本发明属于生物技术领域，涉及一种基于γ-氨基丁酸通过综合矫正代谢紊乱来防治肥胖症的复合配方。
背景技术：
肥胖症是一种多因素共同作用产生的慢性代谢性紊乱，导致机体脂肪含量过多或分布异常的疾病。临床上采用体重指数（bmi）作为判断肥胖的常用指标，2019版《基层常见疾病诊疗指南》建议，以bmi大于28作为肥胖诊断标准。《中国居民营养与慢性病状况报告》显示全国成人超重率为30.1%，肥胖率为11.9%。
作为一种发病率极高的代谢紊乱性疾病，肥胖症有着广泛的危害性。首先肥胖症对心脑血管健康有着极大的影响，显著增加高血压、高血脂、脂肪肝、糖尿病、脑梗乃至冠心病等代谢紊乱症候群的发病率。其次肥胖症也跟一些肿瘤的发病率上升密切相关，如女性的卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌和乳腺癌，和男性的前列腺癌和直肠癌等。最后从整体上看肥胖对个人预期寿命有着极大的影响，流行病学调查显示，肥胖症会使预期寿命减少6-7岁；更可怕的是如果严重肥胖，bmi大于40的时候，男性的寿命会减少20年；而且随着肥胖程度的上升，死亡率也大幅度上升；当bmi超过35的时候，病死率比平常的人增加了30%-40%。
肥胖的本质是营养摄入过多和基础代谢率下降引起代谢紊乱，导致过多营养物质以脂肪的形式蓄积于身体各处，因此限制热量摄入及增加热量消耗是预防及治疗肥胖症的首选方案。我们可以通过干预生活方式的办法限制热量的摄入，目前预防医学和营养学业内对健康饮食及限制热量摄入已有极为成熟的方案。增加热量消耗则需要通过调节代谢实现，其中基础代谢是人体维持基本的生命活动所需要的能量，占总能量的50-60%，一般以基础代谢率衡量，是集体能量消耗的主要组成部分。
相比于营养摄入过多问题可以通过适度节食控制，基础代谢率下降则难以通过简单的方式调节。一般认为随着年龄增长，人类细胞特别是负责能量代谢的线粒体受到代谢产生的活性氧簇的损伤，代谢效率严重下降，这是年龄相关性代谢率下降的基础机制，也是肥胖的重要发病机制。因此传统上需要做大量有氧运动以提高基础代谢率，一般建议每日进行有氧运动40分钟以上，心率达到每分钟120-140次为宜，并且要求有氧运动完毕进行肌肉性运动，增加肱二头肌、股二头肌和臀大肌等大面积肌群的含量，这样可提高基础代谢率。但是高强度的运动往往伴随着食欲增加和胃肠消化能力提高，进而导致食欲大增和伴随而来的热量过度摄入，导致在一个阶段的运动减肥结束后出现体重大量反弹，严重影响减肥效果。
鉴于此，现代肥胖症治疗方案，都要求在适度运动的基础上进行生活方式干预，若效果不佳则需要专门的药物甚至是代谢手术治疗，达到稳定的减肥效果。能在限制热量摄入和适度运动基础上，通过安全方便的办法促进脂肪分解以提高基础代谢率，是最理想的减肥方案。
但是目前市面上的减肥方案，片面追求短期疗效，产生了各种健康问题。其中减肥药品和保健品是问题的重灾区，首先有些以保健品和功能食品名义开发的减肥产品，不论从作用机制还是实际效果上，并无减肥作用，比如已上市的红豆薏米粉等产品。第二类是以番泻叶等为主要原料的引导腹泻类减肥药，造成身体失水产生了短期体重减轻的假象，但长期或大量服用会对人体机能造成损害，出现习惯性腹泻、胃肠功能失调和失水及电解质不平衡等症状，严重损害健康。第三类是以奥利司他为代表的脂肪吸收抑制剂，容易引起肠道菌群紊乱和腹泻，肛门漏油也对服用者产生各种尴尬和不便。第四类是食欲抑制剂，以芬特明和芬氟拉明为代表，除了厌食和瓣膜性心脏病这些问题以外，服用抑制食欲的减肥药还可能会造成腹痛、腹泻、恶心呕吐、头晕头痛、倦怠乏力心悸等危害。
另外，目前一些已经申请或者获批的减肥专利方案，也存在诸多问题。例如申请号cn201911216605和cn201610769020等专利，属于利用番泻叶等为主要原料的引导腹泻类减肥配方，通过诱导腹泻造成机体水和电解质丢失造成体重减轻的假象，长期服用会出现习惯性腹泻、胃肠功能失调和失水及电解质不平衡等不良症状。申请号201910906729.8等减肥配方，号称荷叶、燕麦、柠檬、苹果和水能达到减肥效果，但实际效果则存在很大疑问。申请号201711061077.x和201711223258.8等专利，通过口服左旋肉碱等经典减肥辅助成分达到促进代谢的效果，但未综合考虑脂肪代谢的各条通路，仅仅使用一种或者几种有轻度辅助减肥效果的成分，导致防治效果不佳。
技术实现要素：
γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid），分子式为c4h9no2，别名为哌啶酸、氨酪酸，外观为白色的片状或针状结晶，极易溶于水，是成年个体中枢神经系统的抑制性神经递质，但是在肠神经系统（entericnervoussystem，ens）中的神经元可被γ-氨基丁酸去极化，通过兴奋作用促进肠蠕动，减少营养物质吸收；γ-氨基丁酸也参与体内许多代谢活动，它由三羧酸循环中的α-酮戊二酸经过转氨基和脱羧反应生成，能够不同程度地纠正脂质代谢紊乱，降低血清甘油三酯、低密度胆固醇和总胆固醇水平。但是在本专利之前，还没用研究报道γ-氨基丁酸有减肥效果。另外多个研究显示，γ-氨基丁酸含量与总抗氧化能力存在显著正相关，本发明的前期工作利用线粒体膜电压特异性探针jc-1染色实验研究显示，γ-氨基丁酸可以通过抗氧化作用保护线粒体，进而提高线粒体代谢效率，提高atp产量，而atp是细胞代谢自由能的承载体，因此能促进脂肪等营养的代谢和消耗。总之，γ-氨基丁酸一方面通过肠神经系统去极化促进肠蠕动抑制营养吸收，另一方面通过保护线粒体促进能量代谢，对营养物质产生少吸收多消耗的作用，有较强的减肥功效。
然而，机体的代谢系统是一个复杂的网络结构，通过酶促的氧化磷酸化等代谢过程给细胞提供自由能和营养物质。作为一种复杂的代谢紊乱，肥胖症的治疗最好能够覆盖脂肪等营养代谢的各个途径，并且较为全面的作用于关键性的酶促节点，才能切实促进脂肪代谢以提高机体的基础代谢率。鉴于此，发明人在γ-氨基丁酸作用的基础上，综合分析脂肪代谢的各个节点，优化出复合配方，综合矫正代谢紊乱，提高减肥效果。
卡尼丁是把脂肪酸从胞质溶胶运送到线粒体内所必需的，防止脂肪酸积聚在细胞内难以有效代谢。而脂肪分解的最重要产物长链脂肪酸需要在线粒体膜上的转移酶（脂酞辅酶a：肉碱脂肪酸转移酶）的作用下，从细胞质进入线粒体内部接受β氧化分解。门冬氨酸镁的镁离子是己糖激酶、羧化酶、丙酮酸脱氢酶、肽酶、胆碱酯酶等多种酶系的辅助因子或激动剂，更为重要的是镁离子是脂酞辅酶a合成酶的辅助因子，因此可以促进脂肪和碳水化合物的代谢。辅酶a的合成需要泛酸，nadh的合成需要尼克酸，fadh的合成需要核黄素，而辅酶a、fadh和nadh都是氧化磷酸化过程的关键辅助因子，因此可以促进脂肪等营养物质代谢为二氧化碳和水，起到促进代谢和辅助减肥的效果。
基于以上分析和前期工作中的实验结果，发明人在代谢组学分析基础上，经过长期的细胞实验和人类志愿者随机双盲对照实验改进和验证，得出最适合防治肥胖症的复合配方，其成分包括：γ-氨基丁酸(50-500mg/d)、尼克酸(20-200mg/d)、核黄素(3-20mg/d)、泛酸(5-30mg/d)、卡尼丁(300-2000mg/d)、门冬氨酸镁(30-500mg/d)。本配方中各组分化学结构清楚明确、理化性质较为稳定、理论推测和实验证明不存在互相干扰问题，因此对制备方法如各组分添加先后顺序等并无特殊要求。
与现有技术相比，本发明有以下优势。
一、从理论上讲，本发明配方各成分间存在复杂的良性相互作用，理论上能产生增效协同作用。
1.配方成分互相维护稳定性：门冬氨酸镁、卡尼丁和尼克酸为不易氧化和热稳定性很高的化合物，可以维持配方中泛酸、γ-氨基丁酸和核黄素的稳定性。
2.配方成分存在代谢协同作用：门冬氨酸镁、尼克酸、核黄素、泛酸和卡尼丁都是脂肪代谢的关键辅助因子，作为脂肪酸β氧化代谢网络的重要组成部分。脂肪分解产物长链脂肪酸首先须被活化，在atp、coa-sh、镁离子存在下，脂肪酸由位于内质网及线粒体外膜的脂酰coa合成酶催化生成脂酰coa，才能进入β氧化代谢过程，因此需要门冬氨酸镁提供镁离子；卡尼丁是脂肪酸从胞质溶胶运送到线粒体内所必需的，是脂肪酸进入线粒体执行β氧化代谢的前提；泛酸用于合成辅酶a，作为代谢反应的重要载体，几乎贯穿整个代谢过程，是整个代谢过程的重要支撑点；核黄素用于合成fad，是β氧化反应第二步骤的还原力和自由能接受体，尼克酸用于合成nad，是β氧化反应第四步骤的还原力和自由能接受体；因此只有本配方的上述五种成分都供应充足，脂肪β氧化代谢网络才能有效率的运行。
3.配方成分能互相增效：脂肪酸的通路本身就有复杂的交叉互作，构成一个代谢网络，本配方使用的尼克酸、核黄素、泛酸和卡尼丁都属于b族维生素的范围，而b族维生素作为水溶性的辅酶构成一个代谢复合群，因此一次摄取要比分别摄取效果更好，这种现象叫维生素b族共融现象，因此适合共同补充以综合矫正代谢紊乱。另外，γ-氨基丁酸作为抗氧化剂，可与上述的b族维生素形成协同作用，利用脂肪酸β氧化产生的自由能合成gsh等还原性物质，来保护细胞膜不受脂质代谢紊乱的损伤。
二、从细胞实验数据看，本发明配方效果明显。
详见实施例1，本复合配方在细胞实验上有明显的防治效果。
三、从志愿者试用数据看，本发明配方显著强于主流防治方案。
在作用效果上，通过综合利用细胞活力实验与志愿者多中心大样本随机双盲对照等实验方法，在获取大量数据基础上统计分析，发现本配方比多种已上市配方效果更为良好(见实施例2)。
四、在安全性上，本配方各组分都来自公认的低毒性的代谢调节性营养物质，并且在预实验中专门检查了配方的细胞毒性，保证使用剂量不超过毒性阈值的5%；主要通过小剂量的复合配方的方式增加效果。另外，精确探明了配方各成分的作用范围和毒性阈值，从而使各组分的使用剂量有一定的宽容度，利于产品开发上市。
五、在作用机制上，本配方的γ-氨基丁酸不但能通过肠神经系统去极化促进肠蠕动抑制营养吸收，而且有保护线粒体促进能量代谢，能对营养物质产生少吸收多消耗的作用，在此基础上，利用门冬氨酸镁、尼克酸、核黄素、泛酸和卡尼丁组成复合配方以矫正和营养支持脂肪酸的β氧化代谢网络，促进脂肪氧化分解，多管齐下，以比较温和的方式调节代谢，产生安全健康的减肥效果(见实施例2)。
具体实施方式。
下面结合具体实施例对本发明的技术实施方案做进一步详细说明。
实施例1基于高通量细胞实验的配方有效性和安全性评估。
在前期工作基础上，利用高通量实验，筛选出本配方各组分的较优剂量，组成配方a：γ-氨基丁酸(100mg/d)、尼克酸(50mg/d)、核黄素(5mg/d)、泛酸(5mg/d)、卡尼丁(500mg/d)、门冬氨酸镁(100mg/d)。
基于相关文献和本发明的前期工作，分别选定配方a中各个组分的对应比值浓度(物质的量的终浓度比值按照上述顺序为：20:10:1:1:100:20，以γ-氨基丁酸在培养液中终浓度0.025mmol/l时按照上述比例配置的配方a为1u)，利用高通量标准实验测定细胞活力和atp产量，在5次独立实验的数据基础上进行t检验分析；以p＜0.05为差异显著标准，分析出配方中该组分的起效和实效范围；为提高配方安全性，以p＞0.01的最低剂量作为该组分的毒性剂量阈值，得出配方a的终浓度数据为：有效范围为7-300u，毒性阈值为4000u，是最大有效剂量的13倍以上，说明本配方的安全性极好。
实施例2本配方在较优浓度下的随机双盲对照多中心志愿者实验。
2018年7月至2019年7月，在北京、西安和咸阳三座城市，分别选取各城市体检查出的50例肥胖症志愿者共150人，平均年龄48.3岁，男女比例1.28，平均身高167cm，平均体重84.4kg，bmi指数30.2，分别每日服用外观无法分辨的配方a以及已上市减肥配方b和c共120天(配方a按照实施例1给出剂量，配方b和ｃ按照说明书服用)，采用随机双盲对照原则进行志愿者实验，结果显示，配方a最终能使志愿者的bmi平均降低22.3%，分别是单纯使用配方b和ｃ干预效果的3.78倍和4.12倍，另外不论服用配方a还是已上市的配方ｂ和ｃ干预的志愿者都未报告任何不适，相关复查也未发现异常。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的配方范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换，也应视为本发明的保护范围。