本发明属于药理学和医学领域，也可运用于内分泌学领域。本发明涉及乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐或包含该化合物与药学上可接受的辅料的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗与胰岛素抵抗相关的紊乱所引起的疾病或与胰腺β细胞受损所引起的疾病，用于治疗和/或预防ⅱ型糖尿病，用于保护胰腺β细胞和降低胰岛素抵抗，用于促进胰腺β细胞的分泌功能，调节氧化应激，降低ⅱ型糖尿病出现并发症的风险。
背景技术：
截至目前，糖尿病已成为重大的公共卫生问题，是四大非传染性疾病之一，目前计划在全球范围内探索该疾病的治疗手段。根据世界卫生组织的数据，世界上每10个成年人就有一个人患有糖尿病，且患病人数还在持续上升。据预测，到2020年，全球患病人数将达到5亿。目前，ii型糖尿病正在迅猛发展且在加速年轻化，越来越多20-30岁的人被诊断为ii型糖尿病。这种疾病也被称为“富贵病”，在很大程度上是体重超重和缺乏锻炼的结果。
世界卫生组织认为ii型糖尿病主要由以下引起：胰岛素抵抗，胰岛素相对缺乏，体内缺失胰岛素分泌功能或该功能较弱而引起的碳水化合物代谢紊乱。因此，ii型糖尿病是一种异质性碳水化合物代谢紊乱。这在很大程度上解释了缺乏关于该疾病病因和发病机制的公认理论的原因。不过，可以肯定的是，在ii型糖尿病患者体内同时存在两个主要缺陷:胰岛素抵抗和β细胞功能受损。在大多数ii型糖尿病患者体中，组织对胰岛素的敏感性下降属于原发性(遗传性)缺陷。如果β细胞不能保持足够高的胰岛素分泌水平来抑制胰岛素抵抗，就会引发高血糖。
从广义上讲，胰岛素抵抗是指，胰岛素的一种或多种作用的生物学反应降低。然而，目前对胰岛素抵抗的理解并不仅仅局限于碳水化合物代谢，还包括脂肪代谢、蛋白质代谢、内皮细胞功能和基因表达的变化。通常，在血脂异常、患有高尿酸血症和患有高血压的患者体内多会出现胰岛素抵抗。然而，在身体健康的无肥胖症的患者中，胰岛素抵抗的发生率也很高，超过了25％，并且其严重程度与ii型糖尿病患者的胰岛素抵抗水平相当。
因此，开发降低胰岛素抵抗的新药物的任务迫在眉睫。
俄罗斯和外国学者通过大量研究发现，糖尿病为氧化应激提供了“完全理想的”条件:氧化系底物(葡萄糖和脂质)含量的增加，谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等活性的降低，形成了天然的抗氧化系统。[tappap.s.,dentm.r.,dhallan.s.oxidativestressandredoxregulationofphospholipasedinmyocardialdisease.freeradicbiolmed2006；41:349-361].freeradicbiolmed2006；41:349-361].
目前，许多学者认为氧化应激是引起大多数糖尿病患者血管并发症的原因，特别是内皮功能受损的主要原因。[brownleem.biochemistryandmolecularcellbiologyofdiabeticcomplications.nature2001；414:813-820].biochemistryandmolecularcellbiologyofdiabeticcomplications.nature2001；414:813-820]此外，高血糖引起的氧化应激会触发β细胞损伤机制，从而加速糖尿病的恶化[prentkim.,nolanc.j.isletβcellfailureintype2diabetes.jclininv2006；116:7:1802–1812；poitoutv.,robertsonr.p.minireview:secondaryβcellfailureintype2diabetes-aconvergenceofglucotoxicityandlipotoxicity.endocrinology2002；143:2:339-342].jclininv2006；116:7:1802–1812；poitoutv.,robertsonr.p.minireview:secondaryβcellfailureintype2diabetes-aconvergenceofglucotoxicityandlipotoxicity.endocrinology2002；143:2:339-342].氧化应激时会产生自由基，导致代谢性酸中毒。
氧化应激导致的另外一个重要变化是抗氧化防御能力下降。所有组织都能形成活性氧，其中含有的一定量的酶和抗氧化剂使其失活。
综上所述，糖尿病并发症的治疗方案中应包括抗氧化剂。
基于目前的技术水平，有各种治疗ii型糖尿病和基于抗氧化剂的降低胰岛素抵抗的药物。
其中，有一种药物，可用于治疗和临床改善胰岛素抵抗和ii型糖尿病，以及改善抗氧化剂混合物中导致产生胰岛素抵抗的条件，在这种情况下，抗氧化剂混合物作为活性成分，其中包括α-硫辛酸、n-乙酰基-半胱氨酸、泛醌、硒、α-生育酚或生育三烯酚、l-精氨酸和四氢生物蝶呤(us2003077335a1，出版于2003.04.24).
还有一种抗氧化合剂，旨在抑制ii型糖尿病的氧化应激。该药物每剂量含有50-120毫克辅酶q10、30-160毫克二氢萘和30-60毫克α-硫辛酸或者50-100毫克辅酶q10和50-100毫克二氢萘。30-60毫克α-硫辛酸和50-100毫克烟酰胺(ru2535069c2,出版于2014.12.10).
在抗氧化剂中，4-羟基吡啶衍生物如埃莫西平和美昔得乐在临床上得到了广泛的应用。现已发现，美昔得乐可以有效改善糖尿病患者红细胞的功能，提高其利用葡萄糖的能力，并可以纠正脂氧化过程，所以将其用于治疗糖尿病。埃莫西平的疗效明显要差一些。
美昔得乐(2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶琥珀酸)作为胰岛素抵抗矫正剂，可以用作功能最接近的类似药物。美昔得乐可以提高降糖和降血脂药物的疗效，因为它对碳水化合物-脂质代谢有直接影响(ru2158590c1,出版于10.11.2000).脂代谢紊乱是导致胰岛素抵抗的主要原因，美昔得乐可以纠正脂代谢紊乱，这正是其应用的前提和基础。通过对呼吸-氧化磷酸化共轭系统的影响，美昔得乐可以刺激戊糖磷酸途径中葡萄糖的直接氧化，稳定谷胱甘肽-谷胱甘肽还原酶系统，并激活内质网中的代谢过程，促进脂肪酸、磷脂和前列腺素代谢水平的正常化。
技术实现要素：
本发明的目的在于寻找治疗ii型糖尿病和降低胰岛素抵抗的新型药物。
这项任务是将已知药物乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐用于一种新的用途，即降低胰岛素抵抗。
乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐(乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐、2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶羟基丁二酸，aethylmethylhydroxypyridinimalatis)是一种抗氧化剂和自由基抑制剂，具有保护隔膜、改善缺氧、益智镇痉和抗焦虑等作用，可增强机体的抗应激能力。
该化合物的制备方法公开于俄罗斯联邦专利(申请号：ru23772372009年12月27日公开)。
该化合物已被发现能够用于治疗以下疾病：急性腹膜炎、交感神经疾病、内源性中毒和其他内因性中毒，以及在糖尿病和氧化应激的背景下发生的缺血和坏死等众多疾病有疗效。[弗拉索夫a.p.与合著者：“治疗肠梗阻的新成分”，《外科胃肠病学》，2008年；弗拉索夫a.p.与合著者：“对内源性中毒进行重症监护的诊断标准”，《重症监护杂志》，2008年第5期和第78期；e.v.布里诺娃，3-羟乙基吡啶苹果酸盐对糖尿病患者心脏缺血时左心室收缩活动的影响，俄罗斯全国心脏病学家大会关于“心脏病学相关知识的资料整合”，莫斯科，2012年，等]
在本发明的第一方面，提供了乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐或包含该化合物与药学上可接受的辅料的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗与胰岛素抵抗相关的紊乱所引起的疾病或与胰腺β细胞功能受损所引起的疾病。
在某些实施方案中，所述药物用于治疗和/或预防ⅱ型糖尿病。
在某些实施方案中，所述药物用于保护胰腺β细胞和降低胰岛素抵抗。
在某些实施方案中，所述药物用于促进胰腺β细胞的分泌功能，调节氧化应激，降低ⅱ型糖尿病出现并发症的风险。
在本发明的第二方面，提供了乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐或包含该化合物与药学上可接受的辅料的药物组合物，用于预防和/或治疗与胰岛素抵抗相关的紊乱所引起的疾病或与胰腺β细胞受损所引起的疾病。
在某些实施方案中，所述乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐或包含该化合物与药学上可接受的辅料的药物组合物用于治疗和/或预防ⅱ型糖尿病。
在某些实施方案中，所述乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐或包含该化合物与药学上可接受的辅料的药物组合物用于保护胰腺β细胞和降低胰岛素抵抗。
在某些实施方案中，所述乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐或包含该化合物与药学上可接受的辅料的药物组合物用于促进胰腺β细胞的分泌功能，调节氧化应激，降低ⅱ型糖尿病出现并发症的风险。
在本发明的第三方面，提供了一种预防和/或治疗患者的与胰岛素抵抗相关的紊乱所引起的疾病或与胰腺β细胞受损所引起的疾病的方法，通过向患者施用乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐或包含该化合物与药学上可接受的辅料的药物组合物。
在某些实施方案中，提供了一种预防和/或治疗患者的ⅱ型糖尿病的方法，通过向患者施用乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐或包含该化合物与药学上可接受的辅料的药物组合物。
在某些实施方案中，上述方法用于保护胰腺β细胞和降低胰岛素抵抗。
在某些实施方案中，上述方法用于促进胰腺β细胞的分泌功能，调节氧化应激，降低ⅱ型糖尿病出现并发症的风险。
在本发明的上述三个方面中，所述乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐或包含该化合物与药学上可接受的辅料的药物组合物给予受试者的每日剂量为约50mg至500mg的乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐；优选地，所述每日剂量为约100mg。
在某些实施方案中，所述乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐或包含该化合物与药学上可接受的辅料的药物组合物通过口服或静脉内给予；优选地，通过静脉内注射给予。
术语解释
如本文中所使用的，术语“胰岛素抵抗”是指，胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，因此，为了维持血糖的稳定，机体代偿性的分泌过多的胰岛素，导致高胰岛素血症。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和ⅱ型糖尿病。
如本文中所使用的，术语“胰腺β细胞”是指，产生胰岛素的β细胞，其在葡萄糖动态平衡中发挥核心调控作用。胰腺β细胞的缺乏可能最终导致ⅰ型和/或ⅱ型糖尿病。
如本文中所使用的，术语“hba1c”是指，糖基化血红蛋白，其是红细胞中的血红蛋白与血清中的糖类相结合的产物。其含量的多少取决于血糖浓度以及血糖与血红蛋白接触时间，可以被用作糖尿病控制的监测指标。
如本文中所使用的，术语“homa”，又称为homa稳态模型(homeostasismodelassessment)，其在1985年由英国牛津大学turner的科研小组首先提出，目前已广泛应用于临床中，以评价糖尿病人胰岛素敏感性，胰岛素抵抗水平和胰岛β细胞功能的常用指标。
发明的有益效果
本发明通过实验结果证实了乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐的新特性，其能够保护胰腺β细胞并降低胰岛素抵抗，这种性质使其可用于治疗ii型糖尿病及相关疾病。使用苹果酸盐能够产生疗效并延长作用时间。
胰岛素抵抗本身并不是导致ii型糖尿病的原因，它通过给胰腺β细胞施加过高的负荷来产生胰岛素，从而导致患病。因此，使用本发明的胰腺β细胞保护剂不仅可以纠正胰岛素抵抗，从而提高ii型糖尿病患者的治疗效率，而且可以预防其发展。本发明已经通过相关药理试验证明了新处方的可行性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
在莫斯科市卡林琴科教授的诊所对25名患者进行了一项研究，对患者静脉注射100毫克乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐，观察注射前后其对患者血糖、乳酸盐、胰岛素和c肽等血液指标的影响(表1)。
这项研究的材料是静脉血。用酶联免疫吸附测定法测定血清中胰岛素的含量(accubind，美国)。采用葡萄糖氧化酶法测定葡萄糖浓度。通过计算homa指数(homeostasismodelassessment)测定胰岛素抵抗程度：其中，homa-ir是用于评价个体的胰岛素抵抗水平的指标。计算方法如下：空腹血糖水平(fpg，mmol/l)×空腹胰岛素水平(fins，μu/ml)/22.5。正常个体的homa-ir指数为1。随着胰岛素抵抗水平升高的升高，homa-ir指数将高于1。采用免疫比浊法测定血液中糖基化血红蛋白(hba1c)的含量(diasys，德国)。
实验结果如表1所示，所有注射了乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐的患者，与注射前相比，体内葡糖糖含量和胰岛素含量均明显降低，并且，所有参与者的糖基化乳酸盐水平都有所下降并恢复至了正常值。本实施例通过表1中测定的以下几项指标：乳酸盐、c肽和胰岛素，证实了乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐改善了所有患者的胰腺功能，增加了胰岛素受体的敏感性。
表1中25名被确诊为ii型糖尿病和肥胖症的患者，在连续10天静脉注射乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐一个疗程10天后，注射胰岛素的剂量从每天100单位减少到70单位(他们长期注射胰岛素以调节血糖)。
其中编号为23、24的患者在注射10天的乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐后，又持续注射乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐，直至三个月，糖基化血红蛋白水平下降并恢复正常。
表1.患者血液指标变化
通过以上实验结果可以得出，乙基甲基羟基吡啶苹果酸盐对胰腺β细胞的分泌功能有积极的促进作用，并能调节氧化应激，降低糖尿病出现并发症的风险。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。