可溶的TREM-1水平用于鉴定对抗炎疗法应答敏感的受试者的用途的制作方法

发明领域

本发明涉及在人受试者中，尤其是在对疗法且尤其是对trem-1抑制剂应答敏感的人受试者的亚群中，治疗炎性疾病，优选急性炎性疾病。因此，本发明涉及用于鉴定对疗法，尤其是对trem-1抑制剂疗法应答敏感的患有炎性疾病的人受试者的方法，所述炎性疾病优选为急性炎性疾病，例如全身炎症反应综合征(sirs)、败血症或败血性休克。

发明背景

全身炎症反应综合征(sirs)的特征是全身性炎症和广泛的组织损伤。sirs可能作为对传染源或非传染源的非特异性损害的应答而发生。非传染源损害的实例包括但不限于创伤、热损伤、胰腺炎、自身免疫性疾病和手术。传染源的损害的例子包括细菌感染、真菌感染和病毒感染。

败血症定义为由宿主对感染的应答失调引起的危及生命的器官功能障碍(singer等人，jama.2016feb23；315(8)：801-10)。因此，当人体对感染的应答损害到其自身的组织和器官时，就会引起败血症，并最终导致30％至50％的死亡病例(fleischmann等人，dtscharzteblint.2016mar11；113(10)：159-66)。此外，许多幸存者患有败血症后综合征，报告了败血症后感觉、体壁、消化、呼吸、胸痛、肾脏和肌肉骨骼问题增加(huang等人，intjqualhealthcare.2018jun19)。根据世界卫生组织的估计，败血症每年影响全世界3000万人，潜在导致600万人死亡。

败血性休克被定义为败血症的一个子集，其中与单独败血症相比，特别严重的循环系统、细胞和代谢异常与更高的死亡风险相关(singer等人，jama.2016feb23；315(8)：801-10)。在临床上，败血性休克患者可被鉴定为(i)进行充分的液体复苏后持续低血压，需要使用升压药维持平均血压为65mmhg或更高，以及(ii)血清乳酸水平大于2mmol/l的败血症患者(shankar-hari等人，jama.2016feb23；315(8)：775-87)。

目前，尚无针对败血症或败血性休克的具体的病因疗法。因此，患者的管理主要依靠早期识别，允许可以迅速开始采取正确的治疗措施，包括施用适当的抗生素，必要时进行源头控制措施，以及在需要时使用静脉输液和血管活性药物进行复苏(cohen等人，lancetinfectdis.2015may；15(5)：581-614)。先前开发治疗方法的尝试(包括针对内毒素和tlr的疗法)均以失败告终(cuvier等人，brjclinpharmacol.2018jun8)。

最近，本申请人开发了一种靶向trem-1(在髓样细胞上表达的触发受体-1)通路的疗法。trem-1是先天免疫细胞(单核细胞/巨噬细胞、嗜中性粒细胞、血小板、树突状细胞)和内皮细胞表达的免疫受体。trem-1激活导致细胞因子和趋化因子的产生以及中性粒细胞的快速脱粒和氧化性爆发。trem-1的功能是通过与包括toll样受体(tlr)在内的病原体识别受体(prr)协同作用来调节/扩增而不是激活/引发炎症，从而触发旺盛的免疫应答。值得注意的是，trem-1通路参与败血症和败血性休克的病理生理学。申请人因此证明，trem-1抑制剂，即抑制trem-1活性的短tlt-1(trem样转录物-1)肽，可以用于治疗炎性疾病，尤其是急性炎性疾病，例如全身炎症反应综合征(sirs)、败血症或败血性休克(wo2011/124685)。tlt-1(trem-样转录物-1)是一种受体，是trem家族的一个成员，仅由巨核细胞和血小板表达。

然而，为了使trem-1抑制剂在治疗急性炎性疾病如sirs、败血症或败血性休克中产生最大的治疗益处，仍然需要鉴定对疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感的患有急性炎性疾病的人受试者。值得注意的是，仍然需要鉴定对疗法，尤其是对抑制trem-1活性的tlt-1肽应答敏感的患有急性炎性疾病如sirs、败血症或败血性休克的人受试者。

申请人现在证明，测量患有败血性休克的人受试者的生物样品中的可溶性trem-1(strem-1)的水平并将其测得的strem-1水平与预定的strem-1值进行比较，可以鉴定出对trem-1抑制剂应答敏感的患有败血性休克的人受试者。尤其是，申请人证明，strem-1的循环水平高于在患有败血性休克的人受试者的参考群体中预定的中值strem-1水平的患有败血性休克的人受试者更可能做出应答，并因此受益于抑制trem-1活性的tlt-1肽的施用。

因此，本发明涉及一种鉴定对疗法，尤其是对trem-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病的人受试者的体外方法，所述炎性疾病优选为急性炎性疾病，例如sirs、败血症或败血性休克，所述方法包括：

a)测量来自人受试者的生物样品中髓样细胞上表达的可溶性触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将在步骤a)中测量的strem-1的水平与预定的strem-1值进行比较；

c)将在步骤a)测得的strem-1水平高于步骤b)的预定的strem-1值的患有炎性疾病，优选急性炎性疾病，例如sirs、败血症或败血性休克的人受试者鉴定为对施用疗法，尤其是对trem-1抑制剂应答敏感。

本发明还涉及疗法，优选trem-1抑制剂，用于在需要其的受试者中治疗炎性疾病，优选急性炎性疾病，例如sirs、败血症或败血性休克，其中在来自受试者的生物样品中测得strem-1的值高于预定的strem-1值表明，所述受试者对疗法，优选对trem-1抑制剂应答敏感。

概述

因此，本发明涉及一种用于鉴定对疗法，优选对trem-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病的人受试者的体外方法，所述方法包括：

a)测量来自人受试者的生物样品中髓样细胞上表达的可溶性触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将在步骤a)中测量的strem-1的水平与预定的strem-1值进行比较；

c)将在步骤a)测量的strem-1水平高于步骤b)的预定的strem-1值的患有炎性疾病的人受试者鉴定为对疗法，优选对trem-1抑制剂应答敏感。

在一个实施方案中，步骤b)的预定的strem-1值是从参考群体获得的。在一个实施方案中，参考群体是患有炎性疾病，优选是全身炎症反应综合症(sirs)、败血症或败血性休克的人患者的群体。

在一个实施方案中，步骤b)的预定的strem-1值是参考群体中的strem-1中位数或参考群体中的strem-1第三个四分位数。

在一个实施方案中，在步骤a)测量的strem-1水平是在治疗开始之前，优选在施用trem-1抑制剂之前测量的水平。在一个实施方案中，在步骤a)测量的strem-1水平是在人受试者诊断或住院治疗炎性疾病之后的前24小时内测量的。

在一个实施方案中，生物样品是血液样品、血清样品或血浆样品。

在一个实施方案中，在步骤a)中测量的strem-1的水平是蛋白质水平，优选通过elisa、电化学发光(ecl)也称为电化学发光免疫测定法(eclia)或酶联荧光测定法(elfa)测定。

在一个实施方案中，所述疗法包括施用trem-1抑制剂，其优选选自由以下组成的组：抑制trem-1的功能、活性或表达的肽；针对trem-1和/或strem-1，或trem-1和/或strem-1配体的抗体；抑制trem-1的功能、活性或表达的小分子；针对trem-1的sirna；针对trem-1的shrna；针对trem-1的反义寡核苷酸；针对trem-1的核酶和针对trem-1的适体。在一个实施方案中，所述疗法包括施用trem-1抑制剂，所述trem-1抑制剂是靶向strem-1配体的肽，优选具有选自seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11和seqidno：12的氨基酸序列的肽。在一个实施方案中，所述疗法包括施用trem-1抑制剂，所述trem-1抑制剂是具有seqidno：9所示的氨基酸序列的肽。

在一个实施方案中，所述疗法是trem-1抑制剂，优选选自由以下组成的组：抑制trem-1的功能、活性或表达的肽；针对trem-1和/或strem-1，或trem-1和/或strem-1配体的抗体；抑制trem-1的功能、活性或表达的小分子；针对trem-1的sirna；针对trem-1的shrna；针对trem-1的反义寡核苷酸；针对trem-1的核酶和针对trem-1的适体。在一个实施方案中，trem-1抑制剂是通过靶向trem-1配体来抑制trem-1的功能、活性或表达的肽，优选具有选自seqidno：8、seqidno：9，seqidno：10，seqidno：11和seqidno：12的氨基酸序列的肽。在一个实施方案中，trem-1抑制剂是具有如seqidno：9所示氨基酸序列的肽。

在一个实施方案中，炎性疾病选自全身炎症反应综合征(sirs)、败血症和败血性休克，优选炎性疾病为败血性休克。在一个实施方案中，人受试者患有器官功能障碍，器官功能障碍定义为他/她的序贯器官衰竭评估(sofa)评分的至少2点的急性变化。

在一个实施方案中，对疗法，优选对trem-1抑制剂应答敏感的患有sirs、败血症或败血性休克的人受试者是在施用疗法之后，优选在施用trem-1抑制剂之后，其序贯器官衰竭评估(sofa)评分易于降低的人受试者。在一个实施方案中，对疗法，优选对trem-1抑制剂应答敏感的患有败血性休克的人受试者是在疗法(优选trem-1抑制剂)的施用期内或之后，易于逆转降压性休克的患有败血性休克的人受试者，其中降压性休克逆转定义为在24小时内没有任何升压疗法。

定义

在本发明中，以下术语具有以下含义：

-数字前的“约”包含该数字值的正负10％或更少。应当理解，术语“约”所指的值本身也被具体地并且优选地被公开。

-“apacheii”是指“急性生理与慢性健康评估ii”。apacheii是一种通常用于评估重症监护病房收治的成年患者的疾病严重程度并确定其预后的评分系统。apacheii使用基于12项常规生理测量(即变量)的初始值、年龄和先前健康状况的范围是0到71的点评分，以提供疾病严重程度的整体度量(knaus等人，critcaremed.1985oct；13(10)：818-29)。

-“apacheiii”是指“急性生理与慢性健康评估iii”。apacheiii是从apacheii评分系统重新定义的评分系统，以便更准确地预测重症住院成年人的医院死亡风险(knaus等人，chest.1991dec；100(6)：1619-36)。apacheiii评分系统与apacheii评分系统类似，不同之处在于，已将几个变量添加到apacheii评分系统使用的变量中，以便将17个变量计算为范围为0到299的点评分。

-“apacheiv”是指“急性生理和慢性健康评估iv”。apacheiv是一种经过改进和更新的模型，用于估计短期死亡的风险以及预测重症监护病房(icu)的住院时长(zimmerman等人，critcaremed.2006may；34(5)：1297-310)。在apacheiv评分系统中，考虑了更多变量，尤其是机械通气、溶栓、镇静对格拉斯哥昏迷等级的影响、重新量化的格拉斯哥昏迷量表、pao2/fio2比和疾病特定亚组。apacheiv使用范围为0到286的点评分。

-“电化学发光免疫测定法(eclia)”是指其中信号的检测基于电化学发光的免疫测定，即一种化学发光形式，其中发光的化学发光反应先于电化学反应。

-“体液疗法”是指旨在恢复和/或保持体液的体积和组成正常的疗法，尤其是关于水-电解质平衡的疗法。因此，体液疗法旨在纠正和/或预防体积和/或电解质缺乏。

-“免疫缺陷”是指其形成正常免疫反应(例如抵抗传染病或癌症)的能力受损或完全丧失的受试者。类似地，“免疫受损的”是指其形成正常免疫应答(例如抵抗传染病或癌症)的能力受损的受试者。“免疫抑制的”是指其中免疫系统的激活或功效降低，尤其是通过施用免疫抑制疗法而降低的受试者。例如，可以通过pd-1水平的测量、循环il-7水平的测量或hla-dr的测量来评估受试者的免疫抑制。

-“测量”，或可替代地“检测”，是指评估来自人受试者的生物样品中给定物质(即strem-1)的存在、不存在、数量或量(可以是有效量)。如本文所用，“测量”，或可替代地“检测”包括在生物样品中和在人受试者中(血液浓度或血浆浓度)所述物质(即strem-1)的定性或定量浓度的推导。

-如本文所用，“器官功能障碍评分”或“器官功能障碍评分系统”是指用于评估住院时，尤其是在进入icu或急诊室时，人受试者中，尤其是患有sirs、败血症或败血性休克的人受试者中的器官功能障碍的评分。器官功能障碍评分的实例包括但不限于sofa评分、qsofa评分、mods(多器官功能障碍评分)、p-mods(小儿多器官功能障碍评分)和lods(逻辑性器官功能障碍系统)。

-“qsofa评分”是指快速sofa评分(也称为quicksofa)。qsofa评分系统依据以下三个标准：呼吸频率≥22次呼吸/分钟；心理改变(格拉斯哥昏迷评分＜15)；和收缩压≥100mmhg(seymour等人，jama.2016feb23；315(8)：762-74)。

-“分位数”是指将群体中所作的观察值/测量值分成相等大小的组的截断值，每组包含相等百分比的所述观察值/测量值。因此，如本文所用，“分位数”是指将来自参考群体的每个人受试者的生物样品中测得的strem-1水平划分为相等大小的组的strem-1截断值，每组包括相等百分比的所述strem-1水平的测量值。换句话说，“分位数”是指这样的strem-1截断值，其中在参考群体中测得的确定百分比的strem-1水平在该值之下或之上。例如，如本文所用，“四分位数”是指三个strem-1截断值，将参考群体中测得的strem-1水平分为四个组，每个组包含参考群体中测得的strem-1水平的25％。应当注意，“分位数”有时也可以指由所述截断值定义的组。例如，“四分位数”有时也可以指由三个strem-1截断值定义的四个组，由此分割参考群体中测得的strem-1水平。但是，如本文所用并且除非另有说明，否则术语“分位数”是指截断值。

-“saps”是指“简化的急性生理学评分”。saps是一个评分系统，反映了icu患者的死亡风险。saps依赖于14个生物学和临床变量(legall等人，critcaremed.1984nov；12(11)：975-7)。

-“sapsii”是指“简化的急性生理学评分ii”。sapsii是一种评分系统，用于评估进入重症监护室(icu)的成年患者的院内死亡率。sapsii包括17个变量：12个生理变量、年龄、入院类型和3个与基础疾病有关的变量diseases(legall等人，jama.1993dec22-29；270(24)：2957-63)。sapsii使用的评分点范围是0到163。

-“saps3”是指“简化的急性生理学评分iii”。saps3是一种评分系统，用于预测进入重症监护病房(icu)患者的医院死亡率)(metnitz等人，intensivecaremed.2005oct；31(10)：1336-1344和moreno等人，intensivecaremed.2005oct；31(10)：1345-55)。saps3基于20个不同的变量。

-如本文所用，“严重性评分”或“严重性评分系统”是指用于评估在进入icu或急诊室后人受试者，尤其是患有sirs、败血症或败血性休克的人受试者的疾病严重程度和/或预后的评分。严重性评分的示例包括但不限于apacheii评分、apacheiii评分、apacheiv评分、saps评分、sapsii评分和saps3评分。

-如本文所用，“sirs、败血症或败血性休克疗法”是指施用于有此需要的受试者以治疗sirs、败血症或败血性休克的疗法。在一个实施方案中，sirs、败血症或败血性休克疗法是免疫调节性或抗炎性治疗。免疫调节性或抗炎性疗法的实例包括但不限于检查点抑制剂，例如抗pd-1、抗pd-l1和抗ctla4；tlr(toll样受体)抑制剂；细胞因子抑制剂，例如抗细胞因子或抗细胞因子受体(例如il-1ra，用于白介素1受体拮抗)；g-csf(粒细胞集落刺激因子)；il-7(白介素-7)；免疫刺激剂的抑制剂，例如cd28拮抗剂肽和针对cd28的抗体，尤其是单克隆抗体；和细胞疗法，例如过继细胞疗法。在一个实施方案中，sirs、败血症或败血性休克疗法是血管生成抑制剂，尤其是血管生成素2(ang-2或ang2)抑制剂。在一个实施方案中，sirs、败血症或败血性休克疗法是trem-1抑制剂。在一个实施方案中，trem-1抑制剂是靶向trem-1配体的肽，优选具有选自seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11和seqidno：12的氨基酸序列的肽。

-“休克”或“降压性休克”或“分布性休克”是指损害器官功能，通常与动脉血压降低有关的灌注减少或不足。降压性休克可能对液体复苏无应答，并且需要升压疗法以增加动脉血压，恢复有效的组织灌注并使细胞代谢正常化。

-如本文所用，“休克逆转”或“降压性休克逆转”定义为在至少24小时内不进行任何升压疗法(即，在升压疗法结束后的24小时内不需重新开始升压疗法)。在一个实施方案中，在sirs、败血症或败血性休克疗法的给药期内可发生休克逆转。在一个实施方式中，在sirs、败血症或败血性休克疗法开始施用后6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66或72小时，可发生休克逆转。在一个实施方案中，在sirs、败血症或败血性休克疗法的施用期之后可发生休克逆转。在一个实施方案中，在sirs、败血症或败血性休克疗法的给药结束后6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66或72小时，可发生休克逆转。

-“sofa评分”是指序贯器官功能衰竭评估(sofa)评分(最初称为败血症相关器官衰竭评估)，通常用于评估器官功能障碍的存在。sofa评分系统(vincent等人，critcaremed.1998nov；26(11)：1793-800)依赖于对以下的评估：呼吸系统(即pao2/fio2(mmhg))；神经系统(即格拉斯哥昏迷评分)；心血管系统(即平均动脉压或施用所需的升压药)；肝功能(即胆红素(mg/dl或μmol/l))；凝血(即血小板计数)；以及肾功能(即肌酐(mg/dl或μmol/l)或尿量(ml/d))。

-“护理标准”是指通常为患有炎性疾病，尤其是全身炎症反应综合征(sirs)、败血症或败血性休克的患者提供的护理。在一个实施方案中，患者患有败血性休克，并且护理标准包括抗微生物疗法、体液疗法、升压疗法、心血管支持、呼吸支持、肾支持和镇静中的至少一种。

-“trem-1”是指“在髓样细胞上表达的触发受体-1”。trem-1是属于ig超家族的膜结合糖蛋白受体，在髓样细胞上显著表达。trem-1在称为dap12的衔接蛋白的帮助下激活下游信号传导通路。trem-1包含三个不同的结构域：ig-样结构(主要负责配体结合)、跨膜部分和与dap12相关的胞质尾。除非另有说明，否则trem-1蛋白具有seqidno：1所示的氨基酸序列，对应于uniprotkb/swiss-prot登录号q9np99-1(2000年10月1日最后修改)以及uniprotkb登录号q38l15-1(2005年11月22日最后修改)。已知trem-1的几个转录本。通常称为trem1-201的转录本(转录本idensemblenst00000244709.8)编码seqidno：1所示的氨基酸序列。通常称为trem1-202的转录本，也称为trem-1同种型2(ensembl转录本idenst00000334475.10)编码如seqidno：2所示的氨基酸序列(对应于uniprotkb/swiss-prot登录号q9np99-2)。通常称为trem1-207的转录本，也称为trem-1同工型3(ensembl转录本idenst00000591620.1)编码seqidno：3所示的氨基酸序列(对应于uniprotkb/swiss-prot登录号q9np99-3)。通常称为trem1-204的转录本(ensembl转录本idenst00000589614.5)编码的氨基酸序列为seqidno：4(对应于uniprotkb/swiss-prot保藏号k7ekm5-1，2013年1月9日最后修改)。

-“strem-1”，即“在髓样细胞上表达的可溶性触发受体-1”，是指缺少trem-1的跨膜和胞内结构域的trem-1的可溶性形式。因此，在一个实施方案中，strem-1对应于trem-1的可溶形式的细胞外结构域。可溶性trem-1可以通过基质金属蛋白酶从膜锚定的trem-1进行蛋白水解切割trem-1ig-样胞外域而产生(gomez-pina等人，jimmunol.2007sep15；179(6)：4065-73)。因此，在一个实施方案中，strem-1对应于从髓样细胞的膜，尤其是从活化的髓样细胞的膜脱落的截短的trem-1。还提出，strem-1是由trem-1mrna的选择性剪接产生的。trem-1剪接变体由baruah等人在2015年进行了表征(jimmunol.2015dec15；195(12)：5725-31)，并且发现是从初级和次级人嗜中性粒细胞颗粒分泌的。因此，在一个实施方案中，strem-1对应于trem-1剪接变体，尤其是通常被称为trem1-202的trem-1转录物，也称为trem-1同工型2，其编码如seqidno：2所示的氨基酸序列。

-如本文所用，“strem-1中位数”是指从参考群体中获得的预定的strem-1值，其将该参考群体中测得的strem-1水平分为两组，每组包括参考群体中测得的50％的strem-1水平。

-如本文所用，“strem-1三分位数”是指从参考群体中获得的预定的strem-1值，其将在参考群体中测得的strem-1水平分为三组，每组包括在参考群体中测得的strem-1水平的三分之一。在一个实施方案中，strem-1三分位数是最后一个strem-1三分位数(即，strem-1第二个三分位数)，其对应于这样一个strem-1值，参考群体中测得的strem-1水平的三分之二在该值之下，并且参考群体中测得的strem-1水平的三分之一在该值之上。

-如本文所用，“strem-1四分位数”是指从参考群体中获得的预定的strem-1值，其将在该参考群体中测得的strem-1水平分为四组，每组包括在该参考群体中测得的strem-1水平的25％。在一个实施方案中，strem-1四分位数是最后一个strem-1四分位数(即，strem-1第三个四分位数也称为q3)，对应于这样一个strem-1值，参考群体中所测量的strem-1水平的75％在该值之下，并且参考群体中所测量的strem-1水平的75％在该值之上。

-如本文所用，“strem-1五分位数”是指从参考群体中获得的预定的strem-1值，其将在该参考群体中测得的strem-1水平分为五个组，每组包括在该参考群体中测得的strem-1水平的20％。在一个实施方案中，strem-1五分位数是最后一个strem-1五分位数(即，strem-1的第四个五分位数)，对应于这样个strem-1值，参考群体中测得的strem-1水平的80％在该值之下并参考群体中测得的strem-1水平的20％在该值之上。

-如本文所用，“strem-1十分位数”是指从参考群体中获得的预定的strem-1值，将在该参考群体中测得的strem-1水平分为十组，每组包括在该群体中测得的strem-1水平的10％。在一个实施方案中，strem-1十分位数是最后一个strem-1十分位数(即，strem-1的第九个十分位数)，对应于这样一个strem-1值，参考群体中测得的strem-1水平的90％在该值之下并且参考群体中测得的strem-1水平的10％在该值之上。

-本文所用的“strem-1百分位数”是指从参考群体中获得的预定的strem-1值，其将在所述参考群体中测得的strem-1水平划分为与参考群体中测得的strem-1水平的给定百分比相对应的组。因此，如本文所用，strem-1百分位数是在参考群体中获得的预定的strem-1值，参考群体中所测量的strem-1水平的给定百分比在该值之下。例如，第40个百分位数是从参考群体获得的这样一个strem-1值，在该参考群体中测得的strem-1水平的40％在该值之下。

-“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指疗法，优选trem-1抑制剂的量或剂量，其旨在不对人受试者造成显著负面或不利副作用的情况下(1)延迟或预防人受试者中炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的发作；(2)降低炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的严重程度或发生率；(3)减缓或停止影响人受试者的一种或多种炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的一种或多种症状的进展、加重或恶化；(4)引起影响人受试者的炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的症状得到改善；或(5)治愈影响人受试者的炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克。在一个实施方案中，对患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者施用治疗有效剂量(或量)的疗法，优选trem-1抑制剂，旨在诱导所述受试者的至少以下之一：

○降压性休克的逆转，优选在所述疗法，优选trem-1抑制剂的施用期间或之后，例如在所述施用结束后6、12、18或24小时内，其中降压性休克逆转定义为在至少24小时期间不存在任何升压疗法(即，在升压疗法结束后的24小时内不需要重新开始升压疗法)；

○用于评估患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者进入icu或急诊室时的疾病严重程度和/或预后的严重程度评分的降低，例如apacheii评分、apacheiii评分、apacheiv评分、saps评分、sapsii评分或saps3评分；

○用于评估患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者在进入icu或急诊室时存在器官功能障碍的器官功能障碍评分的降低，例如sofa评分、qsofa评分、mods(多器官功能障碍评分)、p-mods(小儿多器官功能障碍评分)或lods(逻辑性器官功能障碍系统)；

○sofa评分和/或qsofa评分的降低，尤其是在开始施用疗法，尤其是trem-1抑制剂后的1、2、3、4、5、6或7天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前评估的sofa评分和/或qsofa评分；在一个实施方案中，所述sofa评分的降低是至少1个点的降低(也称为-1点的δ或-1点的δsofa)，优选至少1.5点，尤其是在开始施用疗法后的第3天或第5天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前评估的sofa评分和/或qsofa评分；

○减少对心血管支持的需求，例如减少使用升压疗法，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后的第1、2、3、4、5、6或7天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法前对心血管支持的需求；

○减少对呼吸支持的需求，例如减少使用介入性机械通气(imv)，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后的第1、2、3、4、5、6或7天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前对呼吸支持的需求；

○减少对肾脏支持的需求，例如减少使用连续或不连续的肾脏替代疗法(也称为rrt，例如透析)，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后的第1、2、3、4、5、6或7天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前对肾脏支持的需求；

○降低再感染的风险，尤其是在初始炎性疾病，尤其是引起炎性疾病的初始感染后28、90或365天再感染的风险降低；

○没有再感染，尤其是在最初的炎性疾病，尤其是引起炎性疾病的初始感染后28、90或365天没有再感染；

○再次住院的风险，尤其是在初始炎性疾病，尤其是引起炎性疾病的初始感染后28、90或365天再次住院的风险降低；

○没有再次住院，尤其是在第一次住院后28、90或365天没有再次住院；

○增加在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后的生存机会，尤其是1年、2年、3年、4年，5年、6年、7年、8年、9年或10年存活；在一个实施方案中，生存机会，尤其是在具有多种合并症的受试者中的生存机会用查尔森合并症指数(cci)评估，并且10年生存机会的增加对应于查尔森合并症指数的降低，优选参考进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前评估的cci；

○降低败血症相关死亡的风险，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后第5天、第28天、第90天或第365天；

○降低全因死亡的风险，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后第5天、第28天、第90天或第365天；

○降低败血症后或休克后发病率的风险，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后第5天、第28天、第90天或第365天；

○提高生活质量，尤其是败血症后或休克后的生活质量的提高，这可通过生存和质量调整生命年(qaly)的评估进行评价，根据通常称为eq5d的euroqol生活质量量表进行评估。例如，可计算eq5d5l(5级eq-5d版本)中的健康相关生活质量(hrqol)得分并将其转换为效用得分，尤其是在开始施用疗法后3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月；

○降低炎症标记物例如crp或il6、il-8、il-10、mcp-1和tnf-α的水平，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后1、2、3、4、5、6或7天，优选参考进入icu或急诊室时或在开始施用疗法前所评估的水平；或

○降低内皮损伤标记物如ang-2、vcam-1、vgefr-1和e-选择素的水平，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后1、2、3、4、5、6或7天内，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前评估的水平。

在炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克发作之前，在炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的诊断之前，在进入icu或急诊室之前，或在开始升压疗法之前，可以给予治疗有效量的疗法，优选trem-1抑制剂，以起到预防或防止作用。替代地或另外地，可以在炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克发作后，在炎性疾病，优选是sirs、败血症或败血性休克的诊断后，进入icu或急诊室后，或开始使用升压疗法后，给予治疗有效量的疗法，优选trem-1抑制剂，以产生治疗作用。

-“tlt-1”是指trem样转录物-1。tlt-1是trem家族的一种受体，仅由巨核细胞和血小板表达。tlt-1包含一个v-setig型细胞外结构域，一个跨膜区域和一个细胞质尾，其包含一个基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序(itim)和一个富含多脯氨酸的结构域。

-“治疗”是指疗法性(therapeutic)治疗、预防性或防止性措施或两者，目的是预防、减缓(减轻)或治愈目标病理性病况或病症，即炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克。在本发明的一个实施方案中，“治疗”是指疗法性治疗。在本发明的另一个实施方案中，“治疗”是指预防性或防止性治疗。在本发明的另一个实施方案中，“治疗”是指预防性(或防止性)治疗和疗法性治疗。需要治疗的那些包括已经患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的那些，以及易于发展为炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的那些，或其中要防止炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的那些。如果在给予治疗有效量的疗法，优选trem-1抑制剂后，该患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者显示出以下至少一种，则所述人受试者被成功地治疗：

○降压性休克的逆转，优选在所述疗法，优选trem-1抑制剂的给药期间或之后，例如在所述给药结束后的6、12、18或24小时内，其中降压性休克逆转定义为在至少24小时内没有任何升压疗法(即，在升压疗法结束后的24小时内无需重新开始升压疗法)；

○用于评估进入icu或急诊室后患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的受试者的疾病严重程度和/或预后的严重程度评分的降低，例如apacheii评分、apacheiii评分、apacheiv评分、sapsii评分或saps3评分；

○用于评估在进入icu或急诊室时患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者中存在器官功能障碍的器官功能障碍评分的降低，例如sofa评分、qsofa评分、mods(多器官功能障碍评分)、p-mods(小儿多器官功能障碍评分)或lods(逻辑性器官功能障碍系统)；

○sofa评分和/或qsofa评分的降低，尤其是在开始施用疗法，尤其是trem-1抑制剂后的1、2、3、4、5、6或7天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前评估的sofa评分和/或qsofa评分；在一个实施方案中，所述sofa评分的降低是至少1个点的降低(也称为-1点的δ或-1点的δsofa)，优选至少1.5点，尤其是在开始施用疗法后的第3天或第5天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前评估的sofa评分和/或qsofa评分；

○减少对心血管支持的需求，例如减少使用升压疗法，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后的第1、2、3、4、5、6或7天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法前对心血管支持的需求；

○减少对呼吸支持的需求，例如减少使用介入性机械通气(imv)，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后的第1、2、3、4、5、6或7天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前对呼吸支持的需求；

○减少对肾脏支持的需求，例如减少使用连续或不连续的肾脏替代疗法(也称为rrt(例如透析))，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后的第1、2、3、4、5、6或7天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前对肾脏支持的需求；

○降低再感染的风险，尤其是在初始炎性疾病，尤其是引起炎性疾病的初始感染后28、90或365天再感染的风险降低；

○没有再感染，尤其是在最初的炎性疾病，尤其是引起炎性疾病的初始感染后28、90或365天没有再感染；

○再次住院的风险降低，尤其是在初始炎性疾病，尤其是引起炎性疾病的初始感染后28、90或365天再次住院的风险降低；

○没有再次住院，尤其是在第一次住院后28、90或365天没有再次住院；

○在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后的生存机会增加，尤其是1年、2年、3年、4年，5年、6年、7年、8年、9年或10年存活；在一个实施方案中，存活机会，尤其是在具有多种合并症的受试者中的存活机会用查尔森合并症指数(cci)评估，并且10年存活的机会增加对应于查尔森合并症指数的降低，优选参考进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前评估的cci；

○降低败血症相关死亡的风险，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后第5天、第28天、第90天或第365天；

○降低全因死亡的风险，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后第5天、第28天、第90天或第365天；

○降低败血症后或休克后发病率的风险，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后第5天、第28天、第90天或第365天；

○生活质量的提高，尤其是败血症后或休克后的生活质量的提高，这可例如通过存活和质量调整生命年(qaly)的评估进行评价，根据eq5d评估。例如，eq5d5l中的健康相关生活质量(hrqol)得分可进行计算并转换为效用得分，尤其是在开始施用疗法后3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月；

○炎症标记物水平的降低，例如crp或il6、il-8、il-10、mcp-1和tnf-α，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后1、2、3、4、5、6或7天，优选参考进入icu或急诊室时或在开始施用疗法前所评估的水平；或

○降低内皮损伤标记物如ang-2、vcam-1、vgefr-1和e-选择素的水平，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后1、2、3、4、5、6或7天内，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前评估的水平。

可以通过医师熟悉的常规程序容易地测量用于评估疾病的成功治疗和改善的上述参数。

-“trem-1抑制剂”是指能够抑制trem-1的功能、活性或表达的活性剂。trem-1抑制剂的实例包括但不限于抑制trem-1的功能、活性或表达的肽；针对trem-1和/或strem-1的抗体，或trem-1和/或strem-1配体；抑制trem-1的功能、活性或表达的小分子；针对trem-1的sirna；针对trem-1的shrna；针对trem-1的反义寡核苷酸；针对trem-1的核酶和针对trem-1的适体。

-“升压疗法”是指用于治疗休克即降压性休克的疗法，定义为损害器官功能的灌注减少或不足，通常与动脉血压降低有关。特别地，当低血压对体液复苏无反应时，需要使用升压疗法。升压疗法的目的是增加动脉血压并保持适当的血压，恢复有效的组织灌注并使细胞代谢正常化。升压疗法的实例包括但不限于给予血管活性儿茶酚胺激素，例如去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺素、加压素和/或去氧肾上腺素。

详细说明

本发明涉及一种用于鉴定患有对疗法应答敏感的炎性疾病的人受试者的体外方法，所述方法包括：

a)测量来自人受试者的生物样品中可溶性的髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将在步骤a)中测量的strem-1的水平与预定的strem-1值进行比较；

c)将步骤a)测量的strem-1水平高于步骤b)的预定的strem-1值的患有炎性疾病的人受试者鉴定为对疗法应答敏感。

换句话说，本发明涉及一种用于鉴定对治疗敏感的患有炎性疾病的人受试者的体外方法，其中在来自人受试者的生物学样品中测定的可溶性的在髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平高于预定的strem-1值表明，该人受试者对疗法应答敏感。

本发明还涉及用于选择患有炎性疾病的人受试者以用疗法，优选trem-1抑制剂治疗的体外方法，所述方法包括：

a)测量来自人受试者的生物样品中可溶性的髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将在步骤a)中测量的strem-1的水平与预定的strem-1值进行比较；

c)选择在步骤a)测量的strem-1水平高于步骤b)的预定的strem-1值的患有炎性疾病的人受试者，以用疗法，优选trem-1抑制剂进行治疗。

本发明的另一个目的是疗法，优选trem-1抑制剂，用于治疗有需要的受试者的炎性疾病，其中在来自该受试者的生物样品中测得的strem-1水平高于预定的strem-1值表明，该受试者对疗法，优选对trem-1抑制剂的应答敏感。

因此，本发明还涉及用于治疗被鉴定为对疗法，优选对trem-1抑制剂应答敏感的人受试者的炎性疾病的方法，所述方法包括：

通过以下鉴定对疗法，优选对trem-1抑制剂应答敏感的炎性疾病的人受试者：

a)从人受试者获得生物学样品，并测量所述生物学样品中可溶性的髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将在步骤a)中测量的strem-1的水平与预定的strem-1值进行比较；和

c)将在步骤a)测量的strem-1水平高于步骤b)的预定的strem-1值的患有炎性疾病的人受试者鉴定为对疗法，优选对trem-1抑制剂应答敏感，

对患有被鉴定为对疗法，优选对trem-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病的受试者施用疗法，优选trem-1抑制剂，从而在被鉴定为对疗法，优选对trem-1抑制剂应答敏感的人受试者中治疗炎性疾病。

trem-1(在髓样细胞上表达的触发受体-1)是一种糖蛋白受体，属于主要在髓样细胞上表达的ig超家族。strem-1是trem-1的可溶形式，缺少trem-1的跨膜和胞内结构域。不希望受理论的束缚，申请人提出包括nod样受体(nlr)和toll样受体(tlr)在内的prr(病原体识别受体)接合诱导了在细胞膜上的trem-1表达和/或动员和聚集的上调，从而导致其二聚化和多聚化。所述nlr和tlr激活可以通过连接damp(危险相关分子模式)或pamp(病原相关分子模式)来发生。特别地，所述nlr和tlr激活可以在无菌炎性条件下通过连接damp(危险相关分子模式)和/或警报蛋白而发生，或在感染性条件下通过连接pamp(病原相关分子模式)而发生。nlr和tlr的这种激活诱导蛋白酶，尤其是金属蛋白酶的上调，继而，通过膜锚定trem-1的蛋白裂解来诱导可溶性trem-1(以及许多靶标)的释放(gomez-pina等人，jimmunol.2007sep15；179(6)：4065-73)。所述蛋白水解裂解依赖于trem-1受体的二聚化。strem-1由此从髓样细胞的膜上脱落，尤其是从活化的髓样细胞上脱落，而strem-1的释放是trem-1激活的标志。在一个实施方案中，strem-1对应于trem-1的可溶形式的细胞外结构域。在一个实施方案中，strem-1对应于从髓样细胞的膜上脱落，尤其是从活化的髓样细胞上脱落的截断的trem-1。

strem-1也可能由trem-1mrna的选择性剪接产生。trem-1剪接变体由baruah等人在2015年表征((jimmunol.2015dec15；195(12)：5725-31)，并且发现是从初级和次级人嗜中性粒细胞颗粒中分泌出来的。在一个实施方案中，strem-1对应于trem-1剪接变体。在一个实施方案中，strem-1对应于通常称为trem1-202的trem-1转录物，也称为trem-1同工型2，其编码如seqidno：2所示的氨基酸序列。在一个实施方案中，strem-1因此具有如seqidno：2所示的氨基酸序列(mrktrlwgllwmlfvselraatklteekyelkegqtldvkcdytlekfassqkawqiirdgempktlacterpsknshpvqvgriiledyhdhgllrvrmvnlqvedsglyqcviyqppkephmlfdrirlvvtkgfrcstlsfswlvds)。

在一个实施方案中，strem-1具有如seqidno：5所示的氨基酸序列(atklteekyelkegqtldvkcdytlekfassqkawqiirdgempktlacterpsknshpvqvgriiledyhdhgllrvrmvnlqvedsglyqcviyqppkephmlfdrirlvvtkgfsgtpgsnenstqnvykipptttkalcplytsprtvtqappkstadvstpdseinltnvtdiirvpvfn)，对应于seqidno：1的氨基酸21至205。

在另一个实施方案中，strem-1具有如seqidno：6所示的氨基酸序列(lkegqtldvkcdytlekfassqkawqiirdgempktlacterpsknshpvqvgriiledyhdhgllrvrmvnlqvedsglyqcviyqppkephmlfdrirlvvtkgfsgtpgsnenstqnvykipptttkalcplytsprtvtqappkstadvstpdseinltnvtdiirvpvfn)，对应于seqidno：1的氨基酸31至205。

在另一个实施方案中，strem-1包含如seqidno：19所示的氨基酸序列(lkegqtldvkcdytlekfassqkawqiirdgempktlacterpsknshpvqvgriiledyhdhgllrvrmvnlqvedsglyqcviyqppkephmlfdrirlvvtkgf)，对应于seqidno：1的氨基酸31至137，并且长度为200个氨基酸或更少，优选为185个氨基酸或更少。

在另一个实施方案中，strem-1具有如seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6所示的氨基酸序列。在另一个实施方案中，strem-1具有如seqidno：5或seqidno：6所示的氨基酸序列。

在一个实施方案中，strem-1是seqidno：2的变体，seqidno：5的变体或seqidno：6的变体。在一个实施方案中，strem-1是seqidno：5的变体或seqidno：6的变体。

在一个实施方案中，seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的变体是分别包含seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的氨基酸序列的至少25个连续氨基酸，优选至少50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、165、170、175、180或185个连续氨基酸的氨基酸序列。

在另一个实施方案中，seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的变体是分别包含seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的氨基酸序列以及在seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的c端或n端的额外氨基酸的氨基酸序列，其中，额外氨基酸的数目为1至50，优选1至20，更优选1至10个氨基酸，例如c末端的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸和/或n末端的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸。

在另一个实施方案中，seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的变体是通过一个或多个氨基酸取代、缺失、添加和/或插入而通常不同于seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的氨基酸序列的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述取代、缺失、添加和/或插入可影响1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸。

在另一个实施方案中，seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的变体是分别与seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的氨基酸序列具有至少60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％，或至少96％、97％、98％、99％或更高同一性的至少25个氨基酸，优选至少50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、165、170、175、180或185个氨基酸的氨基酸序列。

当用于两个或更多个多肽的序列之间的关系时，术语“同一性”或“同一”是指多肽之间的序列相关性的程度，由两个或更多个氨基酸残基的链之间的匹配数决定。“同一性”测定两个或更多个序列中较小者之间同一匹配的百分比，空位比对(如果有的话)由特定数学模型或计算机程序(即“算法”)解决。相关多肽的同一性可以通过已知方法容易地计算。这样的方法包括但不限于以下描述的那些方法：computationalmolecularbiology，lesk，a.m.，ed.，oxforduniversitypress，newyork，1988；biocomputing：informaticsandgenomeprojects，smith，d.w.，ed.，academicpress，newyork，1993；computeranalysisofsequencedata，part1，griffin，a.m.和griffin，h.g.，eds.，humanapress，newjersey，1994；sequenceanalysisinmolecularbiology，vonheinje，g.，academicpress，1987；sequenceanalysisprimer，gribskov，m.和devereux，j.，eds.，m.stocktonpress，newyork，1991；和carillo等人，siamj.appliedmath.48，1073(1988)。设计确定同一性的优选方法以使所测试序列之间的匹配最大。确定同一性的方法描述在公开的计算机程序中。用于确定两个序列之间的同一性的优选计算机程序方法包括gcg程序包，包括gap(devereux等人，nucl.acid.res.\2，387(1984)；geneticscomputergroup，universityofwisconsin，madison，wis.)、blastp、blastn和fasta(altschul等人，j.moi.biol.215，403-410(1990))。blastx程序可从国家生物技术信息中心(ncbi)和其他来源公开获取(blastmanual，altschul等人ncb/nlm/nihbethesda，md.20894；altschul等人，见上)。熟知的smithwaterman算法也可用于确定同一性。

在一个实施方案中，seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的变体不是seqidno：1。

在一个实施方案中，strem-1是seqidno：2的片段、seqidno：5的片段或seqidno：6的片段。在一个实施方案中，strem-1是seqidno：5的片段或seqidno：6的片段。

在一个实施方案中，seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的片段是分别包含seqidno：2、seqidno：5或seqidno：6的氨基酸序列的至少25个连续氨基酸的氨基酸序列，优选为至少50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、165、170、175、180或185个连续氨基酸。

在一个实施方案中，strem-1对应于通过蛋白酶，优选基质金属肽酶，更优选基质金属蛋白酶9(mmp9)切割具有如seqidno：1所述氨基酸序列的膜结合trem-1而产生的细胞外片段。

如本文所用，“生物样品”是指从人受试者分离的生物样品，并且可以通过举例而非限制的方式包括体液、细胞样品和/或组织提取物，例如从人受试者获得的匀浆或增溶的组织。

在一个实施方案中，本发明的方法不包括从受试者获得生物样品。在一个实施方案中，来自人受试者的生物学样品是先前从人受试者获得的生物学样品。在用于本发明的方法之前，可以将所述生物样品在适当的条件下保存。

在一个实施方案中，来自人受试者的生物样品是体液样品。体液的例子包括但不限于血液、血浆、血清、淋巴液、尿液、支气管肺泡灌洗液、脑脊髓液、汗液或任何其他身体分泌物或衍生物。

如本文所用，“血液”包括全血、血浆、血清、循环上皮细胞、成分或任何其他血液衍生物。

在一个实施方案中，来自人受试者的生物样品是血液样品。在一个实施方案中，来自人受试者的生物样品是全血样品或血浆样品。获得血浆样品的方法常规用于临床实验室。在一个实施方案中，处理来自人受试者的全血样品或血浆样品以获得血清样品。从全血样品或血浆样品中获得血清样品的方法通常在临床实验室中使用。

在另一个实施方案中，来自人受试者的生物样品是组织提取物。组织提取物通常从组织活检和尸检材料中获得。

根据本发明，本文所用的术语“水平”是指strem-1的表达水平。它可以可选地指strem-1的转录水平或strem-1的翻译水平。表达水平可以在细胞内或细胞外检测。

trem-1的水平可以通过即时护理测试(poct)或床旁测试、患者近旁测试或使用中央实验室测定进行测量。

测量表达水平例如转录水平或翻译水平的方法是技术人员熟知的，包括但不限于rt-pcr、rt-qpcr、northernblot、杂交技术例如微阵列的使用及其组合，包括但不限于通过rt-pcr获得的扩增子的杂交，测序(例如下一代dna测序(ngs)或rna-seq)(也称为“全转录组鸟枪测序”)等，免疫组织化学，多重方法(如luminex)，蛋白质印迹，酶联免疫吸附测定法(elisa)，夹心elisa，多重elisa，电化学发光(ecl)也称为电化学发光免疫测定法(eclia)(例如rochediagnostics)，酶联荧光测定法(elfa)(例如biomérieux)，荧光联免疫吸附测定法(flisa)，酶免疫测定法(eia)，放射免疫测定法(ria)，流式细胞术(facs)，表面等离子共振(spr)，生物层干涉测量(bli)，免疫色谱分析(ica)(例如nexusib10，sphingotech)和基于质谱的方法。

根据一个实施方案，本文所用的术语“水平”是指strem-1的量、数量或浓度。因此，在来自人受试者的生物样品中测量的strem-1的水平是指所述生物样品中strem-1的量、数量或浓度。

根据一个实施方案，strem-1的水平是指蛋白质水平，蛋白质量，蛋白质数量或蛋白质浓度。

在一个实施方案中，strem-1的水平是指seqidno：2、seqidno：5和/或seqidno：6中所示的氨基酸序列和/或其如上所述的片段和/或变体的水平。在一个实施方案中，strem-1的水平是指如上所述的seqidno：5和/或seqidno：6所示的氨基酸序列和/或其片段和/或变体的水平。

在一个实施方案中，来自人受试者的生物样品是血液样品，并且在所述生物样品中测量的strem-1的水平对应于所述人受试者的strem-1的血液浓度。

在一个实施方案中，来自人受试者的生物样品是血浆样品，并且在所述生物样品中测量的strem-1的水平对应于所述人受试者的strem-1的血浆浓度。

在一个实施方案中，来自人受试者的生物学样品是血清样品，并且在所述生物学样品中测量的strem-1的水平对应于所述人受试者的strem-1的血清浓度。

根据本发明，strem-1的水平可以通过本领域中任何已知的方法来测量。

如上所述用于测量生物样品中的strem-1水平，尤其是strem-1蛋白质水平的方法是本领域技术人员所熟知的，包括但不限于免疫组织化学、多种方法(例如luminex)、蛋白质印迹、酶联免疫吸附测定法(elisa)、夹心elisa、多重elisa、电化学发光免疫测定法(eclia)(如rochediagnostics)，酶联荧光测定法(elfa)(如biomérieux)、荧光联免疫吸附测定法(flisa)、酶免疫测定法(eia)、放射免疫测定法(ria)、流式细胞术(facs)、表面等离子共振(spr)、生物层干涉法(bli)、免疫层析分析(ica)(如nexusib10、sphingotech)和基于质谱的方法。

典型地，如上文所述测量生物样品中strem-1的水平可包括使生物样品与能够选择性地与生物样品中的strem-1相互作用的结合配偶体接触。在一个实施例中，结合配偶体是抗体，例如单克隆抗体或适体。

在一个实施方案中，如上文所述测量生物样品中strem-1的水平包括使用抗体，例如多克隆或单克隆抗体。

允许检测strem-1的抗体的实例包括但不限于针对人trem-1的met1-arg200氨基酸的多克隆抗体(来自r&dsystem的参考af1278)、针对人trem-1的ala21-asn205的单克隆抗体(来自r&dsystem的参考mab1278)，纯化的抗人cd354(trem-1)抗体(克隆trem-26，来自biolegend的参考314902)、纯化的抗人cd354(trem-1)抗体(克隆trem-37，来自biolegend的参考316102)、单克隆小鼠抗人strem1(克隆15g7，来自usbio的参考298099)、小鼠抗人trem1(克隆2e2，来自usbio的参考134704)。允许检测strem-1的抗体的其他非限制性示例包括以下专利或专利申请中描述的strem-1和/或trem-1抗体：us2013/150559、us2013/211050、us2013/309239、wo2013/120553和us8,106,165。

用于测量生物样品中strem-1水平的一些前述测定法(例如，蛋白质印迹、elisa或夹心elisa)通常涉及伴侣(即抗体或适体)与固体支持物的结合。可在本发明方法的实施中使用的固体支持物包括但不限于支持物，例如硝化纤维素(例如，硝化纤维素膜或硝化纤维素微滴定板)；聚氯乙烯(例如，聚氯乙烯板、聚氯乙烯膜或聚氯乙烯微滴定板)；聚苯乙烯乳胶(例如聚苯乙烯乳胶珠或聚苯乙烯乳胶微滴定板)；聚偏二氟乙烯或pvdf(如pvdf膜)；重氮化纸；尼龙膜；活化珠和磁响应珠。

strem-1的水平可以通过使用标准的免疫诊断技术来测量，包括诸如竞争、直接反应或三明治型测定法的免疫测定。此类测定包括但不限于凝集试验；酶标记和介导的免疫测定，如elisa；生物素/亲和素类型测定；放射免疫测定；免疫电泳；免疫沉淀。因此，免疫测定包括但不限于酶标记和介导的免疫测定，例如elisa或酶联荧光测定(elfa)；生物素/亲和素类型测定；放射免疫测定；免疫电泳；免疫沉淀；电化学发光免疫测定(eclia)。

用于识别特定蛋白质的示例性生物化学测试采用标准化的检测形式，例如elisa检测，尽管本文提供的信息可应用于其它生物化学检测的开发并且不限于elisa检测的开发(molecularimmunology：atextbook，editedbyatassi等人marceldekkerinc.，newyorkandbasel1984，用于描述elisa检测)。应该理解，可获得用于各种血浆成分的商业测定酶联免疫吸附测定(elisa)试剂盒。

因此，elisa方法可用于测量生物样品中的strem-1水平，其中微量滴定板的孔包被有至少一种识别strem-1的抗体。然后将含有或怀疑含有strem-1的生物样品添加到经包被的孔中。温育足以形成抗体-strem-1复合物的一段时间后，可洗涤平板以去除未结合部分并添加可检测地标记的二级结合分子。允许二级结合分子与任何捕获的抗体-strem-1复合物反应，洗涤平板并使用本领域公知的方法检测二级结合分子的存在。

在一个实施例中，如上文所述测量生物样品中strem-1的水平包括使用酶联免疫吸附测定法(elisa)、电化学发光免疫测定法(eclia)(例如rochediagnostics)或酶联荧光测定法(elfa)。

elisa测定法的实例包括但不限于trem-1quantikineelisa试剂盒(来自r&dsystems的参考dtrm10c)；人trem-1duoset(来自r&dsystems的参考dy1278b和dy1278be)，strem-1elisa(来自iqproducts的参考strem-1elisa)。

电化学发光免疫测定法(eclia)的实例包括(rochediagnostics)。

酶联荧光测定法(elfa)的实例包括(biomérieux)。

通常，生物样品中strem-1的水平可以基于双重抗体“三明治”技术，使用对strem-1特异的单克隆抗体，通过免疫测定法进行测量。因此，在一个实施方案中，如上所述测量生物样品中strem-1的水平包括使用夹心elisa。

根据一个实施方案，测量strem-1的水平(使用或不使用基于免疫测定的方法)还可包括分离生物样品中存在的化合物(即，分离strem-1)：基于化合物的分子量的离心；基于质量和电荷的电泳；基于疏水性的hplc；基于尺寸的尺寸排阻色谱法；和基于化合物对所用特定固相的亲和力的固相亲和力。

一旦分离，可以基于该化合物的已知的“分离曲线”，例如保留时间，鉴定所述化合物(即strem-1)，并使用标准技术对其进行测量。或者，可以通过例如质谱仪检测和测量所分离的化合物(即，strem-1)。

根据一个实施方案，strem-1的水平是指核酸水平、核酸量、核酸数量或核酸浓度。在一个实施方案中，核酸是rna，优选mrna或cdna。

如上所述，用于测量生物样品中表达水平，尤其是strem-1核酸水平的方法是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于pcr、qpcr、rt-pcr、rt-qpcr、northernb1ot、杂交技术(例如使用微阵列)及其组合，包括但不限于通过rt-pcr获得的扩增子的杂交，测序(例如下一代dna测序(ngs))或rna-seq(也称为“全转录组鸟枪测序”)。

在一个实施方案中，使用分别具有seqidno：13(gtggtgaccaaggggttc)和seqidno：14(agatggatgtggctggaagt)中所示的核苷酸序列的正向和反向引物测量strem-1核酸水平。

在一个实施方案中，使用分别具有seqidno：15(gtgaccaagggtttttcagg)和seqidno：16(acaccggaaccctgatgata)中所示核苷酸序列的正向和反向引物测量strem-1核酸水平。

在一个实施方案中，使用分别具有seqidno：17(aaaggcaagaacgcctgac)和seqidno：18(gggactttaccaagagggac)中所示核苷酸序列的正向和反向引物测量strem-1核酸水平。

在一个实施方案中，如上所述测量的生物样品中的strem-1水平是基线水平。换句话说，在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂之前，测量从患有炎性疾病的人受试者中获得的上述生物学样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克发作后的前2小时至前48小时内，优选在前2小时至前12小时内，前12小时至前24小时内，或者前24小时至前48小时内；在诊断出人受试者患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克之后；在人受试者由于炎性疾病，优选sirs、败血或败血性休克住院之后，尤其是在进入icu或急诊室之后；或在开始升压疗法之后，如上文所述测量从人受试者获得的生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克发作后的前2、3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42或者48小时内；在诊断出人受试者患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克之后；在人受试者由于炎性疾病，优选sirs、败血或败血性休克住院之后，尤其是在进入icu或急诊室之后；或在开始升压疗法之后，如上文所述测量从人受试者获得的生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克发作后的前2小时至前48小时内，优选在前2小时至前12小时内，前12小时至前24小时内，或者前24小时至前48小时内；在诊断出人受试者患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克之后；在人受试者由于炎性疾病，优选sirs、败血或败血性休克住院之后，尤其是在进入icu或急诊室之后；或在开始升压疗法之后，如上文所述测量生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克发作后的前2、3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42或者48小时内；在诊断出人受试者患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克之后；在人受试者由于炎性疾病，优选sirs、败血或败血性休克住院之后，尤其是在进入icu或急诊室之后；或在开始升压疗法之后，如上所述测量生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克的人受试者再感染后的前2小时至前48小时内，优选前2小时至前12小时内，前12小时至前24小时内，或者前24小时至前48小时内，如上所述测量从人受试者获得的生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克的人受试者再感染后的前2、3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42或者48小时内，如上文所述测量从人受试者获得的生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克的人受试者再感染后的前2小时至前48小时内，优选前2小时至前12小时内，前12小时至前24小时内，或者前24小时至前48小时内，如上所述测量生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克的人受试者再感染后的前2、3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42或者48小时内，如上所述测量生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者再住院，尤其是再进入icu或急诊实室后的前2小时至前48小时内，优选前2小时至前12小时内，前12小时至前24小时内，或者前24小时至前48小时内，如上文所述测量从人受试者获得的生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克的人受试者再入院，尤其是再进入icu或者急诊室后的前2、3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42或者48小时内，如上文所述测量从人受试者获得的生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者再住院，尤其是再进入icu或急诊室后的前2小时至前48小时内，优选前2小时至前12小时内，前12小时至前24小时内，或者前24小时至前48小时内，如上所述测量生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克的人受试者再入院，尤其是再进入icu或者急诊室后的前2、3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42或者48小时内，如上所述测量生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方式中，在败血性休克发作后的前2小时至前48小时内，优选在前2小时至前12小时内，前12小时至前24小时内，或者前24小时至前48小时内；在诊断人受试者患有败血性休克之后；在人受试者由于败血性休克住院之后，尤其是在进入icu或急诊室之后；或在开始升压疗法之后，如上所述测量从人受试者获得的生物样品中的strem-1水平。

在一个实施方案中，在败血性休克发作后的前2、3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42或48小时内；在诊断人受试者患有败血性休克之后；在人受试者由于败血性休克住院之后，尤其是在进入icu或急诊室之后；或在开始升压疗法之后，如上文所述测量从人受试者获得的生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方式中，在败血性休克发作后的前2小时至前12小时内，前12小时至前24小时内，或者前24小时至前48小时内；在诊断人受试者患有败血性休克之后；在人受试者由于败血性休克住院之后，尤其是在进入icu或急诊室之后；或在开始升压疗法之后，如上所述测量生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，在败血性休克发作后的前2、3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42或48小时内；在诊断人受试者患有败血性休克之后；在人受试者由于败血性休克住院之后，尤其是在进入icu或急诊室之后；或在开始升压疗法之后，如上文所述测量生物样品中的strem-1的水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是个性化的参考值，即，预定的strem-1值是使用从人受试者获得的生物样品获得的。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克的指数值，或者源自一种或多种风险预测算法或者计算的指数。

在一个实施方案中，预定的strem-1值从参考群体获得。

根据本发明，预定的strem-1值可源自群体研究，包括例如具有相似年龄范围的受试者，相同或相似种族的受试者，具有与炎性疾病、优选sirs、败血症或败血性休克的风险增加相关联的慢性医学病况(例如心房纤维性颤动、癌症、慢性肾病、慢性肺病、肝硬化、冠状动脉疾病、深静脉血栓形成、糖尿病、血脂异常、心内膜炎、高血压、流感、疟疾或任何其它原生动物寄生虫病、心肌梗死、神经病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、外周动脉疾病、肺纤维化、严重肥胖症和中风)的受试者，或具有炎性疾病例如sirs、败血症或败血性休克史的受试者。

根据一个实施方案，预定的strem-1值源自来自基本健康的一个或多个人受试者的生物样品中的strem-1水平的测量。如本文所用，“基本健康的受试者”是先前未被诊断或鉴定为具有或患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者。因此，根据一个实施方案，从基本健康的人受试者的参考群体获得预定的strem-1值。

在一个实施方案中，“基本健康的受试者”是未遭受感染的人受试者。

根据一个实施方案，从基本健康的人受试者的参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约50pg/ml至约250pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，从基本健康的人受试者的参考群体获得的预定的strem-1值是约50、75、100、125、150、175、200、225或250pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，从基本健康的人受试者的参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约50pg/ml至约150pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，尤其是使用酶联免疫吸附测定法(elisa)测定的。

在一个实施方案中，从基本健康的人受试者的参考群体获得的预定的strem-1值是约50、75、100、125或150pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，尤其是使用酶联免疫吸附测定法(elisa)测定的。

在一个实施方案中，从基本健康的人受试者的参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约150pg/ml至约250pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，尤其是使用电化学发光免疫测定法(eclia)测定的。

在一个实施方案中，从基本健康的人受试者的参考群体获得的预定的strem-1值是约150、175、200、225或250pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，尤其是使用电化学发光免疫测定法(eclia)测定的。

根据另一个实施方案，预定的strem-1值源自于来自一个或多个人受试者的生物样品中的strem-1水平的测量值，所述一个或多个人受试者被诊断或鉴定为患有或已患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克。因此，根据一个实施方案，预定的strem-1值获自人受试者的参考群体，所述人受试者被诊断或鉴定为患有或已患有炎性疾病，优选sirs、败血或败血性休克。

在一个实施方案中，预定的strem-1值源自于来自一个或多个被诊断或鉴定为患有败血症的人受试者的生物样品中的strem-1水平的测量值。因此，在一个实施方案中，从诊断或鉴定为患有败血症的人受试者的参考群体中获得预定的strem-1值。

在一个实施方案中，本发明的体外方法用于鉴定对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感的患有败血症的人受试者，并且预定的strem-1值源自于被诊断或鉴定为患有败血症的一个或多个人受试者的生物样品中strem-1水平的测量值。换言之，在一个实施方案中，本发明的体外方法用于鉴定对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感的患败血症的人受试者，且预定的strem-1值获自诊断或鉴定为患有败血症的人受试者的参考群体。

在一个实施方案中，预定的strem-1值源自于来自被诊断或鉴定为患有败血性休克的一个或多个人受试者的生物样品中的strem-1水平的测量值。因此，在一个实施方案中，预定的strem-1值获自诊断或鉴定为患有败血性休克的人受试者的参考群体。

在一个实施方案中，本发明的体外方法用于鉴定对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感的患有败血性休克的人受试者，并且预定的strem-1值源自被诊断或鉴定为患有败血性休克的一个或多个人受试者的生物样品中strem-1水平的测量值。换言之，在一个实施方案中，本发明的体外方法用于鉴定对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂的应答敏感的患有败血性休克的人受试者，并且预定的strem-1值获自诊断或鉴定为患有败血性休克的人受试者的参考群体。

在一个实施方案中，预定的strem-1值源自于来自一个或多个人受试者的生物样品中的strem-1水平的测量值，所述一个或多个人受试者先前已经被诊断或鉴定为患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克。

在一个实施方案中，预定的strem-1值源自于来自患有感染的一个或多个人受试者的生物样品中的strem-1水平的测量值，所述受试者处于发展炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的高风险中。

根据本发明，预定的strem-1值可以从上文所述的参考群体的统计学分析和/或风险预测数据中获得，所述统计学分析和/或风险预测数据源自于炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克的数学算法和计算的指数。

根据一个实施方案，使用统计学和/或结构分类的方法，从上文所述的参考群体获得预定的strem-1值。

根据一个实施方案，预定的strem-1值，优选地如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是strem-1水平，优选是血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，对疗法应答敏感的患有炎性疾病的人受试者是所具有的如上所述测量的strem-1水平比预定的strem-1，优选如上所述的从基本健康的人受试者的参考群体获得的预定的strem-1高至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍或10倍的人受试者。

在一个实施方案中，对疗法应答敏感的患有炎性疾病的人受试者是所具有的如上文所述测量的strem-1水平比预定的strem-1，优选如上所述的从基本健康的人受试者的参考群体获得的预定的strem-1高至少1.6倍、1.8倍、2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8倍、3倍、3.2倍、3.4倍、3.6倍、3.8倍、4倍、4.2倍、4.4倍、4.6倍、4.8倍、5倍、5.2倍、5.4倍、5.6倍、5.8倍或6倍的人受试者。

在一个实施方案中，对疗法应答敏感的患有炎性疾病的人受试者是所具有的如上文所述测量的strem-1水平比预定的strem-1，优选从如上文所述基本上健康的人受试者的参考群体获得的预定的strem-1高至少2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、3.6倍、3.7倍、3.8倍、3.9倍或4倍的人受试者。

在另一个实施方案中，对疗法应答敏感的患有炎性疾病的人受试者是所具有的如上文所述测量的strem-1水平比预定的strem-1，优选获自诊断或鉴定为患有或已经患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者的参考群体的预定的strem-1高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍或2.5倍的人受试者。

在一个实施方案中，如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是所述参考群体的平均strem-1水平，优选是平均血液、血浆或血清水平。在另一个实施方案中，如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是所述参考群体的中值strem-1水平，优选平均血液、血浆或血清水平。

根据一个实施方案，预定的strem-1值如上所述获自参考群体，其中在来自参考群体的每个人受试者的生物样品中测量的strem-1水平(即，在参考群体中测量的strem-1水平)通过称为“分位数”的截断值分成大小相等的组，每组对应于在参考群体中测量的确定百分比的strem-1水平。分位数的实例包括但不限于中值(定义2组，每组包括在参考群体中测量的strem-1水平的50％)、三分位数(定义3组，每组包括在参考群体中测量的strem-1水平的三分之一)、四分位数(定义4组，每组包括在参考群体中测量的strem-1水平的25％)、五分位数(定义5组，每组包括在参考群体中测量的strem-1水平的20％)和十分位数(定义10组，每组包括在参考群体中测量的strem-1水平的10％)。

根据本发明，“分位数”是指这样的strem-1截断值，其在参考群体中测定的确定百分比的strem-1水平在该值之下或之上。因此，具有低于第一分位数的测量的strem-1水平的人受试者是具有最低strem-1水平的人受试者，而具有高于最后四分位数的测量的strem-1水平的人受试者是具有最高strem-1水平的人受试者。例如，第一个十分位是这样一个strem-1值，其中参考群体中测量的strem-1水平的10％在该值之下，并且参考群体中测量的strem-1水平的90％在该值之上。

另外，术语“分位数”有时也可指由所述截断值如此定义的组。因此，应用于本发明的术语“分位数”也可以指由strem-1截断值定义的在参考群体中测量的strem-1水平的组。例如，第一个十分位数可指在参考群体中测量的strem-1水平的组，其对应于在参考群体中测量的strem-1水平的最低10％。因此，第十个十分位数是指在参考群体中测量的strem-1水平的组，其对应于在参考群体中测量的strem-1水平的最高10％。由此可见，在第一个十分位数内的strem-1值是包含在参考群体中测量的strem-1水平的最低10％中的strem-1值，并且在第十个十分位数内的strem-1值是包含在参考群体中测量的strem-1水平的最高10％中的strem-1值。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述从参考群体获得的，其中将在参考群体中测量的strem-1水平分成两个大小相等的组，每组对应于参考群体中测量的strem-1水平的50％。

根据本发明的该实施方案，strem-1中值对应于这样一个strem-1值，其中参考群体中测量的strem-1水平的50％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的50％在该值之上。

因此，在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的strem-1中值。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及用于鉴定对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者的体外方法，所述方法包括：

a)测量来自所述人受试者的生物样品中可溶性的在髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将在步骤a)测量的strem-1的水平与从参考群体strem-1获得的预定的strem-1值进行比较，所述预定的strem-1值是所述参考群体的中值；

c)将在步骤a)测得的strem-1水平高于步骤b)的中值的患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者鉴定为对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述从参考群体获得的，其中将参考群体中测量的strem-1水平分成三个大小相等的组，每个组对应于参考群体中测量的strem-1水平的三分之一。如上所述，如此划分在参考群体中测量的strem-1水平的截断值(“分位数”)被称为“三分位数”。因此，在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述参考群体的strem-1三分位数。

根据本发明的该实施方案：

-所述strem-1第一个三分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的三分之一在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的三分之二在该值之上；以及

-所述strem-1第二个三分位数对应于这样一个strem-1值，其中在所述参考群体中测量的strem-1水平的三分之二在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的三分之一在该值之上。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的第二个strem-1三分位数(即，最后一个strem-1三分位数)。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述从参考群体获得的，其中将参考群体中测量的strem-1水平分成四个大小相等的组，每组对应于参考群体中测量的strem-1水平的25％。如上所述，如此划分在参考群体中测量的strem-1水平的截断值(“分位数”)被称为“四分位数”。因此，在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的strem-1四分位数。

根据本发明的该实施方案：

-strem-1第一个四分位数(或q1)对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的25％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的75％在该值之上；

-strem-1第二个四分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的50％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的50％在该值之上(因此第二个四分位数等于中值)；

-strem-1第三个四分位数(或q3)对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的75％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的25％在该值之上。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的第一个strem-1四分位数，也称为strem-1q1。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的第三个strem-1四分位数，也称为strem-1q3(即，最后一个strem-1四分位数)。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及用于鉴定对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者的体外方法，所述方法包括：

a)测量来自所述人受试者的生物样品中可溶性的在髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将在步骤a)测量的strem-1的水平与从参考群体strem-1获得的strem-1预定值进行比较，所述strem-1预定值是所述参考群体的第三个四分位数；

c)将在步骤a)测定的strem-1的水平高于步骤b)的第三个四分位数的患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者鉴定为对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述从参考群体获得的，其中将参考群体中测量的strem-1水平分成五个大小相等的组，每组对应于参考群体中测量的strem-1水平的20％。如上所述，如此划分在参考群体中测量的strem-1水平的截断值(“分位数”)被称为“五分位数”。因此，在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的strem-1五分位数。

根据本发明的该实施方案：

-strem-1第一个五分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的20％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的80％在该值之上；

-strem-1第二个五分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的40％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的60％在该值之上；

-strem-1第三个五分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的60％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的40％在该值之上；以及

-strem-1第四个五分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的80％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的20％在该值之上。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的第二个strem-1五分位数。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的第三个strem-1五分位数(即倒数第二个strem-1五分位数)。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的第四个strem-1五分位数(即，最后一个strem-1五分位数)。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述从参考群体获得的，其中将参考群体中测量的strem-1水平分成十个大小相等的组，每组对应于参考群体中测量的strem-1水平的10％。如上所述，如此划分在参考群体中测量的strem-1水平的截断值(“分位数”)被称为“十分位数”。因此，在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的strem-1十分位数。

根据本发明的该实施方案：

-strem-1第一个十分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的10％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的90％在该值之上；

-strem-1第二个十分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的20％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的80％在该值之上；

-strem-1第三个十分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的30％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的70％在该值之上；

-strem-1第四个十分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的40％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的60％在该值之上；

-strem-1第五个十分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的50％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的50％在该值之上；

-strem-1第六个十分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的60％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的40％在该值之上；

-strem-1第七个十分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的70％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的30％在该值之上；

-strem-1第八个十分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的80％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的20％在该值之上；

-strem-1第九个十分位数对应于这样一个strem-1值，其中在参考群体中测量的strem-1水平的90％在该值之下，并且在参考群体中测量的strem-1水平的10％在该值之上；

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的第六个strem-1十分位数。在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的第七个strem-1十分位数。在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的第八个strem-1十分位数(即倒数第二个strem-1十分位数)。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的第九个strem-1十分位数(即，最后一个strem-1十分位数)。

在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述从参考群体获得的，其中将在参考群体中测量的strem-1水平分成对应于在参考群体中测量的strem-1水平的给定百分比的组。如上所述，如此划分在参照群体中测量的strem-1水平的截断值(“分位数”)被称为“百分位数”。因此，在一个实施方案中，预定的strem-1值是如上所述的参考群体的strem-1百分位数。

根据一个实施方案，预定的strem-1值是如上所述从参考群体获得的，其中所述值与20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的参考群体中的预测死亡率相关。

例如，与50％的参考群体中的预测死亡率相关的预定strem-1值意味着，对于具有高于所述值的strem-1水平的参考群体的受试者，死亡率为50％。

根据一个实施方案，预定的strem-1值如上所述从参考群体获得，所述参考群体包括患有sirs、败血症或败血性休克的患者，其中，在所述参考群体中，在第一次感染或第一次住院后28、90或365天死亡的受试者中多于20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％呈现高于所述预定的strem-1值的值。

根据一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约20pg/ml至约6000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定strem-1值是约20、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950、3000、3050、3100、3150、3200、3250、3300、3350、3400、3450、3500、3550、3600、3650、3700、3750、3800、3850、3900、3950、4000、4050、4100、4150、4200、4250、4300、4350、4400、4450、4500、4550、4600、4650、4700、4750、4800、4850、4900、4950、5000、5050、5100、5150、5200、5250、5300、5350、5400、5450、5500、5550、5600、5650、5700、5750、5800、5850、5900、5950或6000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

根据一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约30pg/ml至约2000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是约30、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950或2000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

根据一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约50pg/ml至约1000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定strem-1值是约50、75、100、125、150、175、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、520、540、560、580、600、620、640、660、680、700、720、740、760、780、800、820、840、860、880、900、920、940、960、980或1000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

根据另一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约250pg/ml至约400pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是约250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395或400pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

根据另一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约300pg/ml至约800pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定strem-1值是约300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795或800pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

根据另一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约350pg/ml至约600pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是约350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595或600pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

根据另一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约400pg/ml至约500pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是约400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495或500pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

根据另一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是范围为约500pg/ml至约600pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是约500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595或600pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

根据一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是用酶联免疫吸附测定法(elisa)测定的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

如上所述，elisa测定法的实例包括但不限于trem-1quantikineelisa试剂盒(来自r&dsystems的参考dtrm10c)、人trem-1duoset(来自r&dsystems的参考dy1278b和dy1278be)、strem-1elisa(来自iqproducts的参考strem-1elisa)。

在一个实施方案中，酶联免疫吸附测定法(elisa)是trem-1quantikineelisa试剂盒(来自r&dsystems的参考dtrm10c)。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elisa所测定的范围为约50pg/ml至约1000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定，如电化学发光免疫测定法(eclia)或酶联荧光测定法(elfa)所测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elisa测定的约50、75、100、125、150、175、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、520、540、560、580、600、620、640、660、680、700、720、740、760、780、800、820、840、860、880、900、920、940、960、980或1000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或者使用另一种免疫测定法如eclia或elfa所测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elisa所测定的范围为约300pg/ml至约800pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法如eclia或elfa所测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elisa所测定的约300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795或800pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法如eclia或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elisa所测定的范围为约350pg/ml至约600pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法如eclia或elfa所测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elisa测定的约350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595或600pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法如eclia或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elisa所测定的范围为约400pg/ml至约500pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法如eclia或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elisa测定的约400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495或500pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法如eclia或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elisa所测定的范围为约500pg/ml至约600pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法如eclia或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用酶联免疫吸附测定法(elisa)测定的约500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595或600pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法如eclia或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

根据一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是用电化学发光免疫测定法(eclia)测定的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

如上所述，电化学发光免疫测定法(eclia)的实例包括(rochediagnostics)。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用电化学发光免疫测定法(eclia)所测定的范围为约20pg/ml至约6000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法，如酶联免疫吸附测定法(elisa)或酶联荧光测定法(elfa)所测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用eclia测定的约20、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950、3000、3050、3100、3150、3200、3250、3300、3350、3400、3450、3500、3550、3600、3650、3700、3750、3800、3850、3900、3950、4000、4050、4100、4150、4200、4250、4300、4350、4400、4450、4500、4550、4600、4650、4700、4750、4800、4850、4900、4950、5000、5050、5100、5150、5200、5250、5300、5350、5400、5450、5500、5550、5600、5650、5700、5750、5800、5850、5900、5950或6000pg/ml的水平，或使用另一种免疫测定法，如elisa或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用eclia所测定的范围为约30pg/ml至约3000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法，如elisa或elfa所测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用eclia测定的约30、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950或3000pg/ml的strem-1水平，或使用另一种免疫测定法，如elisa或elfa所测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用eclia测定的范围为约500pg/ml至约1500pg/ml，优选约800pg/ml至约1200pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法，如elisa或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用eclia测定的范围为约500pg/ml至约600pg/ml、约600pg/ml至约700pg/ml、约700pg/ml至约800pg/ml、约800pg/ml至约900pg/ml或约900pg/ml至约1000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或者是使用另一种免疫测定法，如elisa或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用eclia测定的约500、520、540、560、580、600、620、640、660、680、700、720、740、760、780、800、820、840、860、880、900、920、940、960、980、1000、1020、1040、1060、1080、1100、1120、1140、1160、1180、1200、1220、1240、1260、1280、1300、1320、1340、1360、1380、1400、1420、1440、1460、1480或1500pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法如elisa或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用eclia测定的范围约1000pg/ml至约2000pg/ml，优选约1200pg/ml至约1600pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法，如elisa或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选从上述参考群体获得的预定的strem-1值是使用eclia测定的范围约1000pg/ml至约1100pg/ml、约1100pg/ml至约1200pg/ml、约1200pg/ml至约1300pg/ml、约1300pg/ml至约1400pg/ml、约1400pg/ml至约1500pg/ml、约1500pg/ml至约1600pg/ml、约1600pg/ml至约1700pg/ml、约1700pg/ml至约1800pg/ml、约1800pg/ml至约1900pg/ml或约1900pg/ml至约2000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或者使用另一种免疫测定法，如elisa或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用eclia测定的约1000、1020、1040、1060、1080、1100、1120、1140、1160、1180、1200、1220、1240、1260、1280、1300、1320、1340、1360、1380、1400、1420、1440、1460、1480、1500、1520、1540、1560、1580、1600、1620、1640、1660、1680、1700、1720、1740、1760、1780、1800、1820、1840、1860、1880、1900、1920、1940、1960、1980或2000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或者使用另一种免疫测定法，如elisa或elfa测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

根据一个实施方案，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是用酶联荧光测定法(elfa)测定的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

如上所述，酶联荧光测定法(elfa)的例子包括(biomérieux)。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elfa测定的范围约30pg/ml至约3000pg/ml，优选约300pg/ml至约2000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法，例如酶联免疫吸附测定法(elisa)或电化学发光免疫测定法(eclia)测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参照群体获得的预定的strem-1值是使用elfa测定的约30、50、100、150、200、250、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1425、1450、1475、1500、1525、1550、1575、1600、1625、1650、1675、1700、1725、1750、1775、1800、1825、1850、1875、1900、1925、1950、1975、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950或3000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或者使用另一种免疫测定法，如elisa或eclia测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elfa测定的范围约500pg/ml至约1500pg/ml，优选约800pg/ml至约1200pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，如，或使用另一种免疫测定法，如elisa或eclia测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elfa所测定的范围约500pg/ml至约600pg/ml、约600pg/ml至约700pg/ml、约700pg/ml至约800pg/ml、约800pg/ml至约900pg/ml或约900pg/ml至约1000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定，如elisa或eclia所测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elfa测定的约500、520、540、560、580、600、620、640、660、680、700、720、740、760、780、800、820、840、860、880、900、920、940、960、980、1000、1020、1040、1060、1080、1100、1120、1140、1160、1160、1180、1200、1220、1240、1260、1280、1300、1320、1340、1360、1380、1400、1420、1440、1460、1480或1500pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法，如elisa或eclia所测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elfa测定的范围约1000pg/ml至约2000pg/ml，优选约1200pg/ml至约1600pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法，如elisa或eclia测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elfa测定的范围约1000pg/ml至约1100pg/ml、约1100pg/ml至约1200pg/ml、约1200pg/ml至约1300pg/ml、约1300pg/ml至约1400pg/ml、约1400pg/ml至约1500pg/ml、约1500pg/ml至约1600pg/ml、约1600pg/ml至约1700pg/ml、约1700pg/ml至约1800pg/ml、约1800pg/ml至约1900pg/ml或约1900pg/ml至约2000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或者是使用另一种免疫测定法如elisa或eclia测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

在一个实施方案中，预定的strem-1值，优选如上所述从参考群体获得的预定的strem-1值是使用elfa所测定的约1000、1020、1040、1060、1080、1100、1120、1140、1160、1180、1200、1220、1240、1260、1280、1300、1320、1340、1360、1380、1400、1420、1440、1460、1480、1500、1520、1540、1560、1580、1600、1620、1640、1660、1680、1700、1720、1740、1760、1780、1800、1820、1840、1860、1880、1900、1920、1940、1960、1980或2000pg/ml的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平，或使用另一种免疫测定法如elisa或eclia测定的相应的strem-1水平，优选血液、血浆或血清水平。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及用于鉴定对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者的体外方法，所述方法包括：

a)测量来自人受试者的生物样品中可溶性的在髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将在步骤a)测量的strem-1的水平与预定的strem-1值，优选从参考群体获得的预定的strem-1值比较，所述预定的strem-1值是范围为约350pg/ml至约600pg/ml的血液strem-1水平；

c)将步骤a)测量的strem-1水平高于步骤b)的预定的strem-1值的患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血症性休克的人受试者鉴定为对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于鉴定对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者的体外方法，所述方法包括：

a)测量来自人受试者的生物样品中可溶性的在髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将步骤a)中测量的strem-1的水平与预定的strem-1值，优选从参考群体strem-1获得的预定的strem-1值进行比较，所述预定的strem-1值是使用酶联免疫吸附测定法(elisa)测定的范围约300pg/ml至约800pg/ml，优选约350pg/ml至约600pg/ml的血液strem-1水平，或与使用另一种免疫测定法，例如eclia或elfa测定的相应血液strem-1水平进行比较；

c)将在步骤a)测量的strem-1水平高于步骤b)的预定的strem-1值的患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血症性休克的人受试者鉴定为对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于鉴定对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者的体外方法，所述方法包括：

a)测量来自人受试者的生物样品中可溶性的在髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将步骤a)中测量的strem-1的水平与预定的strem-1值，优选从参考群体strem-1获得的预定的strem-1值进行比较，所述预定的strem-1值是使用电化学发光免疫测定法(eclia)测定的范围约20pg/ml至约6000pg/ml，优选约30pg/ml至约3000pg/ml的血液strem-1水平，或与使用另一种免疫测定法，例如elisa或elfa测定的相应血液strem-1水平进行比较；

c)将在步骤a)测量的strem-1水平高于步骤b)的预定的strem-1值的患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血症性休克的人受试者鉴定为对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于鉴定对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者的体外方法，所述方法包括：

a)测量来自人受试者的生物样品中可溶性的在髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将步骤a)中测量的strem-1的水平与预定的strem-1值，优选从参考群体strem-1获得的预定的strem-1值进行比较，所述预定的strem-1值是使用酶联荧光测定法(elfa)测定的范围约30pg/ml至约3000pg/ml，优选约300pg/ml至约2000pg/ml范围内的血液strem-1水平，或与使用另一种免疫测定法，例如elisa或eclia测定的相应血液strem-1水平进行比较；

c)将在步骤a)测量的strem-1水平高于步骤b)的预定的strem-1值的患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血症性休克的人受试者鉴定为对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感。

根据一个实施方案，所述疗法是免疫调节疗法或抗炎疗法。

免疫调节疗法或抗炎疗法的实例包括但不限于检查点抑制剂，例如抗pd-1、抗pd-l1和抗ctla4；tlr(toll样受体)抑制剂；细胞因子抑制剂，例如抗细胞因子或抗细胞因子受体(例如il-1ra，用于白介素-1受体拮抗剂)；g-csf(粒细胞集落刺激因子)；gm-csf(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)；il-7(白细胞介素-7)；免疫刺激剂的抑制剂，例如cd28拮抗肽和抗体，尤其是抗cd28的单克隆抗体；和细胞疗法，例如过继细胞疗法。

在一个实施方案中，所述疗法选自检查点抑制剂；tlr(toll样受体)抑制剂；细胞因子抑制剂，包括抗细胞因子或抗细胞因子受体；g-csf(粒细胞集落刺激因子)；il-7(白细胞介素-7)；免疫刺激剂的抑制剂；和细胞疗法。换言之，在一个实施方案中，所述疗法包括施用以下至少一种或由其组成：检查点抑制剂；tlr(toll样受体)抑制剂；细胞因子抑制剂；g-csf(粒细胞集落刺激因子)；il-7(白细胞介素-7)；gm-csf(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)；免疫刺激剂的抑制剂；或细胞疗法。

如本文所用，检查点抑制剂(cpi，其也可以称为免疫检查点抑制剂或ici)是指阻断t细胞上表达的抑制性受体与其配体之间的相互作用的化合物。检查点抑制剂包括抗体，尤其是单克隆抗体，和非抗体抑制剂，例如小分子抑制剂。

检查点抑制剂的实例包括但不限于细胞表面受体pd-1(程序性细胞死亡蛋白1)，也称为cd279(分化簇279)的抑制剂；配体pd-l1(程序性死亡-配体1)，也称为cd274(分化簇274)或b7-h1(b7同源物1)的抑制剂；细胞表面受体ctla4或ctla-4(细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4)，也称为cd152(分化簇152)的抑制剂；lag-3(淋巴细胞激活基因3)，也称为cd223(分化簇223)的抑制剂；tim-3(含t细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域-3)，也称为havcr2(甲型肝炎病毒细胞受体2)或cd366(分化簇366)的抑制剂；tigit(具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体)，也称为vsig9(含v-set和免疫球蛋白结构域的蛋白质9)或vstm3(含v-set和跨膜结构域的蛋白质3)的抑制剂；btla(b和t淋巴细胞衰减子)，也称为cd272(分化簇272)的抑制剂；ceacam-1(癌胚抗原相关细胞粘附分子1)，也称为cd66a(分化簇66a)的抑制剂。

如本文所用，tlr抑制剂(有时也称为tlr拮抗剂)是指阻断tlr信号传导的化合物。tlr抑制剂可以通过阻断tlr配体与受体的结合或通过阻断细胞内信号传导途径以终止信号转导来起作用(gao等人，frontphysiol.2017；8：508)。tlr抑制剂包括但不限于小分子抑制剂；抗体，尤其是单克隆抗体；寡核苷酸；脂质a类似物；microrna；和纳米抑制剂。

如本文所用，细胞因子抑制剂是指减少细胞因子合成、降低其游离活性形式浓度、阻断其与特定受体的相互作用或干扰细胞因子受体信号传导的化合物。细胞因子抑制剂包括但不限于针对细胞因子的抗体，尤其是单克隆抗体(即，抗细胞因子抗体)；针对细胞因子受体的抗体，尤其是单克隆抗体(即抗细胞因子受体抗体)；细胞因子受体拮抗剂；和作为诱骗受体的可溶性受体。

根据一个实施方案，所述治疗是旨在抑制或去除内毒素的疗法，在本文中也称为抗内毒素疗法。

抗内毒素疗法的实例包括但不限于内毒素抑制剂，例如抗内毒素抗体，尤其是抗内毒素单克隆抗体；重组碱性磷酸酶，例如人重组ap(recap)；以及血液灌注，其允许通过体外循环中的血液与吸附毒素的材料(例如多粘菌素b固定纤维筒(pmx-dhp))直接接触而除去毒素。

根据一个实施方案，所述疗法是升压疗法。换句话说，根据一个实施方案，所述疗法包括施用升压药或由其组成。

升压疗法的实例包括但不限于，施用血管活性儿茶酚胺激素如去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺素；加压素；和/或去氧肾上腺素。

根据一个实施方案，所述疗法是血管生成抑制剂，尤其是血管生成素-2(ang-2或ang2)抑制剂。换言之，根据一个实施方案，所述疗法包括施用血管生成抑制剂，尤其是血管生成素-2(ang-2或ang2)抑制剂，或由其组成。

尤其包括血管生成素-1(ang-1)和tie2的血管生成素-tie信号传导系统，是正常血管发育所必需的血管特异性受体酪氨酸激酶途径。最初，ang-2被鉴定为ang-1的拮抗剂，抑制ang-1对tie2的激活。然而，在血管重塑的背景下，ang-2是否是tie2的拮抗剂或激动剂仍然不清楚。许多研究表明，ang-2在炎症诱导的血管重塑和肿瘤血管生成和生长中起作用(thurston&daly，coldspringharbperspectmed.2012sep1；2(9)：a006550)。

如本文所用，ang-2抑制剂(有时也称为ang2拮抗剂)是指阻断ang-2信号传导，尤其是阻断ang-2和tie2相互作用的化合物。根据本发明，ang-2抑制剂因此包括结合ang-2的抑制剂和结合tie2的抑制剂。ang-2抑制剂的实例包括但不限于抗ang-2的抗体，尤其是单克隆抗体；ang2-阻断抗体也称为aba(han等人，scitranslmed.2016apr20；8(335)：335ra55)；ang2结合和tie2激活抗体也称为abtaa(han等人，scitranslmed.2016apr20；8(335)：335ra55)；抗ang-2的纳米抗体，包括抑制例如vegf(血管内皮生长因子)和ang-2的双特异性纳米抗体；抗ang-2的肽体(peptibodies)，对应于抑制性ang-2结合肽和igfc结构域的融合体；可溶性诱骗受体也称为可溶性配体-陷阱受体；寡核苷酸，例如反义rna；适体，例如特异性阻断ang-2的rna适体。

根据一个实施方案，所述疗法是肾上腺髓质素(adm)和靶向肾上腺髓质素的疗法。

肾上腺髓质素和靶向肾上腺髓质素的疗法的实例包括但不限于肾上腺髓质素(adm)，例如adm的浓注或adm的连续输注；识别adm的抗体(抗amd抗体)，包括识别生物活性adm的抗体(抗生物adm抗体)，尤其是包括非中和抗体的单克隆抗体，例如阿德利珠单抗。

根据一个实施方案，所述疗法是trem-1抑制剂。换句话说，根据一个实施方案，所述疗法包括施用trem-1抑制剂或由其组成。

根据本发明，trem-1抑制剂是能够抑制trem-1功能、活性或表达的活性剂。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂选自抑制trem-1的功能、活性或表达的肽；针对trem-1和/或strem-1，或trem-1和/或strem-1配体的抗体；抑制trem-1的功能、活性或表达的小分子；针对trem-1的sirna；针对trem-1的shrna；针对trem-1的反义寡核苷酸；针对trem-1的核酶和针对trem-1的适体。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及用于鉴定对如上文所述的trem-1抑制剂的施用应答敏感的患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克的人受试者的体外方法，所述方法包括：

a)测量来自所述人受试者的生物样品中可溶性的在髓样细胞上表达的触发受体-1(strem-1)的水平；

b)将在步骤a)测量的strem-1的水平与如上文所述的预定的strem-1值进行比较；

c)将在步骤a)测量的strem-1水平高于步骤b)的预定的strem-1值的患有炎性疾病、优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者鉴定为对如上文所述的trem-1抑制剂的施用应答敏感。

抑制trem-1的功能、活性或表达的肽的实例包括但不限于靶向trem-1配体的肽，例如tlt-1肽。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是通过其与trem-1配体结合而抑制trem-1的肽。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是tlt-1肽。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是由来自具有seqidno：7(mgltlllllllglegqgivgslpevlqapvgssilvqchyrlqdvkaqkvwcrflpegcqplvssavdrrapagrrtfltdlgggllqvemvtlqeedageygcmvdgargpqilhrvslnilppeeeeethkigslaenafsdpagsanplepsqdeksipliwgavllvgllvaavvlfavmakrkqgnrlgvcgrflssrvsgmnpssvvhhvsdsgpaaelpldvphirldsppsfdnttytslpldspsgkpslpapsslpplppkvlvcskpvtyatvifpggnkgggtscgpaqnppnnqtpss)所示的氨基酸序列或与seqidno：7所示的氨基酸序列具有至少60、65、70、75、80、85或90％同一性的序列的人tlt-1的6至20个连续氨基酸组成的短tlt-1肽。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是由来自具有seqidno：7所示的氨基酸序列的人tlt-1或其功能保守的变体或衍生物的6至20个连续氨基酸组成的短tlt-1肽。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是tlt-1肽，其由6至12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸组成，并且包含seqidno：8(lqeedageygcmvdgar)所示的氨基酸序列(也称为lr17)、seqidno：9(lqeedageygcm)所示的氨基酸序列(也称为lr12)、seqidno：10(lqeeda)所示的氨基酸序列(也称为lr6-1)、seqidno：11(edaegy)所示的氨基酸序列(也称为lr6-2)或seqidno：12(geygcm)所示的氨基酸序列(也称为lr6-3)，或分别与seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11或seqidno：12所示的氨基酸序列具有至少60、65、70、75、80、85或90％同一性的序列。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是tlt-1肽，其由6至12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸组成，并且包含seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11或seqidno：12所示的氨基酸序列，或其功能保守的变体或衍生物。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是tlt-1肽，其包含seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11或seqidno：12所示的氨基酸序列，或包含分别与seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11或seqidno：12所示的氨基酸序列具有至少60、65、70、75、80、85或90％同一性的序列，或由其组成。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是tlt-1肽，其包含seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11或seqidno：12所示的氨基酸序列，或其功能保守的变体或衍生物，或由其组成。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是tlt-1肽，其具有如seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11或seqidno：12所示的氨基酸序列，或分别与如seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11或seqidno：12所示的氨基酸序列具有至少60、65、70、75、80、85或90％同一性的序列。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是tlt-1肽，其具有如seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11或seqidno：12所示的氨基酸序列，或其功能保守的变体或衍生物。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是tlt-1肽，其具有如seqidno：9所示的氨基酸序列，也称为lr12或南吉博肽(nangibotide)或motrem，或具有与如seqidno：9中所示的氨基酸序列具有至少60、65、70、75、80、85或90％同一性的序列。

在一个实施方案中，trem-1抑制剂是tlt-1肽，其具有如seqidno：9所示的氨基酸序列，也称为lr12或南吉博肽或motrem，或其功能保守的变体或衍生物。

如本文所用，术语“功能保守的变体”表示衍生自上述tlt-1肽的肽，其中肽中的给定氨基酸残基已经改变而不改变所述tlt-1肽的整体构象和功能，包括但不限于氨基酸用具有相似性质的氨基酸替换(例如，相似的极性，相似的氢键电势，酸性或碱性氨基酸被另一种酸性或碱性氨基酸替换，疏水性氨基酸被另一种疏水性氨基酸替换，芳香族氨基酸被另一种芳香族氨基酸替换)。

众所周知，蛋白质中除了那些被指明为保守的氨基酸之外的氨基酸可以不同，因此任意两种具有相似功能的蛋白质之间的蛋白质或氨基酸序列相似性的百分比可能不同，例如，根据比对方法如cluster方法测定，可以是70％至99％，其中相似性是基于megalign算法。

“功能保守的变体”还包括tlt-1肽，其与如上所述的tlt-1肽具有至少20％、30％、40％、50％或60％的氨基酸同一性，例如通过blast或fasta算法确定，并且其具有与如上所述的tlt-1肽相同或基本相似的性质或功能。优选地，“功能保守的变体”包括tlt-1肽，其与如上所述的tlt-1肽具有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的氨基酸同一性，并且具有与如上所述的tlt-1肽相同或基本相似的性质或功能。

如本文所用，术语“衍生物”是指肽或其功能保守的变体的变异体，其另外被修饰以改变肽的体外或体内构象、活性、特异性、功效或稳定性。例如，所述变异体可以包括通过将任何类型的分子共价连接到肽上或通过将化合物添加到肽的任何氨基酸上的修饰。

在一个实施方案中，如上所述的tlt-1肽或者其功能保守的变体或者衍生物可以具有d-或者l-构型。

在一个实施方案中，来自如上所述的tlt-1肽或者其功能保守的变体或者衍生物的氨基末端的氨基酸具有乙酰化的末端氨基，并且来自羧基末端的氨基酸具有酰胺化的末端羧基。

此外，如上所述的tlt-1肽或其功能保守的变体或衍生物可以进行可逆的化学修饰，以便增加其生物利用度(包括稳定性和脂溶性)和其通过血脑屏障和上皮组织的能力。这种可逆化学修饰的实例包括用醇酯化谷氨酸和天冬氨酸氨基酸的羧基，从而除去氨基酸的负电荷并增加其疏水性。这种酯化是可逆的，因为形成的酯键被水解它的细胞内酯酶识别，恢复天冬氨酸和谷氨酸残基的电荷。净效应是细胞内肽的积累，因为内化的去酯化肽不能穿过细胞膜。

这种可逆化学修饰的另一个实例包括添加允许膜通透性增加的其他肽序列，例如tat肽或pentratin肽(参见charge-dependenttranslocationofthetrojan.amolecularviewontheinteractionofthetrojanpeptidepenetratinwiththe15polarinterfaceoflipidbilayers.biophysicaljournal，volume87，issue1，2004年7月1日，332-343页)。

上述的tlt-1肽或其功能保守的变体或衍生物可通过固相化学肽合成的常规方法，按照fmoc和/或基于boc-的方法(参见pennington，m.w.和dunn，b.n.(1994).peptidesynthesisprotocols.humanapress，totowa)获得。

或者，如上所述的tlt-1肽或功能保守的变体或衍生物可以通过基于重组dna技术的常规方法获得，例如，通过一种简而言之包括将编码肽的核酸序列插入到合适的质粒或载体中，用所述质粒或载体转化感受态细胞，并在允许肽表达的条件下培养所述细胞，并且如果需要，通过本领域技术人员已知的常规方法或表达肽的真核细胞分离和(任选地)纯化肽。重组dna技术的原理综述可见于例如，题为“principlesofgenemanipulation：anintroductiontogeneticengineering，”r.w.old&s.b.primrose，publishedbyblackwellscientificpublications，4thedition(1989)的教科书。

根据一个实施方式，trem-1抑制剂是如上文所述的tlt-1肽，尤其是具有seqidno：9所示氨基酸序列的tlt-1肽，也称为lr12或南吉博肽或motrem，或者与seqidno：9所示氨基酸序列具有至少60、65、70、75、80、85或90％同一性的序列，并且所述tlt-1肽通过连续输注、优选通过连续静脉内输注以约0.1mg/kg体重/小时(mg/kg/h)至约2.5mg/kg/h、优选约0.3mg/kg/h至约1mg/kg/h、甚至更优选约0.3mg/kg/h至约0.9mg/kg/h的剂量向人受试者施用。在一个实施方式中，所述tlt-1肽通过连续输注、优选通过连续静脉内输注以约0.15g/24h至约4.5g/24h、优选约0.5g/24h至约2g/24h、更优选约0.5g/24h至约1.5g/24h的剂量向人受试者施用。

在一个实施方案中，所述tlt-1肽通过连续输注，优选通过连续静脉内输注，以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1mg/kg/h的剂量，优选以约0.3mg/kg/h的剂量施用于人受试者。在一个实施方案中，所述tlt-1肽以约0.3mg/kg/h或约1mg/kg/h的剂量通过连续输注，优选通过连续静脉输注向人受试者施用。在一个实施方案中，所述tlt-1肽以约0.15、0.30、0.45、0.60、0.75、0.90、1.05、1.2、1.35、1.5、1.65、1.8或2g/24h的剂量通过连续输注，优选通过连续静脉输注向人受试者施用。

在一个实施方式中，所述tlt-1肽施用于人受试者至少24小时和/或至多5天。在一个实施方式中，所述tlt-1肽施用于人受试者24小时、48小时、72小时、96小时或120小时。因此，在一个实施方案中，所述tlt-1肽施用于人受试者1天、2天、3天、4天或5天。

在一个实施方案中，如上所述的tlt-1肽的连续施用之前是施用tlt1肽的荷载剂量。在一个实施方案中，tlt-1肽的荷载剂量是从大约0.5mg/kg到大约5mg/kg的剂量。在一个实施方案中，tlt-1的荷载剂量是大约0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.665、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75或5mg/kg的剂量，优选大约1.665mg/kg或5mg/kg的剂量。在一个实施方案中，如上所述的tlt-1肽的荷载剂量在大约15分钟内施用，优选通过静脉内注射。因此，在一个实施方案中，tlt-1肽的荷载剂量是范围约2mg/kg/h至约20mg/kg/h的剂量，在一个实施方案中，tlt-1肽的荷载剂量是约2、3、4、5、6、6.66、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg/h的剂量，优选6.66或20mg/kg/h的剂量。

根据一个实施方案，如上所述的疗法在患者护理开始后，尤其是在升压疗法开始后的前2小时与前24小时之间施用。

在一个实施方案中，如上所述的疗法将在患者护理开始后，尤其是在升压疗法开始后的前2、3、6、9、12、15、18、21或24小时内施用。

在一个实施方案中，所述受试者是等待接受或正在接受医疗护理的人患者，或者是/将是医疗程序的对象，或者被监测疾病的发展或进展，所述疾病例如炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克。

在一个实施方案中，所述受试者是由于败血性休克住院的人患者。

在一个实施方案中，受试者患有明确感染或怀疑性感染。

在一个实施方案中，受试者患有社区获得性感染。在一个实施方案中，所述受试者患有医院获得性感染。

感染的实例包括但不限于呼吸道感染、腹部感染和尿道感染(uti)、脑膜炎、心内膜炎、皮肤感染、骨感染、伤口感染、导管相关血流感染、装置相关感染。

在一个实施方案中，受试者是男性。在另一个实施方案中，受试者是女性。在一个实施方案中，受试者是孕妇。

在一个实施方案中，受试者是成人。在一个实施方案中，受试者是老年受试者。在一个实施方案中，受试者是儿童。在一个实施方案中，受试者是婴儿。在一个实施方案中，受试者是新生儿。

在一个实施方案中，受试者不是免疫功能不全的、免疫抑制的或免疫缺陷的。在另一个实施方案中，受试者是免疫功能不全的、免疫抑制的或免疫缺陷的。在另一个实施方案中，受试者正在接受免疫抑制疗法。

在一个实施方案中，受试者患有慢性医学病况，例如心房纤颤、癌症、慢性肾病、慢性肺病、肝硬化、冠状动脉疾病、深静脉血栓形成、糖尿病、血脂异常、心内膜炎、高血压、流感、疟疾或任何其它原生动物寄生虫病、心肌梗塞、神经疾病、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、外周动脉疾病、肺纤维化、严重肥胖症和中风。

根据一个实施方案，炎性疾病选自包含以下或由以下组成的组：全身炎症反应综合征(sirs)、败血症、败血性休克、败血症相关器官功能障碍、急性呼吸窘迫综合征(ards)、严重急性呼吸综合征(sars)、急性肾损伤(aki)、胰腺炎、炎性肠病、肺炎、内毒素血症和出血性休克。

根据一个实施方案，炎性疾病是急性炎性疾病。

急性炎性疾病的例子包括但不限于全身炎症反应综合征(sirs)、败血病、败血性休克、急性呼吸窘迫综合征(ards)、急性肾损伤(aki)、胰腺炎和出血性休克。

在一个实施方案中，急性炎性疾病选自包含以下或由以下组成的组：全身炎症反应综合征(sirs)、败血病、败血性休克、急性呼吸窘迫综合征(ards)、急性肾损伤(aki)、胰腺炎和出血性休克。

根据一个实施方案，所述炎性疾病选自包含以下或由以下组成的组：全身炎症反应综合征(sirs)、败血症、败血性休克、急性呼吸窘迫综合征(ards)和急性肾损伤(aki)。

在一个实施方案中，炎性疾病是全身炎症反应综合征(sirs)、败血病或败血性休克。

在一个实施方案中，所述炎性疾病是败血性休克。

全身炎症反应综合征(sirs)的特征在于全身炎症和广泛的组织损伤。临床上，sirs被定义为满足以下四个标准中的至少两个：发热＞38.0℃或低温＜36.0℃；心动过速＞90次/分钟；呼吸急促＞20次呼吸/分钟；和白细胞增多＞12×10⁹/l或白细胞减少＜4×10⁹/l(bone等人，chest.1992jun；101(6)：1644-55)。sirs可以作为对感染性或非感染性来源的非特异性损伤的应答而发生。非感染性来源的损伤的实例包括但不限于创伤、热损伤、胰腺炎、自身免疫疾病和手术。感染性来源的损伤的实例包括细菌感染(例如呼吸道感染、腹部感染和尿道感染(uti))、真菌感染(例如呼吸道感染)和病毒感染(例如呼吸道感染)。

如上所述，败血症定义为由人对感染的失调应答引起的威胁生命的器官功能障碍(singer等人，jama.2016feb23；315(8)：801-10)。败血症患者在临床上可被鉴定为患有明确感染或怀疑性感染和患有器官功能障碍的患者。在一个实施方案中，可以使用器官功能障碍评分，即用于评估人受试者的器官功能障碍的评分，尤其是在进入icu或进诊室时的评分，来鉴定人受试者的器官功能障碍。器官功能障碍评分的实例包括但不限于sofa评分、qsofa评分、mods(多器官功能障碍评分)、p-mods(小儿多器官功能障碍评分)和lods(逻辑性器官功能障碍系统)。在一个实施方案中，人受试者的器官功能障碍可鉴定为感染后总sofa评分的2分或更大的迅速变化(singer等人，jama.2016feb23；315(8)：801-10)。在未知具有预先存在的器官功能障碍的患者中，基线sofa评分可假定为零(singer等人，jama.2016feb23；315(8)：801-10)。

败血性休克被定义为败血症的亚类，其中与单独败血症相比，特别严重的循环、细胞和代谢异常相关的死亡风险更高。因此，败血症包括败血性休克。败血性休克的患者可以在临床上鉴定为患有败血症的患者，并且具有(i)持续低血压，其尽管进行充分的体积复苏但仍需要升压药以维持其平均动脉压≥65mmhg，和(ii)血清乳酸水平＞2mmol/l(18mg/dl)(败血症-3定义，如singer等人，jama.2016feb23；315(8)：801-10)中所述)。根据这些标准，医院死亡率超过40％。(singer等人，jama.2016feb23；315(8)：801-10)。

在一个实施方案中，诱导患有sirs、败血病或者败血性休克的人受试者的失调应答的感染是细菌、真菌或者病毒感染。

感染的实例包括但不限于呼吸道感染、腹部感染和尿道感染(uti)。

根据一个实施方案，患有sirs、败血症或败血性休克的人类受试者的评估可使用严重性评分，即，用于评估在进入tcu或急诊室时疾病的严重性和/或预后的评分。严重性评分的实例包括但不限于apacheii评分、apacheiii评分、apacheiv评分、saps评分、sapsii评分和saps3评分。

在一个实施方案中，患有sirs、败血病或败血性休克的人受试者的评估可以使用apacheii(指“急性生理学和慢性健康评价ii”)评分系统。apacheii通常用于评估进入重症监护病房的成年患者的疾病严重程度并确定其预后。apacheii使用基于12项常规生理测量的初始值、年龄和先前健康状况的的范围是0到71的评分点，以提供疾病严重性的整体度量(knaus等人，critcaremed.1985oct；13(10)：818-29)。apacheii评分可以在进入重症监护病房(icu)或急诊室的前24小时内测定。较高的评分与较高的预测死亡率相关，其中分数25表示预测死亡率为50％，分数超过35表示预测死亡率为80％。

在一个实施方案中，患有sirs、败血或者败血性休克的人受试者具有低于34的apacheii值。在一个实施方案中，患有sirs、败血或者败血性休克的人受试者没有濒临死亡。

在一个实施方案中，患有sirs、败血病或败血性休克的人受试者的评估可以使用apacheiii(指“急性生理学和慢性健康评价”iii)评分系统。从apacheii评分系统重新定义apacheiii，以便更准确地预测重症住院成人的医院死亡风险(knaus等人，chest.1991dec；100(6)：1619-36)。

在一个实施方案中，患有sirs、败血病或败血性休克的人受试者的评估可以使用apacheiv(指“急性生理学和慢性健康评价iv”)评分系统。apacheiv是用于估计短期死亡率的风险以及预测重症监护病房(icu)住院时长的改进的更新模型(zimmerman等人，critcaremed.2006may；34(5)：1297-310)。在apacheiv评分系统中，考虑了更多变量，尤其是机械通气、溶栓、镇静对格拉斯哥昏迷等级的影响、重新量化的格拉斯哥昏迷表、pao2/fio2比和疾病特定亚组。apacheiv使用从0到286的点评分。

在一个实施方案中，患有sirs、败血或者败血性休克的人受试者的评估可以使用sapsii(称为“简化急性生理学评分ii”)评分系统。sapsii是一种用于估计进入重症监护室(icu)的成年患者的住院死亡率的评分系统。sapsii包括17个变量：12个生理变量、年龄、入院类型和3个关于潜在疾病的变量(legall等人，jama.1993dec22-29；270(24)：2957-63)。sapsii使用范围是0到163的点评分。

在一个实施方案中，患有sirs、败血或者败血性休克的人受试者的评估可以使用saps3(称为“简化急性生理学评分itt”)评分系统。saps3是用于预测进入重症监护病房(icu)的患者的医院死亡率的评分系统(metnitz等人，intensivecaremed.2005oct；31(10)：1336-1344和moreno等人，intensivecaremed.2005oct；31(10)：1345-55)。saps3基于20个不同的变量。

如上所提及的，与败血症或败血性休克相关的器官功能障碍的存在的评估可以使用器官功能障碍评分如sofa评分、qsofa评分、mods(多器官功能障碍评分)、p-mods(小儿多器官功能障碍评分)或lods(逻辑性器官功能障碍系统)。

序贯器官衰竭评估(sofa)评分(最初称为败血症相关的器官衰竭评估，vincent等人，intensivecaremed.1996jul；22(7)：707-10)是常用于评估尤其在进入icu或急诊室时人受试者中的器官功能障碍的评分系统。sofa评分系统(vincent等人，critcaremed.1998nov；26(11)：1793-800)依赖于对以下的评估：呼吸系统(即pao2/fio2(mmhg))、神经系统(即格拉斯哥昏迷评分)、心血管系统(即平均动脉压或施用所需的升压药)、肝功能(即胆红素(mg/dl或μmol/l))、凝血(即血小板计数)、肾功能(即肌酸酐(mg/dl或μmol/l)或排尿量(ml/d))。

在感染开始前未知具有预先存在的(急性或慢性)器官功能障碍的患者中，基线sofa评分可假定为零。至少2分的sofa评分反映了在怀疑感染的一般医院群体中约10％的总死亡率风险(singer等人，jama.2016feb23；315(8)：801-10)。

在一个实施方案中，人受试者患有与至少2分的sofa评分相关的sirs、败血或者败血性休克。

在一个实施方案中，人受试者患有与器官功能障碍相关的sirs、败血或者败血性休克，所述器官功能障碍定义为他/她的sofa评分至少2分的急性变化。

与败血症或败血性休克相关的器官功能障碍的存在也可以使用快速sofa评分(也称为quicksofa或qsofa)来评估。qsofa评分系统依赖于三个标准：呼吸速率≥22次呼吸/分钟；心理改变(格拉斯哥昏迷评分＜15)；和收缩压≥100mmhg(seymour等人，jama.2016feb23；315(8)：762-74)。

在一个实施方案中，人受试者患有与至少2分的qsofa评分相关的sirs、败血或者败血性休克。

在一个实施方案中，人受试者患有与器官功能障碍相关的sirs、败血或者败血性休克，所述器官功能障碍定义为他/她的qsofa评分至少2分的急性变化。

根据一个实施方案，人受试者患有败血性休克。

根据一个实施方案，所述人受试者患有sirs、败血病或败血性休克，优选败血性休克，并且接受护理标准。护理标准，尤其是对于败血性休克的护理标准，可以包括但不限于体液疗法、如上文所述的升压疗法、心血管支持、呼吸支持(例如机械通气)、肾支持和/或镇静。因此，在一个实施方案中，人受试者患有sirs、败血病或败血性休克，优选败血性休克，并且接受体液疗法、如上文所述的升压疗法、心血管支持、呼吸支持(例如机械通气)、肾支持和/或镇静。

根据本发明，用上文所述方法鉴定的患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答敏感；如上所述。

根据一个实施方案，上文所述方法的目的是鉴定患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者是“应答者”，即如上所述对施用疗法，尤其是trem-1抑制剂应答或应答敏感。

相反，在本发明中，作为“无反应者”的患有炎性疾病，优选sirs、败血或者败血性休克的人受试者是指，所述人受试者对如上所述施用疗法，尤其是trem-1抑制剂没有应答或应答不敏感。

根据一个实施方案，对于患有炎性疾病，优选sirs、败血病或败血性休克的人受试者，对如上文所述施用疗法，尤其是trem-1抑制剂的应答的特征在于，在施用trem-1抑制剂之后发生以下至少一个：

-低血压休克的逆转，优选在疗法，优选trem-1抑制剂的施用期内或之后，例如在所述施用结束后6、12、18或24小时内，其中休克逆转定义为在24小时期间不存在任何升压疗法(即，在升压疗法结束后的24小时内不需要重新开始升压疗法)；

-用于评估患有炎性疾病，优选sirs、败血或败血性休克的人受试者进入icu或急诊室时的疾病严重程度和/或预后的严重程度评分的降低，例如apacheii评分、apacheiii评分、apacheiv评分、saps评分、sapsii评分或saps3评分；

-用于评估患有炎性疾病，优选sirs、败血症或败血性休克的人受试者进入icu或急诊室时存在器官功能障碍的器官功能障碍评分的降低，例如sofa评分、qsofa评分、mods(多器官功能障碍评分)、p-mods(小儿多器官功能障碍评分)或lods(逻辑性器官功能障碍系统)；

-sofa评分和/或qsofa评分的降低，尤其是在开始施用所述疗法，优选trem-1抑制剂后1、2、3、4、5、6或7天内，优选参考进入icu或急诊室时或开始施用所述疗法前评估的sofa评分和/或qsofa评分；在一个实施方案中，所述sofa评分的降低为降低至少1分(也称为-1分的δ或-1分δsofa)，优选至少1.5分，尤其是在开始施用治疗后的第3天或第5天，优选参考在进入icu或急诊室时或开始施用治疗前评估的sofa评分和/或qsofa评分；

-减少对心血管支持的需求，例如减少使用升压疗法，尤其是在开始施用所述治疗，优选trem-1抑制剂之后的1、2、3、4、5、6或7天内，优选参考在进入icu或急诊室时或在开始施用所述治疗之前对心血管支持的需求；

-减少对呼吸支持的需求，例如减少使用介入性机械通气(imv)，尤其是在开始施用所述治疗，优选trem-1抑制剂之后的1、2、3、4、5、6或7天内，优选参考进入icu或急诊室后或开始施用疗法之前对呼吸支持的需求；

-减少对肾脏支持的需求，例如减少使用连续或不连续的肾脏替代疗法(也称为rrt，例如透析)，尤其是在开始给予疗法，优选trem-1抑制剂后的1、2、3、4、5、6或7天内，优选参考进入icu或急诊室住院时或开始施用疗法之前对肾脏支持的需求；

-降低再感染的风险，尤其是在所述初始炎性疾病，尤其是引起炎性疾病的初始感染后28、90或365天再感染的风险的降低；

-没有再感染，尤其是在初始的炎性疾病，尤其是引起炎性疾病的初始感染后28、90或365天没有再感染；

-降低再次住院的风险，尤其是在初始炎性疾病，尤其是引起炎性疾病的初始感染后28、90或365天再次感染的风险降低；

-没有再次住院，尤其是在第一次住院后28、90或365天中没有再次住院；

-增加在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂之后的生存机会，尤其是1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年存活；在一个实施方案中，存活机会，尤其是在具有多种合并症的受试者中的生存机会用查尔森合并症指数(cci)评估，并且10年生存机会的增加对应于查尔森合并症指数的降低，优选参考在进入icu或急诊室时或在开始施用疗法之前评估的cci；

-降低败血症相关死亡的风险，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后第5天、第28天、第90天或第365天；

-降低全因死亡的风险，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后第5天、第28天、第90天或第365天；

-降低败血症后或休克后发病的风险，尤其是在开始施用治疗，优选trem-1抑制剂后第5天、第28天、第90天或第365天；

-提高生活质量，尤其是败血症后或休克后生活质量的提高，这可通过例如生存和质量调整的生活年(qalys)的评估进行评价，根据eq5d评估。例如，可计算来自eq5d5l的健康相关生活质量(hrqol)得分并将其转换为效用评分，尤其是在开始施用治疗后3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月或36个月；

-降低炎症标记物如crp或il6、il-8、il-10、mcp-1和tnf-α的水平，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后1、2、3、4、5、6或7天，优选参照进入icu或急诊室时或开始施用疗法前评估的水平；或

-降低内皮损伤标记物如ang-2、vcam-1、vgefr-1和e-选择素的水平，尤其是在开始施用疗法，优选trem-1抑制剂后的1、2、3、4、5、6或7天内，优选参考进入icu或急诊室时或开始施用疗法之前评估的水平。

在一个实施方案中，对施用治疗，尤其是如上所述的trem-1抑制剂应答敏感的患有sirs、败血症或败血性休克，优选败血性休克的人受试者，即应答者，是对逆转低血压休克敏感的患有sirs、败血症或败血性休克，优选败血性休克的人受试者，优选在疗法，尤其是trem-1抑制剂的施用期之内或之后，例如在所述施用结束后的6、12、18或24小时内，其中低血压休克逆转被定义为在24小时期间没有任何升压疗法(即，在升压疗法结束后的24小时内不需要重新开始升压疗法)。

相反，在一个实施方案中，对施用疗法，尤其是如上文所述的trem-1抑制剂应答不敏感的患有sirs、败血病或败血性休克，优选败血性休克的人受试者，即非应答者，是不能逆转低血压休克的患有sirs、败血病或败血性休克，优选败血性休克的人受试者，优选在疗法，尤其是trem-1抑制剂的施用期之内或之后，例如在所述施用结束后6、12、18或24小时，其中低血压休克逆转定义为在24小时期间没有任何升压疗法，或者是需要在疗法，尤其是trem-1抑制剂停止后6、12、18或24小时内重启升压疗法的患有sirs、败血病或败血性休克，优选败血性休克的人受试者。

在一个实施方案中，应答者是患有sirs、败血病或败血性休克的人受试者，在施用如上文所述的trem-1抑制剂后，该受试者易于使他/她的序贯器官衰竭评估(sofa)评分降低。

在一个实施方案中，应答者是患有sirs、败血病或败血性休克的人受试者，其在施用如上文所述的trem-1抑制剂之后，相对于进入icu或急诊室时或在开始施用疗法之前评估的序贯器官衰竭评估(sofa)评分，易于使他/她的sofa评分降低。

如本文所用，施用trem-1抑制剂后sofa评分的差异也可称为δsofa评分(deltasofa评分)，尤其是参考进入icu或急诊室时或开始施用疗法前评估的sofa评分。

在一个实施方案中，应答者是患有sirs、败血病或败血性休克的人受试者，其在施用如上文所述的trem-1抑制剂之后，易于使他/她的sofa评分降低至少1分，优选至少1.5分，尤其是参照在进入icu或急诊室时或在开始施用治疗之前评估的sofa评分。

因此，在一个实施方案中，应答者是患有sirs、败血病或者败血性休克的人受试者，在施用如上文所述的trem-1抑制剂之后，所述受试者易于具有至少-1分(负1分)、优选至少-1.5分(负1.5分)的δsofa评分(deltasofa评分)。

在一个实施方案中，所述sofa评分的降低，尤其是降低至少1分，优选至少1.5分，是在开始施用疗法后第1、2、3、4、5、6或7天，优选在开始施用疗法后第3或第5天评估的降低。

因此，在一个实施方案中，所述δsofa评分(deltasofa评分)是在开始施用疗法后第1、2、3、4、5、6或7天，优选在开始施用疗法后第3天或第5天评估的δsofa评分。

对于本申请，申请人显示测量来自患有败血性休克的人受试者的生物样品中可溶性trem-1(strem-1)的水平，并将它们测量的strem-1的水平与预定的strem-1值比较，这样可以鉴定患有对trem-1抑制剂应答敏感的败血性休克的人受试者。特别地，申请人显示，strem-1循环水平高于在患有败血性休克的人受试者的参考群体中预定的中值strem-1水平的患有败血性休克的人受试者更可能应答于，并因此受益于抑制trem-1活性的tlt-1肽的施用。

即时患者护理对于患有sirs、败血或者败血性休克的患者的预后是关键的。

测量strem-1的水平，尤其是strem-1蛋白的水平，可以非常快速地进行，尤其是利用护理点测试(poct)或床边测试，或用中央实验室测定(接近患者测定)。因此，可以在sirs、败血或者败血性休克发作后立即测量strem-1的水平；在诊断出所述人受试者患有sirs、败血症或败血性休克之后；在人受试者由于sirs、败血病或败血性休克住院之后，尤其是在进入icu或急诊室后；或在开始升压疗法之后。因此，结果可以在前2、3、6、9、12、15、18、21或24小时内获得，并且可以在此后立即确定护理计划。

附图简要说明

图1显示strem-1释放依赖于trem-1二聚化。图1a是显示与同种型对照(浅灰色)相比，通过流式细胞术在u937(灰色)和u937-vitd细胞(深灰色)上trem-1表达的图。图1b是显示通过共聚焦显微镜的trem-1表达和细胞核染色的一组照片。白色箭头指示在与lps温育后在u937-vitd细胞的膜上trem-1的聚簇和二聚化。图1c是显示在静息条件下或与apma、pro-mmp9、act-mmp9或lps(显示100ng/ml，loq：定量极限)温育30分钟后，u937和u937-vitd细胞上清液中strem-1浓度的图。

图2是一组显示基线时trem-1与28天死亡率相关的图。roc(图2a)和kaplan-meier图(图2b)以四分位数表示，28天死亡率。q1-q4每四分位数死亡率(第28天)分别为12％、30％、37％和49％。总死亡率为32％。最佳切割点被确定为408pg/ml。

图3是基线(第1天)时strem-1的一组盒线图，(a)是28天死亡率，且(b)是90天死亡率。kruskal-wallis检验的chi²分别为28.8和29.5(均p＜0.0001)。

图4是第2天的strem-1的一组盒线图，(a)是28天死亡率，且(b)是90天死亡率。kruskal-wallis检验的chi²分别为30.2和30.8(均p＜0.0001)。

图5是第3天的strem-1的一组盒线图，(a)是28天死亡率，且(b)是90天死亡率。kruskal-wallis检验的chi²为16.9(p＝0.0001)和19.1(p＝0.0002)。

图6是肾替代疗法(rrt)在入院时(rrtadm)和icu停留期间(rrt后期)strem-1的一组盒线图，(a)是第1天、(b)是第2天、(c)是第3天。kruskal-wallis检验的chi²分别为54.7(p＜0.0001)和68.7(p＜0.0001)和44(p＜0.0001)。

图7是描述评估对败血性休克患者(nct03158948)施用南吉博肽(也称为motrem)的iia期临床试验的两个阶段的方案。

图8是描述每个治疗组中的患者随机化的方案。

图9是一组描述南吉博肽的药代动力学的图：(a)从输注开始(第0天)至输注结束(第5天)每组(即接受0.3mg/kg/h的患者、接受1.0mg/kg/h的患者和接受3.0mg/kg/h的患者)中南吉博肽药代动力学和(b)输注结束后每组(即接受0.3mg/kg/h的患者、接受1.0mg/kg/h的患者和接受3.0mg/kg/h的患者)中南吉博肽药代动力学。圆圈：0.3mg/kg/h；正方形：1mg/kg/h；三角形：3mg/kg/h。

图10是一组曲线图，其描述了(a)整个群体、(b)在基线时具有低strem-1的患者(低于中值433pg/ml)、(c)在基线时具有高strem-1的患者(高于中值433pg/ml)中sofa随时间变化的演变和基线(locf)图。

图11是一组曲线图，描述了在基线时具有高水平strem-1(高于中值433pg/ml)的患者中的无器官支持天数：(a)无升压药存活天数，(b)无介入性机械通气(imv)存活天数，(c)无肾衰竭和持续肾替代疗法(crrt)存活天数。

图12是一组曲线图，描述了在第3天(a)和第5天(b)时，在“所有”(对应于整个群体)、“g1”亚组(对应于在基线时具有低strem-1，即低于中值433pg/ml的患者)和“g2”亚组(对应于在基线时具有高strem-1，即高于中值433pg/ml的患者)中，ang-2浓度从基线的变化。

图13是一组曲线图，描述了在第3天(a)和第5天(b)时，在“所有”(对应于整个群体)、“g1”亚组(对应于在基线时具有低strem-1，即低于中值433pg/ml的患者)和“g2”亚组(对应于在基线时具有高strem-1，即高于中值433pg/ml的患者)中il-6浓度从基线的变化。

图14是一组曲线图，描述了：(a)在所有群体、亚组g1(strem-1基线低于中值的患者)和亚组g2(strem-1基线高于中值的患者)中，在第5天/eoi(输注结束)时strem-1从基线的变化；(b)第5天的δsofa之间的关联(第5天/eoi和基线之间的δ)。

实施例

通过以下实施例进一步说明本发明。

实施例1：

材料和方法

细胞培养和刺激

将人粒单核细胞系u937(英国公共卫生培养物保藏中心，no.85011440)培养在补充有10％胎牛血清、25mmhepes和100u/ml青霉素和链霉素(全部来自thermofisherscientific，usa)的rpmi1640glutamax中。对于一些实验，在相同条件下补充100nm1，25-二羟基维生素d3(sigma-aldrich，usa)培养u937细胞，以诱导trem-1的上调(u937-vitd细胞)。为了脱落实验，通过在37℃下与1mmapma预温育24小时来活化pro-mmp-9。以0.5×10³个细胞/ml接种细胞，并用来自大肠杆菌0127：b8的lps(10μg/ml；sigma-aldrich)、pro-mmp-9(1μg/ml；r&dsystems，abingdon，uk)、乙酸对氨基苯汞(apma；1mm；sigma-aldrich)和apma活化的mmp-9(1μg/ml)，在37℃下刺激30分钟。收集细胞上清液，并使用人trem-1quantikineelisa试剂盒(biotechne，r&dsystems)根据制造商的说明书测量strem-1。

facs分析

在4℃黑暗下用5μl缀合有别藻蓝蛋白(apc)的小鼠单克隆抗人trem-1或相应的同种型-apc抗体(miltenyibiotec，德国)染色30分钟后，通过facs检测trem-1表达。用pbs洗涤两次后，将细胞重悬并用4％多聚甲醛固定。accuric6流式细胞仪(bectondickinson，sanjose，ca，usa)用于分析。

共焦显微术

以0.3×106细胞/孔接种细胞，并用来自大肠杆菌0127：b8的lps(1μg/ml；sigma-aldrich)在labtek室(thermofisherscientific)上刺激1小时。刺激后，洗涤细胞，用多聚甲醛(4％)固定20分钟，用triton0.1％渗透30分钟，然后与第一抗体(抗htrem-1-af488；bios，usa)在4℃温育过夜。核用to-pro-3(1μg/ml；invitrogen，usa)在37℃染色1小时，洗涤后，用vectashield(vectorlaboratories，usa)溶液封固盖玻片。使用配备有合适的滤光器组的leicasp5共焦激光扫描显微镜系统(leica，德国)获得共焦图像，并以顺序扫描模式获得。

结果

strem-1是trem-1活化的标志物

我们先前已经描述了trem-1二聚化为其在先天免疫细胞上的活化所必需(carrasco等人，cellmolimmunol.2018mar22)。它由tlr的初始接合触发。事实上，刺激人原代单核细胞和嗜中性粒细胞能够诱导trem-1在膜上的动员和聚集。因此，trem-1的二聚体构型被鉴定为受体的活性构象，能够结合其内源性配体并能够诱导下游胞内途径的激活。以前已经证明，金属蛋白酶负责trem-1胞外域通过其长的近膜连接子的蛋白水解裂解而脱落(gomez-pina等人，jimmunol.2007sep15；179(6)：4065-73)。我们在此证明这种脱落需要trem-1二聚化，这表明strem-1的释放仅在受体处于其活性构象时才是可能的。trem-1在静息的u937细胞上以非常低的水平表达，并且当向培养基中添加维生素d时，其被上调(图1a)。为了研究trem-1的蛋白水解切割和随后的strem-1的释放是否与trem-1的活性构象有关，我们在用lps和/或act-mmp9温育15分钟后，测量了u937和u937-vitd细胞上清液中的strem-1。trem-1表达在静息u937-vitd细胞的膜上是扩散的，并且lps能够诱导trem-1在膜上的聚簇和二聚化(图1b，白色箭头)。在lps刺激或加入活化的mmp9(act-mmp9)后，在u937细胞的上清液中均没有检测到strem-1。用lps或act-mmp9单独温育u937-vitd细胞并没有strem-1的释放。有趣的是，仅在u937-vitd用lps和act-mmp9共同刺激的条件下，u937-vitd细胞才释放strem-1(erreur！sourcedurenvoiintrouvable。图1c)。这些结果证实mmp9诱导的trem-1蛋白水解裂解仅在trem-1处于其二聚体状态时才可能，所述二聚体状态是受体的活性构象。因此，strem-1可以是trem-1受体活化的可靠生物标志物。

实施例2：

材料和方法

strem-1测量：一种定量测定人k2-edta血浆中strem-1的验证性elisa方法

使用商业试剂盒(人trem-1quantikineelisa，biotechne，r&dsystems)和3个浓度水平的质量控制(qc)样品进行strem-1的定量测定：常规测定用qc低(101pg/ml)、qc中(532pg/ml)和qc高(1080pg/ml)。

进行预研究测定鉴定，以确定测定的运行内精确性(precision)和准确性(accuracy)。预研究测定鉴定的进行包括校准标准品和5个浓度水平(lloq(41.3pg/ml)、低、中、高和uloq(1440pg/ml)的qc样品，每个qc样品必须在每个测定中在六个重复中处理。对于每个浓度水平，运行内不精确性和不准确性的最终计算必须不使用6个值中的小于5个值。运行内不精确性必须小于或等于20％(在lloq和uloq的25％)并且运行内不准确性必须在±20％(在lloq和uloq的25％)内。在开始常规测定前必须验证预研究测定3次。

使用来自试剂盒的校准品稀释液rd5-18和人trem-1标准品，在每个分析日新鲜制备标准(std)样品。制备std样品以获得校准曲线中的10个点：3000、2000、1000、750、500、250、125、62.5、31.3和15.6pg/ml。3000和15.6pg/ml的校准标准品用作锚定点(校准曲线的最低校准标准品(lcs)和较高校准标准品(hcs)。

向每个孔中加入100μl测定稀释剂rd1-27。然后每孔加入50μl标准品、qc或样品。将板在室温下在微板摇床上以450rpm温育2小时。2小时温育后，用洗涤缓冲液手工洗涤平板3次，并向每孔中加入200μl人trem-1偶联物。将板在室温下在微板振荡器上以450rpm补充温育2个小时。洗涤后，向每个孔中加入200μl底物溶液。将板在室温下在黑暗中温育30分钟。读取在650nm处的光密度(od)(预读)，当hcs的od(650nm)约为1.0时，向每个孔中加入50μl终止液。然后，30分钟内测量每个孔的od(450nm)。

使用对数曲线(4-pl)和1/y2加权因子，通过绘制光密度对校准标准物浓度的图，获得校准曲线。

仅当反算的不准确性在±20％(lcs和hcs的±25％)之外时，或由于仪器故障的原因，或由于制备或测定期间记录的问题，或如果重复测定(n＝2孔/校准标准)的浓度的变异系数(cv％)高于20％时，2000至31.3pg/ml的校准标准才被排除在最终校准曲线之外。不超过30％的这些校准标准品可以从每个系列的校准标准品中排除，并且最终的校准曲线必须包含至少6个非零校准浓度水平，包括lcs和hcs。空白(0.00pg/ml)由校准稀释剂rd5-18组成，不用于计算校准曲线。

每个常规运行包括6个qc样品(n＝2，在3个浓度水平一式两份)。6个qc样品中的至少4个必须在接受标准内(对于每个浓度水平，至少一个值在接受标准内)。接受标准定义如下：根据来自重复测定的浓度计算的个体不准确性(n＝2个孔/样品)与标称值相比必须在±20％内。重复测定的浓度的变异系数(cv％)必须小于或等于20％。

测试样品的重复测定浓度(n＝2孔/测试样品)的变异系数(cv％)也必须小于或等于20％。

adrenoss组(nct02393781)中strem-1的评价

该研究是adrenoss研究(nct02393781)的败血性休克患者的辅助研究，adrenoss研究是来自5个国家(法国、比利时、荷兰、意大利和德国)的24个中心的欧洲前瞻性观察性多国研究。从2015年6月到2016年5月招募患者。研究方案得到地方伦理委员会的批准，并按照2001/20/ec指令(directive2001/20/ec)以及良好的临床实践(goodclinicalpractices)(i.c.h，1996年5月1日第4版，2006年11月24日决策)和赫尔辛基宣言(declarationofhelsinki)进行。招募的患者为18岁及以上，并且(i)由于败血症或败血性休克进入icu或(ii)在初次入院后不到24小时内在处于败血症和败血性休克的状态从另一个icu转入。如果患者用升压药治疗，只有当在进入icu前初次入院后的最大24小时内开始治疗时，它们才被认为是合格的。当患者被纳入时，基于2001年对败血症和器官衰竭的定义，通过严重败血症和败血性休克将他们分层。排除标准是妊娠、植物昏迷和前一个月参与介入试验。在参加本研究之前，从所有患者或他们的合法代表获得知情同意。根据目前的指导方针治疗患者，并且登记所有治疗和程序。在基线(也称为第1天或d1)、第2天(d2)和第3天(d3)抽取的血样中测量strem-1。

adrenoss组的统计分析

对293名败血性休克患者进行分析。人口统计和基线特征以描述性方式在每个群体中总结：分类变量由情形分析表(频率和百分比)总结。连续变量通过其平均值、标准偏差、标准误差、中值、四分位数和范围、最小值和最大值来总结。还描述了第1天的strem-1水平(独立地指基线，或进入icu)(平均值、标准偏差、标准误差、中值、四分位数和范围、最小值和最大值)并且在如所定义的群体和亚组内分开。在第1天，在strem-1水平分布的每个四分位数内估计28天死亡率。在成比例的危险cox回归模型中分析死亡时间。计算95％ci的roc曲线下面积(auc)，以根据strem-1第1天水平预测28天死亡率。基于i)roc空间左上角的点(0，1)与roc曲线上任一点之间的距离的最小化和ii)youden指数，估计最佳strem-1截断值。绘制存活/非存活的strem-1和rrt(肾替代治疗)的箱线图。必要时，对strem-1数据进行对数变换。在基线(第1天)对strem-1进行调整以及在其它预后因素(年龄、性别、心脏合并症、非心脏合并症和乳酸盐(第1天最大或最小)、d1的sofa、d1的apacheii、d1的sapsii)进行调整的单变量和多变量逻辑回归模型中，评估第1天和第28天死亡率时strem-1水平的关联。

结果

strem-1是败血性休克患者的预后标志物：adrenoss组的结果

在整个群体中和在每个strem-1四分位数中的患者的人口统计学和一般基线特征描述于下表1中。在四个strem-1四分位数组(q1、q2、q3和q4)的患者中，基线特征、年龄、性别、bmi(体重指数)、icu入院类型、败血症起源、医药史和入院时的生理值没有观察到显著性差异。第一个四分位数组，即q1，包括strem-1水平低于第一个四分位数(299pg/ml)的患者，也就是说strem-1水平在42和299pg/ml之间的患者。第二个四分位数组，即q2，包括strem-1水平在第一个四分位数(299pg/ml)和第二个四分位数(497pg/ml)之间的患者，即strem-1水平在299pg/ml和497pg/ml之间的患者。第三个四分位组，即q3，包括strem-1水平在第二个四分位数(497pg/ml)和第三个四分位数(809pg/ml)之间的患者，即strem-1水平在497pg/ml和809pg/ml之间的患者。第四个四分位数组，即q4，包括strem-1水平高于第三个四分位数值(809pg/ml)的患者，也就是说strem-1水平在809pg/ml和5540pg/ml之间的患者。在strem-1值与基线时的乳酸盐水平、动脉ph、肌酸酐水平、尿素水平和pct水平之间存在显著的相关性。strem-1水平还与基线时的肾替代疗法(rrt)、sofa、sapsii和apacheii评分相关，以及与28天和90天死亡率相关。28天的死亡率在四分位数q1、q2、q3和q4中分别为12.2％、30.1％、37％和49.3％。总死亡率为32％。这些结果证实，通过测量血浆strem-1评估的icu进入时trem-1途径活化的水平与败血性休克患者中更复杂的结果相关。

图2a描绘了roc图。图2b以kaplan-meier曲线的形式描述了患者随时间的存活。具有最低strem-1值的患者(q1四分位数组)在28天比具有最高strem-1值的患者(q2至q4四分位数组)具有更好的存活。在strem1四分位数组内，q1至q4的存活率分别为87.8％、69.9％、63％和50.7％。从下表2中所示的数据计算最佳用于预测死亡率的截断值为408pg/ml。

表2：截断移位：基于最近邻估计(nne)和kaplan-meier(km)方法的最后时间点(28天)的灵敏度和特异性。

在strem-1水平与年龄、性别、乳酸盐、心脏合并症、非心脏合并症、sofa、sofa.4、apache2或saps2之间没有观察到相互作用(所有相互作用p＞0.1)。strem-1是28天死亡率的独立预测物，并向所有测试的协变量提供了额外的信息(所有p＜0.001)。

28天和90天的非存活者显示strem-1水平在基线时与28天和90天存活者的基线时的strem-1水平相比显著升高(图3a-b)。有趣的是，第1天的strem-1值与第2天和第3天的strem-1值相关(spearman秩相关r＝0.91(ci：0.88，0.93；p＜0.001；n＝260)和spearman秩相关r＝0.86(ci：0.81，0.9)；p＜0.001；n＝219))，并且第2天的strem-1值与第3天的strem-1值相关(spearmanr＝0.96(ci：0.95，0.97；p＜0.00l，n＝213))。与28天和90天存活者中第2天和第3天的strem-1值相比，28天和90天非存活者中仍然发现在第2天和第3天的strem-1值升高(图4a-b和图5a-b)。在入院时和在停留时间期间，第1天、第2天和第3天的strem-1值也与肾替代疗法(rrt)相关(图6a-c)。

在所有测试参数中，strem-1显示与sofa评分更好相关(spearman秩相关性r＝0.42，p＜0.001；n＝254)。

所有这些结果都倾向于证明，strem-1水平与严重程度、肾替代疗法和死亡率有关。因此，这些结果证实strem-1水平可用作鉴定具有复杂结果风险的患者的可靠生物标志物。

实施例3：

材料和方法

strem-1测量：一种定量测定人k2-edta血浆中strem-1的验证性elisa方法

使用实施例2中描述的方法进行strem-1的定量测定。

在败血性休克患者中用南吉博肽进行的iia期临床试验中评价strem-1(nct03158948)

这是来自4个国家(法国、比利时、荷兰和西班牙)的14个中心的欧洲前瞻性观察性多国研究。从2017年7月至2018年6月招募患者。该研究是根据赫尔辛基宣言和随后的修订、国际gcp协调会议指南(guidelinesoftheinternationalconferenceonharmonizationongcp)以及国家药品和数据保护法的要求和其它适用的规章要求中提出的原则进行的。

这是随机、双盲、两阶段且安慰剂受控的研究。如图7所述，该研究由2个采用类似治疗方案的阶段组成，其中相比于安慰剂测试了0.3、1.0或3.0mg/kg/h的南吉博肽(对应于肽lr12，具有如seqidno：9中所示的氨基酸序列，也称为motrem)。所有诊断为败血性休克的患者都被考虑参与研究。所有潜在的研究患者都经历了标准的护理管理程序。根据败血症-3定义(singer等人，jama2016)，具有败血性休克迹象的患者被考虑纳入(即患有败血病和具有(i)持续低血压，需要升压药维持其平均动脉压≥65mmhg和(ii)尽管有足够的容量复苏，但血清乳酸水平＞2mmol/l(18mg/dl)的患者)。

排除标准是目前住院期间败血性休克(施用升压药)的先前发作、潜在的并发免疫抑制、需要免疫抑制疗法的实体器官移植、已知的妊娠、长期qt综合征(qtc≥440ms)、任何其它原因的休克，例如与胃肠出血相关的低血压、正在经历的记录性或可疑性心内膜炎、假体心瓣膜史、晚期神经学疾病、晚期肝硬化(childpughc类)、急性生理学和慢性健康评价(apache)ii评分≥34、需要慢性透析的晚期慢性肾病、＞6小时/天的定期家庭氧气疗法、严重肥胖(体重指数[bmi]≥40)、最近心肺复苏(目前住院期间)、垂死的患者和在获得知情同意之前限制完全护理的决定。

在合格性筛选之后，将患者随机分配到治疗组(arms)之一。然后，他们在15分钟内接受5mg/kg加载剂量的南吉博肽，然后在标准护理之上连续静脉内输注南吉博肽或匹配的安慰剂。使用研究药物的治疗尽可能早地开始，但不迟于败血性休克发作后24小时，由升压疗法的开始定义。治疗患者直至他们的败血性休克消退(定义为升压药撤除)后12(±2)小时，最大治疗持续时间为5天(120小时)。

进行阶段1以研究在4名患者(3∶1随机化)的组中按顺序设计的南吉博肽或安慰剂的递增剂量。在完成组后，通过独立的数据安全性监测板(dsmb)复查安全性和pk数据，并且研究可以进展到下一个组/阶段。阶段2研究了在涉及至多3个剂量的南吉博肽和安慰剂组的随机化且平衡化的平行组设计中的南吉博肽的3个剂量。在阶段2中仅施用在阶段1期间被认为是安全和良好耐受的南吉博肽剂量组。

南吉博肽的iia期的pk分析方法

根据生物分析方法验证emea/chmp/ewp/192217/2009(ema/275542/2014版)的欧洲药品局(ema)指南，通过验证的lc-ms/ms方法测定血液中南吉博肽浓度。血液样品中的肽通过用10％三氯乙酸溶液(1500mg/ml，4℃)和离心(3500g，10分钟，4℃)处理稳定化，以在分析前收集和冷冻上清液。定量下限(lloq)和定量上限(uloq)分别为5ng/ml和1000ng/ml。标准曲线在5ng/ml至1000ng/ml的范围内是线性的，相关性系数大于0.995。在南吉博肽质量控制(qc)的3轮验证期间，实现了+/-20％lloq和+/-15％(其他水平高达uloq)内的轮内和轮间精确度和准确度。

免疫原性评估

在基线、第8天和第28天，通过shankar等人描述的方法(jpharmbiomedanal.2008dec15；48(5)：1267-81)验证的间接elisa方法和关于生物技术衍生的治疗性蛋白质的免疫原性评估的ema指导(在2008年4月发行的emea/chmp/bmwp/14327/2006)，对血清中的抗南吉博肽抗体进行了评估。使用验证测定进一步评价测定为阳性的筛选样品，其中截断点确定为具有0.1％的假阳性样品(shankar等人，jpharmbiomedanal.2008dec15；48(5)：1267-81)。该方法的验证显示没有药物干扰。测定的灵敏度确定为0.3125μg/ml。

南吉博肽iia期的统计学分析

不良事件(ae)使用meddra字典18.1版编码。总结并列出了治疗突发的不良事件(teae)。在49名败血性休克患者中进行了分析。人口统计学和基线特征以描述性方式在每个群体中总结：分类变量由情形分析表(频率和百分比)总结。还描述了第1天的strem-1水平(平均值、标准偏差、标准误差、中值、四分位数和范围、最小值和最大值)。死亡率通过频率和百分比报告。对于连续的终点，即序贯器官衰竭评估(sofa)，使用locf(末次观测值转结法)填补缺失的数据。对于事件时间分析，即，介入性机械通气(imv)持续期、连续肾替代疗法(crrt)持续期、存活，使用已审核数据技术。此外，利用相应观察期(即，第28天或第90天)在最大限值的审核，进行时间事件数据(除了存活)的灵敏度分析。活着且没有使用任何升压药、imv(介入性机械通气)或crrt(连续肾替代疗法)的天数被计算为从治疗开始(第0天)至当受试者活着且不需要任何升压药、imv或crrt治疗时的第28天就诊的日历日的总数。进行以下比较：每个南吉博肽剂量组相比安慰剂，所有南吉博肽剂量组合相比安慰剂，以及使用序数趋势测试的剂量反应。探索性复合终点(exploratorycompositeendpoint)：总结通过治疗在第28天活着且没有升压药、没有imv和没有crrt的患者的发病率(数量和比例)，并用fisher精确检验在治疗之间进行比较。对于药效动力学标志物，对数转换的数据表示为，如果输注结束在第5天之前停止，则在第5天或输注结束(eoi)时从基线的百分比变化。高strem-1和低strem-1患者分别定义为在进入icu(基线或第0天)时显示的strem-1血液浓度低于和高于群体中值(即433pg/ml)的患者。“全部南吉博肽”指通过汇集来自0.3、1和3mg/kg/h南吉博肽处理组的数据而获得的分析。

结果

患者处置和基线特征

随机选择50名患者并治疗49名(一名患者在给药前死亡)。如图8所示，每组随机分配十二名患者，并在0.3mg/kg/h组中增加一名额外患者。所有的中止都是由于死亡。三十六个患者存活至第90天，所有组在基线特征(年龄、性别、种族、体重、身高和bmi未显示)方面均平衡良好。平均年龄为64(±13)。平均而言，患者在开始治疗前接受升压药15小时(3小时至24小时)，组间无显著差异；49名患者中有15名在接受升压药3至12小时后得到治疗(30.6％)。患者的人口统计学和一般基线特征描述于下表3中。

安全性

没有不良事件(ae)导致治疗停止。严重不良事件/不良事件(sae/ae)的数目和患有sae/ae的患者的数目在南吉博肽组和安慰剂组之间是相当的。成比例地，在安慰剂组中，sae的数目以及患有sae的患者的数目更高。治疗组之间的具有严重强度的ae和ae患者的数目是相当的，但是安慰剂组成比例地更高。各治疗组之间系统器官类别的ae数是相当的。与感染和心脏疾病相关的ae在南吉博肽组中成比例地更高。最常见(＞10％)的ae是心房纤维性颤动、贫血、胸腔积液和血小板减少。在南吉博肽组中，心房纤维性颤动和血小板减少症的发生率成比例地更高。报道了两个没有明显解释的怀疑性非预期严重不良反应(susar)，它们都在南吉博肽治疗组中。没有明确的解释指出与南吉博肽治疗有关。如下表4所示，在高达3mg/kg/h时，南吉博肽是安全的并且耐受性良好。

表4：治疗突发不良事件(teae)

药代动力学

对于所有组中的所有受试者，给药前样品(在开始南吉博肽输注之前抽取的血液样品，即基线样品)不含可定量的南吉博肽。从静脉内输注开始时从每组(即，接受0.3mg/kg/h的患者、接受1.0mg/kg/h的患者和接受3.0mg/kg/h的患者)获得的随时间的平均南吉博肽血液浓度显示于图9a中。从静脉输注开始到结束，南吉博肽显示线性行为。发现南吉博肽血药浓度与剂量成比例。输注结束后，产品迅速清除(图9b)并显示出与先前在健康志愿者中观察到的相似的药代动力学模式。在输注结束2小时后，在血液中没有检测到药物，因此在该阶段后没有预见到持续的药理学作用。

死亡率

死亡患者的比例有一致的趋势，相对于安慰剂更有利于南吉博肽治疗组。实际上，在第28天的全因死亡率在南吉博肽合并组中为14％(5/37)，在安慰剂组中为25％(3/12)(参见下表5)。

表5：整个群体的死亡率

在基线strem-1水平高于中值，即高于433pg/ml的亚组中，所有死亡都与败血症相关。在该组中，所有死亡均在研究的第一周发生。安慰剂组和南吉博肽组中的第5天死亡率分别计算为40％(2/5)和20％(4/20)(参见下表6)。

表6：基线strem-1水平高于中值(433pg/ml)的亚组中的死亡率

器官衰竭参数

尽管南吉博肽治疗组与安慰剂组相比在临床参数中没有观察到统计学显著差异，但在前5天期间就sofa评分降低观察到有利于南吉博肽的一致数值趋势(治疗组与安慰剂组相比额外降低)。例如，如下表7所示，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组相比，sofa评分的差异为-0.70(95％ci：-2.41，1.01)，范围为-1.66(95％ci：-3.73，0.40)至0.34(95％ci：-1.76，2.44)，剂量为0.3至3mg/kg/h。

有趣的是，这些差异在基线高strem-1亚组(基线时strem-1水平高于中值，即高于433pg/ml的患者)中更重要。实际上，如下表8所示，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组相比，sofa评分的差异为-1.5(95％ci：-3.83，0.84)，范围为-2.85(95％ci：-5.68，-0.02；p＝0.0487)至-0.16(95％ci：-2.80，2.48)，剂量范围为0.3至3mg/kg/h。

相反，这些差异在基线低strem-1亚组中不太重要(基线strem-1水平低于中值，即低于433pg/ml的患者)。实际上，如下表9所示，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组在第5天sofa评分的差异为-0.18(95％ci：-2.95，2.59)，范围是0.71(95％ci：-3.97，2.54)至0.12(95％ci：-3.70，3.94)，剂量范围为0.3至3mg/kg/h。

出乎意料地，如图10所示，观察到相反的剂量应答，与高剂量组3mg/kg/h(-0.16，p＝0.9007)相比，低剂量组0.3mg/kg/h(-2.85，p＝0.0487)中具有更显著的差异。

这些结果显示，在整个群体中观察到的sofa评分的总体治疗相关降低由具有最高strem-1基线值(高于中值，即高于433pg/ml)的患者中的sofa评分的降低驱动，并且在具有低基线strem-1值(低于中值，即低于433pg/ml)的患者组中未观察到组间评分。

类似地，尽管与安慰剂组相比，在南吉博肽治疗组之间没有观察到临床参数的统计学显著差异，但是在使用升压药、使用介入性机械通气(imv)和使用肾替代疗法(rrt)中观察到有利于南吉博肽的一致的数值趋势。

在基线低strem-1亚组中，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组相比，活着的不使用升压药的天数的差异为0.64(95％ci：-5.78，7.07；p＝0.8368)，范围是2.29(95％ci：-5.30，9.87；p＝0.5369)至0.07(95％ci：-8.83，8.97；p＝0.9868)，剂量范围为0.3至3mg/kg/h。在基线高strem-1亚组中，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组相比，活着的不使用升压药的天数的差异为2.94(95％ci：-9.36，15.25；p＝0.6243)，范围是4.07(95％ci：-10.81，18.94；p＝0.5757)至-0.48(95％ci：-14.48，13.53；p＝0.9444)，剂量范围为从0.3至3mg/kg/h。

在整个群体中，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组相比不使用imv(介入性机械通气)存活天数的差异为1.33(95％ci：-6.20，8.89；p＝0.7240)，范围是2.32(95％ci：-6.75，11.40；p＝0.6091)至-2.08(95％ci：-11.34，7.17；p＝0.6524)，剂量范围为0.3至3mg/kg/h。在基线低strem-1亚组中，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组相比不使用imv(介入性机械通气)存活天数的差异为1.30(95％ci：-9.92，7.32；p＝0.7568)，范围为从3(95％ci：-7.18，13.18；p＝0.5455)至-6.32(95％ci：-18.25，5.61；p＝0.2823)，剂量范围0.3至3mg/kg/h。在基线高strem-1亚组中，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组相比不使用imv(介入性机械通气)的存活天数的差异为5.63(95％ci：-7.24，18.51；p＝0.3732)，范围为2.63(95％ci：-12.93，18.20；p＝0.7285)至4.30(95％ci：-10.35，18.95；p＝0.5483)，剂量范围是0.3至3mg/kg/h。

在整个群体中，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组相比，不使用crrt(连续肾替代疗法)存活天数的差异为2.70(95％ci：-4.46，9.86；p＝0.4516)，范围从4.10(95％ci：-4.53，12.73；p＝0.3435)至1.50(95％ci：-7.30，10.30；p＝0.7330)，剂量为0.3至3mg/kg/h。在基线低strem-1亚组中，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组相比不使用crrt(连续肾替代疗法)的存活天数的差异为0.77(95％ci：-4.72，6.25；p＝0.7738)，范围是1.43(95％ci：-5.04，7.90；p＝0.6502)至0.89(95％ci：-6.70，8.48；p＝0.8086)，剂量范围是0.3至3mg/kg/h。在基线高strem-1亚组中，“全部南吉博肽”组与“安慰剂”组相比，不使用crrt(连续肾替代疗法)存活天数的差异为7.85(95％ci：-5.22，20.91；p＝0.2254)，范围是8.67(95％ci：-7.13，24.46；p＝0.2666)至7.37(95％ci：-7.49，22.24；p＝0.3140)，剂量范围是0.3至3mg/kg/h。

如图11所示，在基线时具有高水平循环strem-1(高于中值，即高于433pg/ml)的患者中放大了这些趋势。此外，在“全部南吉博肽”组中，在第28天存活且不使用任何医疗支持的患者的比例为70％，而在“安慰剂”组中为40％。

标志物

在治疗期间，在经南吉博肽治疗的患者中观察到内皮损伤标志物(ang-2、vcam-1、vgefr-1和e-选择素)、炎性标志物(il-8、il-10、mcp-1、tnf-a和il-10)和strem-1的循环水平有降低的趋势，对于ang-2、il-6和strem-1，基线处具有高strem-1水平的患者中更明显。例如，当在整个群体中没有观察到ang-2水平上的明显治疗效果时，在“g2”亚组(即，strem-1基线高于中值433pg/ml的患者)中观察到与整个群体“全部”和“g1”亚组(即，strem-1基线低于中值433pg/ml的患者)相比有更显著降低的趋势(参见图12)。如图13所示，在il-6水平上观察到相同的趋势。

作为功效标志物的strem-1

除了作为纳入生物标记物的价值之外，在该iia期研究中还评价了strem-1作为南吉博肽功效的标志物。评价了南吉博肽治疗对strem-1的动力学随时间的影响。如图14a所示，在整个群体中没有观察到随时间的明显变化，然而在具有高基线strem-1值的患者亚组中观察到strem-1降低的趋势。有趣的是，具有最高strem-1变化的患者在第5天/eoi(输注结束)显示最高的sofa降低(图14b)。

结论

证实南吉博肽在败血性休克患者中是安全的和良好耐受的。在这个小探索性研究中，在南吉博肽组中观察到了非显著的较低死亡率。引人注目的是，临床参数和死亡率显示了南吉博肽在基线具有高strem-1循环水平的患者中有益效果的更明显趋势。

关于strem-1在败血性休克患者中作为预后标志物的用途，已经公开了高度可变的有争议的结果。这可能部分是由于缺乏经验证的和可再现的定量测定。我们已经按照欧洲药品机构的指导原则：人类药品委员会(chmp)(2011)(europeanmedicinesagencyguideline：committeeformedicinalproductsforhumanuse(chmp)(2011))，生物分析方法验证指南emea/chmp/ewp/192217/2009第1版第2次更正，验证了这种方法。所述经验证的方法描述于上文(参见材料和方法)，并用于两个独立临床组(adrenoss组和来自南吉博肽的iia期临床研究的组)中strem-1水平的回顾性测量。

有趣的是，如下表10所示，在293和49位患者的这两个独立欧洲组中获得了相当的数据。

表10：在adrenoss组和南吉博肽iia期临床试验中的strem-1一般性描述

基线的strem-1值与28天死亡率相关：在strem-1四分位数q1亚组中观察到12％和8％的死亡率，在strem-1四分位数q4亚组中观察到49％和42％的死亡率。中值在adrenoss组中为497pg/ml，在南吉博肽iia期中为433pg/ml，min/max值(pg/ml)分别在42/5540和154/1960pg/ml，这表明两个组之间的分布相似。

这些结果证实了用于在不同群组之间收集可靠数据的经验证的方法的需求。他们还证实，使用这种方法，来自参考群体的参考值可以用于导出预定的strem-1值，其可以用于进一步的研究。

总之，该研究旨在评价在施用南吉博肽之前用于患者选择的strem-1水平评估的值。实际上，来自文献的不一致数据显示，基线处的高strem-1值与复杂结果相关(charles等人，bmcinfectdis.2016oct12；16(1)：559)，尽管先前的临床数据中基线的低strem-1值与复杂结果相关(gibot等人，critcaremed.2005apr；33(4)：792-6.)。因此，strem-1值是否与严重程度和临床结果相关仍然不清楚。strem-1释放的机理也不清楚。

在本研究中，我们首次证明strem-1释放依赖于trem-1活化。因此，strem-1可以用作trem-1途径活化的可靠替代物。因此，它可以允许鉴定最可能受益于抗trem-1治疗方法如南吉博肽(对应于肽lr12，具有seqidno：9中所示的氨基酸序列)的患者。

我们还已经证明，使用两个独立的组，利用根据指导原则的验证方法，高strem-1值与败血性休克患者的严重性和死亡率相关。因此，我们证实strem-1是严重性的可靠生物标志物，并且可以允许鉴定处于复杂结果的风险中的患者。实际上，基线strem-1血液浓度，即在败血性休克诊断后24小时内，被发现与严重性相关。

我们还在评估南吉博肽在败血性休克患者中的安全性和耐受性的iia期临床试验中进行了亚组分析，其中在基线strem-1值低于预定strem-1值(本文定义为中值)的患者和基线strem-1值高于该预定的strem-1值的患者之间比较了南吉博肽的功效。我们证实，在基线strem-1高于预定的strem-1值，即高于中值(高于433pg/ml)的患者中，南吉博肽功效更显著。这在药物动力学参数(内皮和炎性生物标志物)、在使用医疗支持(imv、crrt、升压药)和sofa评分上均观察到。

南吉博肽在基线strem-1水平低于预定strem-1值的患者中的较低药理学活性不能通过毒性和副作用来解释，因为南吉博肽在所有测试剂量下都被良好耐受，并且在最高剂量下没有观察到与南吉博肽治疗相关的不良事件。在患者的血清中没有发现抗南吉博肽抗体，这也表明在这些患者中这种明显较低的药理学活性不能与能够抑制南吉博肽的抗南吉博肽中和抗体的存在相关。南吉博肽的血液浓度与剂量成比例，并且在之前在健康志愿者中观察到的相同范围内，这意味着在患者中不存在南吉博肽的异常药代动力学曲线，这也可以解释了组间差异。输注结束后，产品迅速清除，这也意味着没有持久的药理学活性可以解释这些差异。

总之，这些结果证实了strem-1是患者纳入和trem-1抑制剂(例如，南吉博肽)施用的可靠的伴随性诊断标志物。

序列表

<110>伊诺特伦公司（inotrem）

m·德里夫（derivemarc）

a·奥利维尔（olivieraurelie）

k·卡拉斯科（carrascokevin）

m·科赫（kochmartin）

m·萨尔塞多-马吉利（salcedo-magguillimargarita）

a·邦芬泽（boufenzeramir）

l·若利（jollylucie）

j-j·加罗（garaudjean-jacques）

<120>可溶的trem-1水平用于鉴定对抗炎疗法应答敏感的受试者的用途

<130>cv-1134/pct

<160>19

<170>bissap1.3.6

<210>1

<211>234

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<400>1

metarglysthrargleutrpglyleuleutrpmetleuphevalser

151015

gluleuargalaalathrlysleuthrgluglulystyrgluleulys

202530

gluglyglnthrleuaspvallyscysasptyrthrleuglulysphe

354045

alaserserglnlysalatrpglnileileargaspglyglumetpro

505560

lysthrleualacysthrgluargproserlysasnserhisproval

65707580

glnvalglyargileileleugluasptyrhisasphisglyleuleu

859095

argvalargmetvalasnleuglnvalgluaspserglyleutyrgln

100105110

cysvaliletyrglnproprolysgluprohismetleupheasparg

115120125

ileargleuvalvalthrlysglypheserglythrproglyserasn

130135140

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165170175

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210215220

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<210>2

<211>150

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<400>2

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gluleuargalaalathrlysleuthrgluglulystyrgluleulys

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<210>3

<211>225

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<400>3

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225

<210>4

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<213>智人（homosapiens）

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202530

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