延迟对用红细胞生成刺激剂(esa)的治疗需求。besarab等人，ironsupplementationtotreatanemiainpatientswithchronickidneydisease,nat.rev.nephrol.2010dec；6(12):699-710。贫血可以在肾疾病的早期发生，并随着肾衰竭而恶化，并且不再制造红细胞生成素(epo)。ckd贫血是一个多因素过程，原因是相对epo缺乏，尿毒症诱导的红细胞生成抑制剂，红细胞存活期缩短和铁稳态失调。(babitt等人，mechanismsofanemiainckd,j.am.soc.nephrol.2012年9月28日；23(10)：1631-1634)。进行血液透析的患者与健康个体相比，肠道铁吸收较低，铁损更大，并且需要更高的铁更新率来维持esa驱动的红细胞团。在这些患者中，静脉内铁减少了esa剂量需求，并增加了将血红蛋白水平维持在期望范围内的可能性。铁调素(hepcidin)过量是导致铁稳态失调和ckd贫血的主要原因之一，其归因于膳食中铁吸收受损和人体储存中的铁动员。(参见babitt等人)。铁和epo对于骨髓中红细胞(rbc)的产生至关重要。铁的可利用性由肝激素铁调素控制，铁调素可调节膳食铁吸收和巨噬细胞从衰老的红细胞中回收铁。存在几个控制铁调素水平的反馈回路，包括铁和epo。在ckd患者中(尤其是在使用血液透析的终末期肾疾病患者中)，发现铁调素水平已高度升高，推定归因于肾清除率降低和炎症诱导，导致铁受限的红细胞生成。ckd还抑制肾产生epo，并且还可能导致循环尿毒症诱导的红细胞生成抑制剂，缩短红细胞寿命并增加失血量。非透析依赖型慢性肾病(ndd-ckd)患者的铁缺乏性贫血的处置存在争议，尤其是在口服与静脉内铁补充剂应用方面。实际上，ndd-ckd患者优选口服施用铁，这归因于其便利性且避免全身性不良反应，例如低血压或过敏样反应。历史上铁盐一直是ndd-ckd患者最常用的口服铁补充剂形式。铁盐以亚铁(fe2+)和铁(fe3+)形式存在。为了肠道吸收，铁必须为亚铁形式；因此，膳食三价铁被还原为待吸收的亚铁形式。处方的口服铁盐制剂为亚铁形式，包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁和多糖铁配合物。尽管在目标铁水平上存在差异，并且缺乏可靠的缺铁症标志物，但纠正ckd患者缺铁症的重要性是无可争议的。口服铁疗法提供了安全和有效的选择，以便通过生理学方式治疗ckd患者的铁缺乏性贫血。与静脉内铁疗法相反，口服铁治疗所需的资源很少，并且与潜在的严重不良反应无关。(locatelli等人，irontherapychallengesforthetreatmentofnondialysisckdpatients,clin.j.am.soc.nephrol.2016年7月7日；11(7)：1269-80)。本发明的葡萄糖酸亚铁可以提供控制患有慢性肾疾病的患者中的肾性贫血发生的极佳机会。作为本发明中使用的铁、例如葡萄糖酸亚铁可以来源于常规和商购来源。4.头状胡枝子头状胡枝子为属于豆科(豆类)的多年生植物，其广泛分布于北美、中国、日本和印度。胡枝子属(genuslespedeza)包含多个种，包括头状胡枝子。头状胡枝子的活性组分为类黄酮━lespedin(也称作kaempferitrin)、lespecapitoside、calein等，它们对于肾小球滤过是重要的并且对肾活动具有显著影响。分离的成分lespedin(kaempferitin)对各种肾疾病具有特别重要的作用，并且与肾小球中微循环的改善有关。类黄酮族还含有另一种极活泼的成分lespecapitoside。lespecapitoside通过减少核因子kappb的过表达和增加基质金属氧苷酶9(mmp-9)蛋白表达来作用于受损的肾单位组织。结果是减少了肾单位的胞外基质。头状胡枝子包含对ace(血管紧张素转换酶)具有抑制作用的原花青素。头状胡枝子提取物的药代动力学特性与胆汁中化合物的浓度相关。它扩散到组织中，并通过尿液排出。在肾病损的情况下，使用肝胆消除途径。早在1950年代，头状胡枝子提取物由于其对肾功能的影响而通过实验应用于影响变应性实验性肾炎中的肾功能，并改善患有慢性肾衰竭的患者中的利尿作用。在1970年代，研究了胡枝子属中所含的类黄酮对患有肾疾病的患者控制氮血症的能力。头状胡枝子的公认优势在于，它有助于消除诸如肌酐、尿素、尿酸这样的含氮物质，并在不改变电解质平衡的情况下改善利尿作用。另一个积极作用在于它有助于机体脂质分布的正常化。在众多科学研究中，建议将头状胡枝子用于以下一种或多种疾病：炎症性肾疾病，慢性肾衰竭(ckf)，肾盂肾炎，肾小球肾炎；作为极有效的降氮血症药(hypoazotemic)，作为稳定水-盐代谢并起抗炎药作用的中度利尿剂；和用于移植患者的复发性泌尿系感染和复发性尿路感染。研究人员发现，头状胡枝子具有明显的降氮血症作用，并且可以改善利尿作用和降低血液中的残留氮水平。它不会导致钾从体内释放的增加。研究人员发现，头状胡枝子具有极低的毒性。怀疑使用极高剂量的超剂量时可能会发生胃肠道刺激或腹泻。在极少数情况下，可能会对提取物产生个体超敏反应。头状胡枝子通过改善肾小球滤过去除含氮代谢物的作用机理虽然尚未完全阐明，但被认为归因于lespedine、lespecapitoside和其他头状胡枝子组分，它们直接影响肾小球中的血管和其他结构。有理由相信，头状胡枝子中所含的类黄酮是可能的具有中等利尿作用的ace抑制作用的起因。头状胡枝子主要用于高氮血症，亚急性和慢性肾病，慢性尿毒症，少尿和高胆固醇血症。因此，本发明人认为头状胡枝子赋予本发明的制剂以下一种或多种属性：显著降低肾输入和输出动脉的总血管阻力；降低血浆中含氮级分的水平；适度增加尿量；有助于酸中毒的正常化；显著增加肾的清除率；维持最佳的血清电解质比例；不会导致钾从体内的释放增加；和因其毒性极低而适合长期使用。另外，发明人认为，由于所有与酒精含量有关的禁忌症的消失，本发明所涵盖的头状胡枝子的干燥提取物相对于含酒精的液体提取物形式具有优势。这扩展了本发明制剂的应用范围。(yarnell,e.,botanicalmedicinesfortheurinarytract,worldj.urol.2002年11月；20(5)：285-93)。在一个优选的实施方案中，本发明包括的头状胡枝子的干燥提取物由植物的地表以上的部分制成，且特征在于如下特征的一个或多个：(i)作为浅黄褐色粉末存在；(ii)具有分选的粒度，使得不低于90％通过80目(标准0.177mm，标称筛孔0.0070英寸)；(iii)具有小于或等于约5％(w/w)或约3.30％(w/w)的干燥失重；(iv)具有小于或等于约5％(w/w)或约2.32％(w/w)的硫酸化灰分；(v)占总重小于或等于10份/百万(ppm)的重金属，其中砷(as)的存在量小于或等于2ppm，铅(pb)的存在量小于或等于2ppm，镉(cd)的存在量小于或等于1ppm，且汞(hg)的存在量小于或等于1ppm；(vi)小于或等于1000菌落形成单位(cfu)/g或约90cfu/g的菌落计数，其中酵母和霉菌的存在量小于或等于100cfu/g或小于10cfu/g，其中大肠杆菌(e.coli)不存在或无法检测到，且沙门菌属(salmonella)不存在或不可检测到。在掺入本发明制剂前，将头状胡枝子的干燥提取物储存在阴凉处的气密容器内以避免强光和热。5.桦树叶桦树叶在古希腊使用。在中世纪，人们使用桦树皮来愈合伤口。albrechtvonhaller(1708-1777)描述了桦树汁的发汗和利尿作用。在中国，桦树茶用于缓解头痛、风湿痛和炎症。在波罗的海各国，桦树叶是改善多尿的普及手段。当前，桦树叶用于肾和泌尿道的细菌性和炎性疾病的支持疗法，并用于增加尿液量。在法国，桦树茶传统上用于改善人体的泌尿和消化功能，并增强利尿作用。在德国，它用于炎症和尿道感染。《欧洲药典》(europeanpharmacopoeia)公布了关于桦叶(betulaefolium)(桦树叶)的专著。桦树叶包含1-3％黄酮醇糖苷，主要为金丝桃苷等，槲皮素(3,5,7,3',4'-五-羟基-黄酮)糖苷，崁非醇(7-四-羟基-黄酮)糖苷和杨梅黄酮。其他酚类组分包括：3,4二羟基苯丙酮3-糖苷、咖啡酸和绿原酸。还包括三萜醇丙二酰酯、皂苷和单宁。桦树叶样本中的类黄酮含量在2％-3.5％，计算为金丝桃苷。近年来，已经证实在桦树叶中的下列类黄酮：槲皮素-3-o-半乳糖苷(也称作金丝桃苷)、槲皮素-3-o-葡萄糖醛酸苷、杨梅黄酮-3-o-半乳糖苷和槲皮素-3-鼠李糖苷以及其他槲皮素糖苷(r,stichero.(eds.)pharmakognosie–phytopharmaziespringer:berlin,heidelberg(2010))。桦树叶中发现的类黄酮主要为聚合的原花青素。已经对干燥桦树叶的类黄酮含量公布了极为详细的研究。分析显示：总类黄酮2-3.5％，包括金丝桃苷、广寄生甙、半乳糖基-3-杨梅素(galactosyl-3-myricetol)、葡萄糖醛酸基-3-槲皮素和槲皮素。(karonen；m.等人，quantitativeanalysisofpolymericproanthocyanidinsinbirchleaveswithnormal-phasehplc,phytochem.anal.,17,2006,no3,149-156；lahtinen；m.等人，hplcanalysisofleafsurfaceflavonoidsforthepreliminaryclassificationofbirchspecies,phytochem.anal.,17,2006,no3,197-203；v.ossipov等人，high-performanceliquidchromatographicseparationandidentificationofphenoliccompoundsfromleavesofbetulapubescensandbetulapendula,j.chromatogr.а,721,1996,no1,59-68；和wang；s.j.等人，anewmonoterpeneglucosidefromtheleavesofbetulaplatyphyllasuk,chin.chem.letters,12,2001,no4,343-344))。而过去，认为桦树叶的利尿作用归因于白桦脂醇(一种萜烯醇)，但在后续的研究中发现类黄酮(如金丝桃苷(槲皮醇-3-半乳糖苷))为作用机制的根本。类黄酮具有加速肾血流的能力，从而改善肾小球滤过。这归因于在不改变氧(o2)产生的情况下增加了氮(no)的产生而引起的内皮依赖性血管舒张。这导致氮(no)的生物利用度提高，并激活no-cgmp代谢途径。葡糖苷类黄酮通过增加其腔内的渗透压作用于henle袢的近端部位和远端和收集管。一些类黄酮阻断了远端和收集管上皮细胞中氯离子的cl-通道。这导致管腔内负电荷增加并抑制钠(na)的反向吸收。已知类黄酮响应微生物感染在植物中合成。它们表现出对广谱微生物的抗菌活性。推定类黄酮如金丝桃苷、杨梅苷(myricitroside)和槲皮素抑制感染诱导物的酪氨酸激酶。类黄酮与致病菌的细胞膜蛋白的亲核氨基酸发生相互作用。它们最常与来自细胞壁和膜结合酶的表面粘附素多肽相互作用。众所周知，金丝桃苷和槲皮素通过胞内对catp的环化和指导膜稳定活性来抑制肥大细胞脱粒，从而抑制组胺释放。槲皮素抑制白三烯和其他前列腺素前体的释放。抗菌作用也可能归因于某些致病微生物中基因表达的抑制。kobuchi等人，quercetininhibitsinducibleicam-1expressioninhumanendothelialcellsthroughthejnkpathway,am.j.physiol.,1999年9月；277(3pt1)：c403-11。单宁的生理作用在刺激吞噬作用和细胞介导的免疫性以及抗菌活性中得到表达，这归因于它们能够与微生物细胞壁和细胞膜上的蛋白质形成疏水、氢和共价键。单宁还与细胞壁多糖形成复合物。1991年scalbert总结了单宁的抗菌特性。他引用了33项记录单宁抑制活性的研究。根据这些研究，单宁对某些丝状真菌、酵母和细菌具有毒性。(scalbert,a.,antimicrobialpropertiesoftannins,phytochemistry,第30卷，第12期，1991，pp.3875-3883)。许多研究证实三萜类化合物具有抗菌活性，不过，它们的作用机理尚未得到充分研究。认为它们的作用归因于三萜分子的亲脂性引起的细胞膜破坏。桦树提取物主要与其抗炎作用和适度的利尿作用有关。利尿增加归因于桦树叶中存在硝酸钾和类黄酮。桦树叶提取物的溶石作用主要取决于类黄酮，例如槲皮素和金丝桃苷，它们作用于许多调节p-糖蛋白、细胞色素酶和mrp蛋白的酶系统。在一个优选的实施方案中，本发明包括的干燥桦树叶提取物(植物来源白桦(betulaplatyphyllasuk.))的特征在于如下特征的一个或多个：(i)作为浅黄褐色粉末存在；(ii)具有分选的粒度，使得不低于95％通过80目(标准0.177mm，标称筛孔0.0070英寸)；(iii)具有等于约5％(w/w)或约3.58％(w/w)的干燥失重；(iv)具有等于约5％(w/w)或约3.16％(w/w)的硫酸化灰分；(v)占总重小于或等于10份/百万(ppm)或约1.55ppm的重金属，其中砷(as)的存在量小于或等于2ppm或约0.08ppm，铅(pb)的存在量小于或等于2ppm或约0.56ppm，或镉(cd)的存在量小于或等于1ppm或约0.03ppm，且汞(hg)的存在量小于或等于1ppm或约0.05ppm；(vi)小于或等于1000菌落形成单位(cfu)/g或约300cfu/g的菌落计数，其中酵母和霉菌的存在量小于或等于100cfu/g或小于20cfu/g，其中大肠杆菌(e.coli)不存在或无法检测到，沙门菌属(salmonella)不存在或不可检测到。在掺入本发明制剂前，将桦树叶的干燥提取物储存在阴凉处的气密容器内以避免强光和热。6.红越橘红越橘、酸果蔓和越桔(blueberry)为越橘属中的紧密相关的成员。几个世纪以来，北美洲印第安人已经使用酸果蔓作为药物。早在300年前，他们就开始使用这些果实作为伤口愈合和疼痛缓解的抗炎药。当今，酸果蔓因其众多的保健作用而著名。特别重要的是酸果蔓因其独特的抗菌作用而预防泌尿道感染的能力。该浆果富含维生素、微量元素、矿物质、单宁、类黄酮和必需脂肪酸，例如亚油酸(ω6)、α亚油酸(ω3)、类胡萝卜素和植物甾醇。酸果蔓包含约6％的熊果苷、痕量的氢醌和约8％的儿茶素单宁、类黄酮如槲皮素、金丝桃苷、异槲皮素和绿原酸以及维生素c、a和e。发现酸果蔓包含生育三烯酚，即维生素e的稀有形式。这种抗氧化剂的有效性高于作为维生素e的最常见形式生育酚40-60倍。在全部的天然油中，酸果蔓油包含最大量的生育三烯酚。酸果蔓还因包含大量铁并且具有低血糖指数而值得关注。(he等人，cranberryphytochemicals:isolation,structureelucidation,andtheirantiproliferativeandantioxidantactivities,j.agric.foodchem.,54,2006,7069-7074；sobota,a.e.,inhibitionofbacterialadherencebycranberryjuice:potentialuseforthetreatmentofurinarytractinfections,j.urol.,1984年5月，131(5)：1013-1016)。越橘属中紧密相关的成员酸果蔓为植物化学物质的丰富和异质来源。在酸果蔓中已经鉴定和研究了超过150种不同的各个植物化学物质，并且可以使用分析方法中的连续改进而发现更多种。迄今为止，占主要的组分为类黄酮。最易于识别的为：花色苷，它们负责鲜红色酸果蔓颜色；黄酮醇，为次要的淡黄色色素；与防止泌尿道感染相关的原花青素；儿茶素、有机酸和白藜芦醇，其对酸果蔓贡献独特的酸、涩香味；萜烯芳香组分；和果胶，其使熟酸果蔓胶凝成酸果蔓酱料。大部分研究集中于酸果蔓的类黄酮，包括花色苷(acy)、原花青素(pac)、黄酮醇和黄酮烷-3-醇。酸果蔓的其他多酚类化合物、简单的多酚类化合物、萜烯、有机酸、复杂的碳水化合物和糖吸引的医学研究较少，但仍显示出一定的富有希望的健康促进剂作用。(pappas,e.和schaich,k.m.phytochemicalsofcranberriesandcranberryproducts:characterization,potentialhealtheffects,andprocessingstability,crit.rev.infoodsci.nutr.,200949(9):741-781)。酸果蔓中所含的a型原花青素降低了病原菌的粘附能力。因此，细菌失去了附着于尿道上皮细胞的能力。许多致病性大肠杆菌(e.coli)菌株的毒力是由于它们表达的粘附素(p型和1型菌毛)所致，通过这种方式它们被附着在特定的尿道上皮细胞受体上，因为免疫系统无法识别大肠杆菌为致病菌。相反，a型原花青素识别大肠杆菌，从而阻止其与尿道表面上的受体结合。由于这种相关性的抑制，细菌无法附着和通过人体外部的尿液“转运”。因此，细菌既不会影响尿道，也不会影响膀胱。a型原花青素仅破坏致病菌与受体之间的键，而不破坏整个大肠杆菌种群，其中某些菌株是肠道有益菌群的组成部分。原花青素(pac)广泛存在于植物中，但是许多临床研究表明，酸果蔓中只有所谓的a型pac具有抗粘附作用。(pappas等人，phytochemicalsofcranberriesandcranberryproducts:characterization,potentialhealtheffects,andprocessingstability,crit.rev.foodsci.nutr.,49,2009,741-781；lowe等人，cranberryjuiceandurinarytractinfections:whatistheevidence？,urology,57,2007,407-413)。在许多临床试验中，在a型原花青素(pac)和酸果蔓提取物的其他成分的影响下，已鉴定尿道致病性(uropathogenic)大肠杆菌中的形态改变。除粘附抑制外，还观察到细菌细胞延长，菌毛缩短和缺失。用酸果蔓果实提取物处理后，大肠杆菌hb101pdc1菌毛的长度从148nm缩小至48nm，减少了近3倍。(liu；y.等人，roleofcranberryjuiceonmolecular-scalesurfacecharacteristicsandadhesionbehaviorofescherichiacoli,biotechnol.bioeng.,2006年2月5日；93(2):297-305)。由于这些特性，酸果蔓作为抗炎药用于炎症、泌尿道结石、膀胱炎等。摄入酸果蔓的主要作用在于，它对于治疗排泄系统的问题、失调和疾病极为有效。此外，由于酸果蔓中所含的底物，它对整个排泄系统具有很好的防腐、消炎和抗氧化作用。在一个优选的实施方案中，本发明包括的干燥红越橘提取物由植物(红果越橘)果实部位制成，使用乙醇和水作为提取溶剂，且特征在于如下特征的一个或多个：(i)作为紫红色细粉存在；(ii)具有分选的粒度，使得不低于95％通过80目(标准0.177mm，标称筛孔0.0070英寸)；(iii)具有等于约5％(w/w)或约3.02％(w/w)的干燥失重；(iv)具有等于约5％(w/w)或约1.76％(w/w)的硫酸化灰分；(v)约3.38的ph(1％水溶液)；(vi)占总重小于或等于20份/百万(ppm)的重金属，其中砷(as)的存在量小于或等于2ppm，铅(pb)的存在量小于或等于3ppm，且汞(hg)的存在量小于或等于0.1ppm；(vii)小于或等于1000菌落形成单位(cfu)/g的菌落计数，其中酵母和霉菌的存在量小于或等于100cfu/g，其中大肠杆菌(e.coli)不存在或无法检测到，沙门菌属(salmonella)不存在或不可检测到，且葡萄球菌属(staphylococcus)不存在或不可检测到。在掺入本发明制剂前，将干燥的红越橘果实提取物储存在阴凉处以避免日光。制备在一个优选的实施方案中，将上述活性物质在不锈钢反应器中以上述比例混合，添加有利于加工的辅助物质，并且将所得混合物均化以得到均匀产物。在另一个优选的实施方案中，将上述活性物质在不锈钢反应器中以干燥(例如小于或等于5％(w/w)的水，小于或等于4％(w/w)的水，小于或等于3％(w/w)水，小于或等于2％(w/w)的水，小于或等于1％(w/w)的水，小于或等于0.5％(w/w)的水或小于或等于0.1％(w/w)的水)组分或提取物混合，添加辅助物质，将所得混合物均化以得到均匀的干粉。在一个可替代选择的实施方案中，将非活性组分与活性物质和/或辅助物质一起添加并均化。可以使用非活性组分(可以是，也可以不是辅助物质)，例如微晶纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，硬脂酸镁，滑石粉和薄膜包衣(例如聚乙烯醇，二氧化钛色料，聚乙二醇和滑石粉)使制剂活性剂稳定。在某些实施方案中，本文所述的本发明制剂包括微晶纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，硬脂酸镁，滑石粉和薄膜包衣(例如聚乙烯醇，二氧化钛色色料，聚乙二醇和滑石粉)。然而，本发明人注意到，本文所述的本发明使用的赋形剂的选择可以改变。在一个实施方案中，可以通过gmp、haccp、iso和eu合格证书来保证特定的工艺过程。本发明的一个优选实施方案使用(由公司制造)，其为食品添加剂涂层材料，被设计为专门用于营养、草药和膳食补充剂的立即释放涂覆系统。该包衣遗留可用于片剂制剂，且不仅可提供防潮功能，而且还有助于克服令人不快的味道和气味。在一个优选的实施方案中，将混合物分配到胶囊中。胶囊可由羟丙基甲基纤维素，支链淀粉，明胶，淀粉，纤维素或任何其他适合的材料形成。在一个优选的实施方案中，胶囊由羟丙基甲基纤维素形成，例如制造的plus胶囊。所使用的胶囊可以消除对胶凝体系的需求，并且可以崩解和释放其内容物，而与测试介质的ph和离子强度无关。所使用的胶囊可提供与明胶生物等效的立即释放的体内性能，并在不断变化的ph和离子强度范围内保持恒定的溶出。所使用的胶囊可通过防止水分从胶囊转移到包封的产品而有助于维持活性剂有效载荷的稳定性。本发明的胶囊还可以提供水分保护并有助于克服令人不快的味道和气味，并且还可以有利于吞咽，因为可以长期服用或实施本发明的产品和方法。在一个优选的实施方案中，剂型可以为胶囊且可以包含如下生物活性物质：约4mg维生素b6(吡哆醇hcl)、约9mg维生素e(天然d-α-生育酚；10iu)、约6mg铁(为葡萄糖酸亚铁)、约280mg头状胡枝子(茎和叶，包含lespedine和lespecapitoside)的干燥提取物、约250mg桦树叶(叶)的干燥提取物和约100mg红越橘(红果越橘)(果实)的干燥提取物。在另一个实施方案中，剂型可以为胶囊且可以包含如下生物活性物质：约4mg维生素b6(吡哆醇hcl)、约9mg维生素e(天然d-α-生育酚；10iu)、约6mg铁(为葡萄糖酸亚铁)、约250mg头状胡枝子(茎和叶，包含lespedine和lespecapitoside)的干燥提取物、约250mg桦树叶(叶)的干燥提取物和约100mg红越橘(红果越橘)(果实)的干燥提取物。通常预期本发明的剂型、例如胶囊在重量上大于500mg。在一个优选的实施方案中，本文所述的剂型重量为约500mg至约850mg，不含胶囊，和约700mg至约1050mg，含胶囊。例如，本文所述不含胶囊的剂型重量可以为约500mg至约550mg，约500mg至约600mg，约500mg至约650mg，约500mg至约700mg，约500mg至约750mg，约500mg至约800mg，约500mg至约850mg，约550mg至约600mg，约550mg至约650mg，约550mg至约700mg，约550mg至约750mg，约550mg至约800mg，约550mg至约850mg，约600mg至约650mg，约600mg至约700mg，约600mg至约750mg，约600mg至约800mg，约600mg至约850mg，约650mg至约700mg，约650mg至约750mg，约650mg至约800mg，约650mg至约850mg，约700mg至约750mg，约700mg至约800mg，约700mg至约850mg，约750mg至约800mg，约750mg至约850mg，或约800mg至约850mg；和本文所述使用胶囊的剂型重量可以为约700mg至约750mg，约700mg至约800mg，约700mg至约850mg，约700mg至约900mg，约700mg至约950mg，约700mg至约1000mg，约700mg至约1050mg，约750mg至约800mg，约750mg至约850mg，约750mg至约900mg，约750mg至约950mg，约750mg至约1000mg，约750mg至约1050mg，约800mg至约850mg，约800mg至约900mg，约800mg至约950mg，约800mg至约1000mg，约800mg至约1000mg，约850mg至约900mg，约850mg至约950mg，约850mg至约1000mg，约850mg至约1050mg，约900mg至约950mg，约900mg至约1000mg，约900mg至约1050mg，约950mg至约1000mg，约950mg至约1050mg，或约1000mg至约1050mg。由于尺寸限制或为了有利于施用，本发明人还设想了每次口服给药时用于递送有效量的本发明的组合物的剂型可以在2、3、4、5个等剂型例如胶囊之间分开或递送。在一个优选的实施方案中，每日摄入量为3粒胶囊或3片片剂。在另一个实施方案中，将混合物压制成片剂。片剂是均匀的混合物，造粒，压制和薄膜包衣。可以将混合物在单次压制中直接压制，并且可以或可以不牵涉热压缩。由于本发明的产品和方法可以长期服用或实施，因此可以将片剂进行薄膜包衣以避免不良味道并有利于吞咽。在一个可替代选择的实施方案中，通常预期本发明的剂型、例如片剂在重量上大于550mg。在一个优选的实施方案中，预期本发明的剂型、例如片剂等于或大于约850mg重量。在另一个优选的实施方案中，本文所述剂型的重量为约700mg至约950mg。例如，本文所述剂型的重量为约700mg至约750mg，约700mg至约800mg，约700mg至约850mg，约700mg至约900mg，约700mg至约950mg，约750mg至约800mg，约750mg至约850mg，约750mg至约900mg，约750mg至约950mg，约800mg至约850mg，约800mg至约900mg，约800mg至约950mg，约850mg至约900mg，约850mg至约950mg，或约900mg至约950mg。此外，本发明人预期，用于递送本发明组合物的有效量的剂型在每次口服给药时可以在2、3、4或5个剂型例如片剂之间分开或递送。以下机器和设备可用于制造本发明的组合物：不锈钢混合器，胶囊填充机或压片机，成膜机，辅助设备，感应封口电磁体，热收缩薄膜机，和喷墨打印机。预期与本发明一起使用的基本的和附加的原料包括用于生产的经历所有技术和卫生标准和要求并附有原产地和适用性文件的管控工厂生产的原料。在一个特别优选的实施方案中，本发明剂型的活性剂包含约280mg用量的头状胡枝子(植物的地表以上的部分)的干燥提取物、约250mg用量的桦树叶的干燥提取物、约100mg用量的红越橘果实的干燥提取物、约4mg用量的维生素b6、约10iu(9mg)用量的维生素e、约6mg用量的铁和重约163mg的羟丙基甲基纤维素胶囊、主要由它们组成或由它们组成，总胶囊重量为约812mg。在一个可替代选择的实施方案中，本发明剂型的活性剂包含约250mg用量的头状胡枝子(植物的地表以上的部分)的干燥提取物、约250mg用量的桦树叶的干燥提取物、约100mg用量的红越橘果实的干燥提取物、约4mg用量的维生素b6、约10iu(9mg)用量的维生素e、约6mg用量的铁和重约163mg的羟丙基甲基纤维素胶囊、主要由它们组成或由它们组成，总胶囊重量为约782mg。在一个优选的实施方案中，产品的生产过程包括以下阶段：(1)按单胶囊比例称量活性物质；(2)在不锈钢混合机中混合并均化；(3)通过(a)用水-醇溶液加湿混合的活性物质、(b)在至多40℃的温度下干燥、(c)筛分干燥的混合物来制粒；(4)通过胶囊填充机将产品定量和分配到胶囊中；(5)在进行工艺流程第4项之后对工艺废物进行分选和分离━最高允许至多10％━由于操作过程中的洒落、扬尘、调整和缺陷；(6)瓶中计数和填充；(7)放置热收缩薄膜；和(8)通过使用喷墨打印机打印标记。在一个可替代选择的实施方案中，本发明的剂型包括添加以下赋形剂：约121mg用量的微晶纤维素，约35mg用量的聚乙烯基吡咯烷酮，约5mg用量的硬脂酸镁，约10mg用量的滑石粉和约30mg的薄膜包衣，合并649mg的活性剂，导致总片重为约850mg。在另一个可替代选择的实施方案中，本发明的剂型包括添加以下赋形剂：约151mg用量的微晶纤维素，约35mg用量的聚乙烯基吡咯烷酮，约5mg用量的硬脂酸镁，约10mg用量的滑石粉，约30mg用量的薄膜包衣，合并619mg的活性剂，导致总片重为约850mg。如上所述，本发明人预期，活性成分的有效载荷递送可以通过每次施用仅使用一个剂型或通过使用多个剂型来实现，其中活性成分的有效载荷被划分在多个剂型之间。在一个实施方案中，产品的制造过程包括以下阶段：(1)按单片比例称量赋形剂和活性物质；(2)将赋形剂与活性物质混合并在不锈钢混合机中均化；(3)通过以下方式制粒：(a)用水-醇溶液加湿混合的活性物质，(b)在至多40℃的温度下干燥，(c)筛分干燥的混合物，和(d)将赋形剂输入活性物质混合物；(4)通过压片机对产品进行配料和压片；(5)通过成膜机将片剂进行成膜(由于材料的挥发性而造成的工艺损耗为30-40％)；(6)在进行工艺流程的第4和第5项之后进行分选和工艺废物分离━最大允许至多10％━由于操作过程中的洒落、扬尘、调整和缺陷造成；(7)瓶中计数和填充；(8)放置热收缩薄膜；和(9)使用喷墨打印机打印标记。实施例实施例1在患有初始肾功能不全的患者中，使用与本发明相似的组合物进行临床试验，但排除且没有维生素b6、维生素e和铁的额外益处。在plovdiv,bulgaria的multispecialtyhospitalforactivetreatment，在dimitardimitrakov教授的指导下，研究了具有初始肾功能不全(肌酐高达360mmol/l且肌酐清除率为40-20ml)的患者。其中，年龄在26-70岁之间的女性占60％，男性占40％。餐前半小时，给予包含250mg头状胡枝子提取物、250mg桦树叶提取物和100mg红越橘提取物的制剂，每天服用3次，每次1片剂量。在本研究开始、期间和完成之后，监测含氮尿素和肌酐的动态以及肌酐清除率，和肝酶和脂质谱，特别是胆固醇、甘油三酸酯和低密度脂蛋白。对完成临床观察后获得的数据的分析表明，含氮指标：尿素、肌酐和尿酸显著下降。为了评估对肾功能的影响，具体指标为肌酐清除率的增加从37.14ml/min改变成42.17ml/min。对于甘油三酸酯也观察到了相同的趋势，从开始治疗前的1.6mol/l改变为1.41mol/l。钠的血清水平无变化，而钾的血清水平下降，但仍在正常范围内。这些结果证实了测试制剂在几个重要方面的积极作用：(1)含氮产品的积极清洁作用；(2)肾排泄功能的改善，这可根据增加肌酐清除率增加来证明；(3)通过降低尿酸的抗-痛风作用；(4)通过增加肾小球滤过的利尿作用；(5)通过增加利尿作用来降低血压；以及(6)血管紧张素转换酶(ace)的可能抑制。得出以下结论。首先，由于其天然来源，测试制剂具有极佳的耐受性，并且实际上无害，因此可以长时间施用一到几个月，而不会对其他器官和组织产生负面影响。其次，在观察的患者中未发现副作用。在较高剂量下，能够预期到出现胃肠道症状，例如恶心和心下痛，但这些影响在这些最佳值中很少见。因此，确定了测试制剂可以用于在蛋白质摄入受限的膳食条件下的初始慢性肾衰竭。在本研究期间的实验室测试中记录的阳性变化证明了其在慢性肾衰竭的情况下的作用。此外，活性成分的性质增强了肾的排毒功能。实施例2在患有复发性尿路感染的肾移植患者中，使用与本发明相似的组合物、但不包括维生素b6，维生素e和铁进行临床试验。在sofia,bulgaria的alexandrovskauniversityhospital进行临床试验。本研究纳入了从2013年3月1日至2013年8月31日的一个历年的六个月期限内，在alexandrovskauniversityhospital的clinicofnephrologyandtransplantation观察到的具有复发性尿路感染的肾移植受者。在患者总数中，年龄在24至65岁(平均44.5岁)的女性占63％，男性占37％。几个月中的平均移植持续时间为41+/-9。还检查了具有相同特征的复发性尿路感染的非移植患者对照组。患者接受包含250mg头状胡枝子提取物、250mg桦树叶提取物和100mg红越橘提取物的制剂，共2片，第一个月每天2次和1片，其余两个月每天2次。根据具体病例和相应的适应症，既有门诊治疗，也有住院治疗。结果发现，测试制剂导致移植和未移植患者肾净化功能增强，导致血清肌酐和尿素显著降低，以及肌酐清除率提高。此外，在大多数接受治疗的患者中，测试制剂在具有复发性尿路感染的肾移植患者和非移植接受者的尿路感染治疗中显示出抗菌和防腐作用。此外，测试制剂的应用可降低87％的肾移植患者和76.7％的对照组中泌尿系感染复发的发生率。这些结果使研究人员得出结论，测试制剂可改善移植肾的排泄功能，这可通过肌酐清除率增加来证明，并通过降低尿酸值具有明显的抗尿毒作用，降低泌尿系感染的频率，且其在肾移植受者和非移植患者中的复发启示测试制剂应成功用于接受免疫抑制疗法的肾移植患者，并且该测试制剂对患者无副作用，即具有极佳的耐受性，并且可以长期应用于移植和非移植患者中。总体而言，发现测试制剂有助于减缓主要肾疾病的发展，有助于减缓慢性肾衰竭在初期和晚期的进展，并延迟了血液透析治疗患者的发病率。测试制剂的肾保护作用使其适用于药物疗程期间和之后接受化疗的患者中。此外，测试制剂作为不同细胞水平交换过程的天然校正剂以及从各种代谢废物中释放出人体的独特性质使其自身或作为慢性肾病(ckd)(例如，肾盂肾炎，肾小球肾炎)、代谢性疾病(例如痛风，糖尿病肾病)；早期和晚期的慢性肾衰竭(ckf)；肾结石疾病中的慢性肾损伤；泌尿系统感染(例如膀胱炎)；和化疗期间和之后的肾损伤常规治疗的组成部分而广泛应用。(b.zlatkov,zh.filipov,e.paskalev,b.markova,yu.marteva-proevska,a.kolevski,clinicofnephrologyandtransplantation,umhat“aleksandrovska”-sofia,centrallaboratoryofmicrobiology,umhat“aleksandrovska”-sofia；useofrenohelpminpatientswithrecurrenturinarytractinfections；medicalreview,50,2014,no.2,35-39)。实施例3用本发明的组合物、但不包括维生素b6、维生素e和铁对患有慢性肾疾病的患者进行临床试验。在sofia,bulgaria的alexandrovskauniversityhospital的clinicofnephrologyandtransplantation进行临床试验。餐前半小时给予包含280mg头状胡枝子提取物、250mg桦树叶提取物、100mg红越橘提取物、4mg维生素b6(吡哆醇hcl)、9mg维生素e(d-α生育酚)和6mg铁(葡萄糖酸亚铁)的片剂制剂，每天3次，每次1片剂量。本研究包括30名患者(15名男性和15名女性)，历时三个月。在本研究开始时、两个月后和三个月后进行血清肌酐，肾小球滤过(gf)，尿素，尿酸(ruicacid)，胆固醇，甘油三酯，谷氨酸草酸转氨酶(got)，谷氨酸丙酮酸转氨酶(gpt)，碱性磷酸盐(af)，γ-谷氨酰转肽酶(ggtp)，胆红素，血糖，钾，钠，血细胞计数，铁，铁结合能力和血压血液测定。在这些时间点还进行尿培养试验和副作用评估。表2显示了本研究前取得的选择测量值。表2m:f1:1平均年龄(岁)47±6平均gf(ml/min)56±12肌酐平均值(μmol/l)157±18平均尿酸(μmol/l)432±27血红蛋白(g/l)112±5平均血压(mmhg)145(±10)/85(±15)平均胆固醇(mmol/l)6.5±0.7血清铁(μmol/l)14.5±5图1中显示血红蛋白水平的改变。在本研究过程中血红蛋白水平倾向于增加。图2中显示血清铁水平的改变。在本研究过程中血清铁水平倾向于增加。图3中显示血清肌酐水平的改变。在本研究过程中测试产品显著改善了肾功能，其中p<0.05。图4中显示肾小球滤过水平的改变。在本研究过程中测试产品显著改善了肾小球滤过，其中p<0.5。图5显示尿酸水平的改变。在本研究过程中尿酸水平倾向于降低。图6中显示胆固醇水平的改变。在本研究过程中胆固醇水平倾向于降低。本研究开始时、2个月后和3个月后或者的平均血压如图7中所示。在本研究过程中患者的平均血压保持稳定。这些结果表明，测试产品导致ckd患者的血清肌酐显著降低和肾小球滤过增加。还观察到尿酸和胆固醇水平的小幅下降和血红蛋白和血清铁的小幅上升。这些小幅变化没有统计学显著性，但是表明患者状况稳定。患者没有报告副作用，也没有在医学监测测试中检测到副作用。因此，证实测试产品是安全和有效的，对ckd患者具有积极作用，并且减慢了ckd的进展。可以将上述不同实施方案组合以提供其他实施方案。本说明书中提及和/或在应用数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，包括但不限于2018年3月5日提交的美国临时专利申请号62/638,692的全部内容通过引用并入本文。如果需要采用不同专利、申请和出版物的理念以提供进一步的实施方案，则可以修改所述实施方案的各个方面。可以根据上述详细描述对实施方案进行这些和其他改变。通常，在以下权利要求书中，所使用的术语不应解释为将权利要求书限制为本说明书和权利要求书中公开的特定实施方案，而应解释为包括这类权利要求请求保护的所有可能的实施方案以及等同方案的全部范围。因此，权利要求不受本公开的限制。当前第1页12