本发明涉及兽药技术领域，特别涉及水溶性氟苯尼考粉及其制备方法。
背景技术：
氟苯尼考(florfenicol)，又称氟甲砜霉素，是一种优良的动物专用广谱抗生素，主要用于敏感细菌所致的猪、鸡及鱼的细菌性疾病，尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著。氟苯尼考在生物药剂学分类系统中属于ⅱ类药物，即低溶解性/高渗透性药物。由于其在水中的溶解度极低，常温下不到1mg/ml，严重影响了生物利用度。在饮水集中给药时，极易堵水线。因此，改善氟苯尼考在水中的溶解度，成为了研究的热点与难点。
目前，提高氟苯尼考水溶性的方法主要为微粉化、制备成固体分散体及包合物等。专利申请cn102697730a公开了一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法，所述氟苯尼考可溶性粉包括：氟苯尼考65～75％、聚乙二醇600010～15％、pvp5～10％、卡波姆5～10％；并利用固体分散技术进行制备，然而该方法提高氟苯尼考溶解度效果有限。专利申请cn101966340a和cn106798731a均公开了采用环糊精包合技术制备氟苯尼考粉的方法，然而两者均使用了大量的dmf作为助溶剂，易燃易爆，操作极不安全，且易造成有机溶剂残留。专利申请cn105055319a公开了一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法，其采用包合法制备氟苯尼考，但需用到大量的羟丙基β环糊精，造成生产成本高。专利申请cn109602916a公开了一种氟苯尼考包合物及其制备方法，其采用常温包合制备氟苯尼考粉，由于环糊精本身的溶解度的限制，该法产量较低。专利申请cn108721220a公开了一种高效水溶氟苯尼考粉及其制备方法，采用先包合后离心喷雾干燥的方法制备氟苯尼考粉，由于使用的分散载体为泊洛沙姆类，对于氟苯尼考分散效果有限，溶解度提高不显著，最大只能溶解3mg/ml(25℃)；另外由于泊洛沙姆类无抑制析晶作用，成品放置过程中无定型的氟苯尼考会转化成晶体，造成溶解性下降；由于采用的是离心喷雾干燥的方式，制得的颗粒一般为实心球，水分子不易进入球体内部，造成溶解性不高，溶解速度慢。
简而言之，目前利用环糊精及其衍生物制备氟苯尼考包合物的方法存在以下主要缺陷：(1)制备过程中使用了大量的dmf溶剂，操作不安全，易造成溶剂残留；(2)使用大量的羟丙基β环糊精，生产成本高昂；(3)分散剂选择不当，溶解度提高有限，产品稳定性存在问题；(4)采取离心喷雾制粒方式，制得实心颗粒，溶解性不高，溶解速度慢。
技术实现要素：
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供了水溶性氟苯尼考粉及其制备方法，该产品无任何有机溶剂残留，在水中溶解度高、稳定性好，且生产成本低，产量高；该制备方法工艺简单，易操作，利于规模化生产。
本发明的技术方案如下文所示。
本发明一方面提供了一种水溶性氟苯尼考粉，原料包括：
氟苯尼考；
包合剂，所述包合剂选自：β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的至少一种；
分散剂，所述分散剂选自：羟丙甲纤维素、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠中的至少一种；
助溶剂，所述助溶剂选自：柠檬酸钠、琥珀酸钠和乙酰胺中的至少一种。
本发明的水溶性氟苯尼考粉采用了分子包合技术和固体分散体技术，添加包合剂可以使得绝大部分的药物被包合在高分子β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中，而游离药物则高度分散在固体分散剂中，从而极大的提高了氟苯尼考粉的溶解度。本发明选择的分散剂对氟苯尼考具有较强的分散效果，显著提高了氟苯尼考粉储藏期间的稳定性，保持水溶性不降低。
根据本发明的一些实施方式，所述包合剂为β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的混合物。
根据本发明的一些实施方式，所述包合剂中β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的质量比(6.0～7.0)：1。本发明中用特定质量比的β-环糊精和羟丙基-β-环糊精作为包合剂，羟丙基-β-环糊精的水溶性虽然优于β-环糊精，但价格较高，发明人结合分散剂和助溶剂的类型，在保证氟苯尼考粉溶解度等性能的前提下，尽可能的降低了羟丙基-β-环糊精的用量，从而降低了总成本。
根据本发明的一些实施方式，以质量分数计，所述水溶性氟苯尼考粉，原料包括：氟苯尼考10～30％、包合剂62～88％、分散剂1.0～4.0％、助溶剂1.0～4.0％。
根据本发明的一些实施方式，以质量分数计，所述水溶性氟苯尼考粉，原料包括：氟苯尼考15～25％、包合剂72～83％、分散剂1.0～2.0％、助溶剂1.0～2.0％.
本发明人通过大量的科学实验和创造性劳动，根据助剂的种类，对各助剂的用量进行了较大调整，实现了远高于现有技术的溶解度，且稳定性好、成本低、无任何有机溶剂残留。
根据本发明的一些实施方式，所述水溶性氟苯尼考粉在15℃水中溶解度不小于6mg/ml。
根据本发明的一些实施方式，所述水溶性氟苯尼考粉还可以制成其它剂型。
本发明另一方面提供了上述水溶性氟苯尼考粉的制备方法，包括如下步骤：
1)向80～90℃的水中加入氟苯尼考和包合剂，并搅拌至完全溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中继续加入分散剂和助溶剂，保温搅拌1～3h；
3)将步骤2)得到的溶液压力喷雾干燥，即得。
根据本发明的一些实施方式，所述步骤1)中，氟苯尼考和包合剂两者与水的料液质量比为1：(2～4)。
根据本发明的一些实施方式，步骤3)中，压力喷雾干燥时，将粉末粒径控制在100μm～180μm。
根据本发明的一些实施方式，步骤3)中，压力喷雾干燥时，进风温度为160～200℃，喷雾压力为9～12mpa。
本发明采用了压力式喷雾干燥的方式，可以制备出空心球，使得产品的溶解性能进一步提高。
本发明又一方面还提供了上述水溶性氟苯尼考粉或上述水溶性氟苯尼考粉的制备方法在制备兽用抗菌药中的用途。
本发明的有益效果：
本发明严格筛选原料，并控制各原料的配比，得到的产品在15℃水中的溶解度达到6mg/ml，远高于现有技术的3mg/ml(25℃)，是原料药溶解性的12倍以上；并且溶解速度快，溶解时间不到1min。
本发明的水溶性氟苯尼考粉采用了压力式喷雾干燥方式，得到特定粒径的小空心球，能进一步提高氟苯尼考粉的溶解性能。并且在制备过程中无需使用有机溶剂，安全性高，生产成本低，产量好；制备的产品稳定性好，加速3个月的水溶性基本无变化。本发明的水溶性氟苯尼考粉相较于同类产品有很大的优势，提高了药物的生物利用度，解决了禽畜集中饮水给药易堵塞水线的问题，有很好的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案和技术效果做进一步说明和阐释，但本发明并不限于这些具体实施方式。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
原料中β-环糊精和羟丙基β-环糊精的用量均按有效成分计。
实施例1
生产20kg水溶性氟苯尼考粉
原料：氟苯尼考2.0kg、β-环糊精15.1kg、羟丙基β-环糊精2.5kg、羟丙甲纤维素0.2kg、柠檬酸钠0.2kg。
制备方法：
(1)将β-环糊精和羟丙基β-环糊精、氟苯尼考依次投入80℃热水中不断搅拌至完全溶解，料液质量比为1：3.5；
(2)往步骤(1)得到的包合液中投入柠檬酸钠、羟丙甲纤维素，待澄清后保温搅拌2h；
(3)然后使用压力式喷雾干燥机对其进行喷雾干燥处理，进风温度设置为180℃，喷雾压力调节为90ba，使制得的粉体的粒径控制在100μm～180μm，将物料过80目筛，即得成品。
实施例2
生产20kg水溶性氟苯尼考粉
原料：氟苯尼考4.0kg、β-环糊精13.2kg、羟丙基-β-环糊精2.0kg、羟丙甲纤维素0.4kg、柠檬酸钠0.4kg。
制备方法：
(1)将β-环糊精和羟丙基β-环糊精、氟苯尼考依次投入85℃热水中不断搅拌至完全溶解，料液质量比为1：3.5；
(2)往步骤(1)得到的包合液中投入柠檬酸钠、羟丙甲纤维素，待澄清后保温搅拌2h；
(3)然后使用压力式喷雾干燥机对其进行喷雾干燥处理，进风温度设置为190℃，喷雾压力调节为9mpa，使制得的粉体的粒径控制在100μm～180μm，将物料过80目筛，即得成品。
实施例3
生产20kg水溶性氟苯尼考粉
原料：氟苯尼考4.0kg、β-环糊精12.6kg、羟丙基-β-环糊精1.8kg、羟丙甲纤维素0.4kg、海藻酸钠0.4kg、柠檬酸钠0.4kg和琥珀酸钠0.4kg。
制备方法：
(1)将β-环糊精和羟丙基β-环糊精、氟苯尼考依次投入85℃热水中不断搅拌至完全溶解，料液质量比为1：4.0；
(2)往步骤(1)得到的包合液中投入柠檬酸钠、琥珀酸钠、羟丙甲纤维素和海藻酸钠，待澄清后保温搅拌2h；
(3)然后使用压力式喷雾干燥机对其进行喷雾干燥处理，进风温度设置为190℃，喷雾压力调节为11mpa，使制得的粉体的粒径控制在100μm～180μm，将物料过80目筛，即得成品。
实施例4
生产20kg水溶性氟苯尼考粉
原料：氟苯尼考6.0kg、β-环糊精10.9kg、羟丙基-β-环糊精1.5kg、羟丙甲纤维素0.4kg、羧甲基纤维素钠0.4kg、柠檬酸钠0.4kg和乙酰胺0.4kg。
制备方法：
(1)将β-环糊精和羟丙基β-环糊精、氟苯尼考依次投入90℃热水中不断搅拌至完全溶解，料液比为1：4.0；
(2)往步骤(1)得到的包合液中投入柠檬酸钠、乙酰胺、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠，待澄清后保温搅拌2h；
(3)然后使用压力式喷雾干燥机对其进行喷雾干燥处理，进风温度设置为200℃，喷雾压力调节为12mpa，使制得的粉体的粒径控制在100μm～180μm，将物料过80目筛，即得成品。
对比例1
与实施例2的差别在于，将原料中的羟丙甲纤维素替换成泊洛沙姆，制备方法中压力喷雾干燥替换为离心喷雾干燥处理；其它步骤和参数与实施例2相同。
对比例2
与实施例2的差别在于，制备方法中压力喷雾干燥替换为离心喷雾干燥处理；其它步骤和参数与实施例2相同。
对比例3
与实施例3的差别在于，将原料中的羟丙甲纤维素用量提高至0.8kg；其它步骤和参数与实施例3相同。
试验例1
为了更好的表明本发明的氟苯尼考粉的性能，将本发明生产的水溶性氟苯尼考粉与常规方法制备的产品在溶解速度、溶解效果等方面进行试验对比。
实验组：实施例2和实施例3制备的水溶性氟苯尼考粉(规格：20％，以氟苯尼考计)。
对照组：对比例1、对比例2和对比例3(规格：20％，以氟苯尼考计)。
实验方法：
(1)取8个250ml烧杯，编号a1、a2、b1、b2、b3、c1、c2、d1、d2、d3分别盛100ml纯化水(15℃)，备用；
(2)向a1、a2烧杯中分别加入实施例2和实施例3水溶性氟苯尼考粉各1.5g(以氟苯尼考计3mg/ml)，b1、b2、b3烧杯中分别加入对比例1、对比例2和对比例3的水溶性氟苯尼考粉各1.5g(以氟苯尼考计3mg/ml)，用玻璃棒搅拌直至完全澄清，记录搅拌时间；
(3)向c1、c2烧杯中分别加入实施例2和实施例3水溶性氟苯尼考粉各3.0g(以氟苯尼考计6mg/ml)，d1、d2、d3烧杯中分别加入对比例1、对比例2和对比例3的水溶性氟苯尼考粉各3.0g(以氟苯尼考计6mg/ml)，用玻璃棒搅拌直至完全澄清，记录搅拌时间。
实验结果如表1所示。
表1实验组与对照组在溶解速度及溶解效果方面对比结果
表1的实验结果表明，本发明生产的水溶性氟苯尼考粉的溶解性显著优于单独应用包合技术的产品(也是市面产品常用的方法)，固体分散技术及压力式喷雾干燥技术均能显著提高氟苯尼考的水溶性。本发明结合了两者的优点，将氟苯尼考的水溶性在15℃提高到了6mg/ml(6000ppm)，而市面产品最高水溶性(对比例1)不到3mg/ml；溶解速度方面，均在1min之内，非常快速溶解。
试验例2：
将本发明生产的水溶性氟苯尼考粉与常规方法制备的产品在稳定性方面进行试验对比。
实验组：实施例2和实施例3生产的水溶性氟苯尼考粉(规格：20％，以氟苯尼考计)。
对照组：对比例1与对比例2(规格：20％，以氟苯尼考计)。
实验方法：
(1)将实验组和对照组的样品用铝塑袋包装，置于稳定性试验箱，进行加速试验(40℃、75％rh)；
(2)于0、1、2、3月取样，测样品中氟苯尼考的含量及溶解性(15℃)。
氟苯尼考的含量检测方法：参考中国兽药典2015年版一部中氟苯尼考粉的含量检测项下的方法进行检测，以氟苯尼考的质量百分比/规格，得出标示量。
溶解性检测方法：同实施例1，取4个250ml烧杯，分别盛100ml纯化水(15℃)，备用；再分别加入实施例2和实施例3水溶性氟苯尼考粉各3.0g(以氟苯尼考计6mg/ml)，对比例1和对比例2水溶性氟苯尼考粉各1.5g(以氟苯尼考计3mg/ml)，用玻璃棒搅拌，记录溶解速度及溶解效果。
实验结果如表2所示。
表2实验组与对照组在稳定性方面对比结果
表2的实验结果表明，本发明生产的水溶性氟苯尼考粉含量及水溶性基本没有变化，稳定性好；而对比例1水溶性出现了显著的降低，说明羟丙甲纤维素或海藻酸钠具有促进产品稳定性的作用。
尽管已参照具体实施方式公开了本发明，但是显而易见的是，在不背离本发明的真正精神和范围的情况下，本领域的其他技术人员可以设计本发明的其它实施方式和变化，所附权利要求书目的在于被解释为包括所有这样的实施方式和等价的变化。此外，本文引用的所有参考文献的内容据此引入本文以供参考。