一种PDE5抑制剂与达泊西汀包芯片及其制备方法与流程

一种pde5抑制剂与达泊西汀包芯片及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗男性勃起功能障碍与早泄的复方制剂及其制备方法。


背景技术：

2.勃起功能障碍(erectiledysfunction，ed)是指不能达到或不能维持勃起进行满意的性生活，是最常见的男性性功能障碍疾病。ed治疗目前应用最广泛的三种口服药物，包括西地那非(sildenafil)、伐地那非(varden afil)和他达拉非(tadalafil)。西地那非是由美国辉瑞(pfizer)公司研制生产的一种磷酸二脂酶5(phosphodiesterase5，pde5)抑制剂，于1998年4月在美国以商品名万艾可(viagra)上市。伐地那非是由德国拜耳和葛兰素史克公司共同开发的另一种pde5抑制剂，商品名艾力达(levitra)，2003年9月首先在德国上市，2004年9月在中国批准上市。他达拉非是由美国礼来公司(lily)和美国lcoslis合作开发的又一种pde5抑制剂，商品名希爱力(cialis)，于2002年10月率先在欧盟上市，于2003年11月通过fda上市审批。
3.早泄(prospermia，pe)则是最常见的射精功能障碍，发病率占成年男子的1/3以上，严重影响性生活质量。盐酸达泊西汀(dapoxetine)是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssris)，由美国礼来公司(lily)研制，商品名“必利劲(priligy)”，于2013年在中国上市，是国家药品监督管理局唯一批准用于治疗早泄的药物。国内外循证医学证据证实，盐酸达泊西汀在所有类型的早泄患者治疗中，均具有明确的有效性以及剂量安全性，广泛应用于临床。
4.文献报道(早泄与勃起功能障碍共病诊疗中国专家共识编写组.早泄与勃起功能障碍共病诊疗中国专家共识[j].中华男科学杂志，2021，27(5):461-466.)，早泄(pe)与勃起功能障碍(ed)是男性最为常见的性功能障碍，多项流行病学研究证实pe与ed常共同存在，且相互影响。过去10年的资料报道高达50％的早泄男性也报道有ed，因此最近国外有学者提出勃起和射精控制丧失(lcee)的概念，将pe与ed共病作为一个分类实体。一项来自亚太地区的针对4997例有稳定异性性关系的男性调查，发现有30％的pe男性报告有ed。综上所述，研发一种同时能够治疗ed与pe两种疾病的复方制剂，临床意义重大。
[0005]
复方制剂，是在同一制剂单元中同时含有两种或两种以上的活性成分，其具有用药依从性好、疗效高、降低用药费用等优点，但多种活性成分并存时存在配伍反应的风险，这是复方制剂的稳定性面临的最大问题。印度桑瑞制药公司(sunrise)生产上市了一种他达拉非与达泊西汀混合片，其主要特点是在助勃的前提下又加入了延时的功效，而此举颇受广大ed与pe患者的欢迎。该混合片是将他达拉非与达泊西汀混合制备而成的片剂，两种活性成分直接接触，存在配伍反应的问题，安全性得不到保障。
[0006]
相容性研究发现，治疗pe的药物达泊西汀与治疗ed的药物他达拉非存在明显的配伍反应，特别是在高温高湿与光照环境下，杂质含量明显增加，且产生了大量的未知杂质，长期稳定性存在巨大的挑战。中国专利cn112263581a公开了一种治疗pe和ed的双层片复方
制剂及其制备方法，该复方制剂是由治疗pe的达泊西汀与治疗ed的他达拉非组成，用双层片压片机将两种活性成分分别压制在上下两层中，虽然未直接混合，但上下两层依然密切接触，未从根本上解决两种活性成分发生配伍反应的风险。故研究一种更加稳定的同时治疗pe和ed的复方制剂将面临巨大挑战。


技术实现要素：

[0007]
(一)要解决的技术问题
[0008]
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种pde5抑制剂达泊西汀包芯片，可以使产品更加稳定、安全性更佳、临床用药的顺应性更好。
[0009]
相应地，本发明还提供一种pde5抑制剂达泊西汀包芯片的制备方法。
[0010]
(二)技术方案
[0011]
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
[0012]
第一方面，本发明实施例提供一种pde5抑制剂与达泊西汀包芯片，其包括片芯和壳层；pde5抑制剂设置在片芯内，并且达泊西汀设置在壳层内；
[0013]
或
[0014]
达泊西汀设置在片芯内，并且pde5抑制剂设置在壳层内；
[0015]
达泊西汀和pde5抑制剂按重量比为4-70∶2.5-100；
[0016]
可选地，pde5抑制剂为他达拉非、西地那非、伐地那非中的一种或两种以上的组合。
[0017]
可选地，包芯片每片含达泊西汀5-60mg、含pde5抑制剂2.5-100mg。
[0018]
可选地，其包含达泊西汀5-30mg、pde5抑制剂5-50mg。
[0019]
可选地，片芯包括按重量份的以下组分：达泊西汀10-70份、缓释材料0-70份、填充剂10-85份、增溶剂0-10份、崩解剂0-10份、粘合剂0-20份、润滑剂0.1-5份、着色剂0-1份。
[0020]
可选地，壳层包括按重量份的以下组分：pde5抑制剂1-50份、缓释材料0-90份、填充剂5-95份、增溶剂0-20份、崩解剂0-10份、粘合剂0-20份、润滑剂0.1-5份。
[0021]
可选地，片芯包括按重量份的以下组分：pde5抑制剂5-80份、缓释材料0-85份、填充剂10-90份、增溶剂0-20份、崩解剂0-10、粘合剂0-20份、润滑剂0.1-5份、着色剂0-1份。
[0022]
可选地，壳层包括按重量份的以下组分达泊西汀4-30份、缓释材料0-80份、填充剂5-90份、增溶剂0-10份、崩解剂0-10份、粘合剂0-20份、润滑剂0.1-5份。
[0023]
可选地，所述缓释材料包括乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、尤特奇、甲基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、卡波姆、聚氯乙烯、十八醇、硬脂酸、聚维酮、聚氧乙烯中的一种或两种以上的组合；
[0024]
或/和
[0025]
所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、蔗糖、预胶化淀粉、淀粉、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氧化镁、硅藻土、甘露醇、氯化钠、糊精、磷酸氢钙中的一种或两种以上的组合；
[0026]
或/和
[0027]
所述增溶剂包括十二烷基硫酸钠、吐温80、多库酯钠中的一种或两种以上的组合；
[0028]
或/和
[0029]
所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、微晶纤维素中的一种或两种以上的组合；
[0030]
或/和
[0031]
所述粘合剂包括羟丙纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆中的一种或两种以上的组合；
[0032]
或/和
[0033]
所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇、硬脂富马酸纳中的一种或两种以上的组合；
[0034]
或/和
[0035]
所述着色剂包括红氧化铁、黄氧化铁、柠檬黄、胭脂红、靛蓝、亮蓝中的一种或两种以上的组合。
[0036]
第二方面，本发明还提供上述任一方案中所述pde5抑制剂与达泊西汀包芯片的制备方法，其包括以下步骤：片芯或壳层通过粉末直压法、湿法制粒或干法制粒制得，再制成所述pde5抑制剂与达泊西汀包芯片。
[0037]
可选地，其包括以下步骤：将片芯物料制成片芯后，再在片芯上压制壳层制得所述pde5抑制剂与达泊西汀包芯片。
[0038]
可选地，其包括以下步骤：将片芯物料通过粉末直压法压制成片得到片芯；在片芯层上填充壳层物料通过包芯片压片机压制成包芯片。
[0039]
可选地，当片芯包括达泊西汀，壳层包括pde5抑制剂时，包芯片的制备方法包括以下步骤：
[0040]
s1片芯的制备
[0041]
将达泊西汀与辅料混合，采用粉末直压法压制成片，即得片芯；
[0042]
更具体地，可以是：所述片芯的制备还包括：先将达泊西汀与辅料预混合，然后通过湿法制粒或干法制粒方法将其制成颗粒，进行总混，最后压制成片，即得片芯。
[0043]
s2壳层物料的制备
[0044]
将pde5抑制剂与辅料混合，即得壳层物料；
[0045]
更具体地，可以是：先将pde5抑制剂与辅料预混合，然后通过湿法制粒或干法制粒方法将其制成颗粒，进行总混，即得壳层物料。
[0046]
s3包芯片的制备
[0047]
将壳层物料与片芯置于包芯片压片机中，壳层物料进行第一次填充，然后填充片芯，再进行壳层物料的第二次填充，最后压制成包芯片。
[0048]
可选地，当片芯包括pde5抑制剂，壳层包括达泊西汀时，包芯片的制备方法包括以下步骤：
[0049]
s1片芯的制备
[0050]
将pde5抑制剂与辅料混合，采用粉末直压法压制成片，即得片芯；
[0051]
更具体地，可以是：所述片芯的制备还包括：先将pde5抑制剂与辅料预混合，然后通过湿法制粒或干法制粒方法将其制成颗粒，进行总混，最后压制成片，即得片芯。
[0052]
s2壳层物料的制备
[0053]
将达泊西汀与辅料混合，即得壳层物料；
[0054]
更具体地，可以是：先将达泊西汀与辅料预混合，然后通过湿法制粒或干法制粒方法将其制成颗粒，进行总混，即得壳层物料。
[0055]
s3包芯片的制备
[0056]
将壳层物料与片芯置于包芯片压片机中，壳层物料进行第一次填充，然后填充片芯，再进行壳层物料的第二次填充，最后压制成包芯片。
[0057]
以上所述辅料指的是但不仅限于缓释材料、填充剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂中的一种或两种以上的组合。
[0058]
可选地，所述片芯的重量为30-150mg。
[0059]
可选地，所述片芯的重量为40-60mg。
[0060]
可选地，所述壳层的重量为200-400mg。
[0061]
可选地，所述壳层的重量为200-300mg。
[0062]
可选地，所述的片芯为素片。
[0063]
可选地，所述的片芯为包衣片，包衣为羟丙甲基纤维素类包衣、聚乙烯醇类包衣、丙烯酸树脂类包衣、尤特奇类包衣。
[0064]
可选地，所述的包芯片为素片；
[0065]
可选地，所述的包芯片为包衣片，包衣为羟丙甲基纤维素类包衣、聚乙烯醇类包衣、丙烯酸树脂类包衣、尤特奇类包衣。
[0066]
(三)有益效果
[0067]
本发明的有益效果是：
[0068]
本发明的的pde5抑制剂与达泊西汀包芯片，其包芯片的剂型可以实现pde5抑制剂与达泊西汀分别放置于壳层和片芯中，实现片芯的单独成片，壳层物料再制成壳层的方式，避免了普通双层片直接粉末一起压制导致的配伍反应，影响药效，出现较多杂质的问题。
[0069]
本发明的制剂，在临床用药的顺应性和安全性更好。本发明相对于现有技术非药物填料作为壳层包覆含有药效成分的片芯的包芯片不同，而是将两种发挥药效作用的药物成分分别设置于壳层和片芯中，利用包芯片结构的特殊性，实现两种药物成分在体内释放顺序的不同，进一步提高药物在体内发挥药效作用。具体的，可以结合不同患者的需求，可制备出两种活性成分不同释放顺序的制剂，治疗效果将更佳，大大提高了临床用药的顺应性。
[0070]
其中，本发明的包芯片，杂质个数少，杂质含量低，安全性佳。
[0071]
其中，稳定性更佳：片芯是单独成片，而不是两种粉末间的直接压制，同时可进行单独包衣，与壳层中的活性成分有效隔离开，进一步保证了产品的稳定性。
[0072]
本发明利用包芯片技术，巧妙地开发了一种pde5抑制剂与达泊西汀的复方制剂。所述的包芯片，是由内层和外层组成的一种双层片结构，与我们常见的双层片所不同是，其结构是内外层而非上下层形式。
附图说明
[0073]
图1为：本发明包芯片的结构示意图；
[0074]
附图标记：1-片芯；2-壳层。
具体实施方式
[0075]
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
[0076]
本发明采用包芯片技术，提供一种pde5抑制剂与达泊西汀包芯片，可以使现有产品稳定性和安全性更好，可根据临床需要有针对性地控制活性成分的释放顺序与释放速度，对不同ed与pe共有患者的治疗将更加有效。
[0077]
另外，pde5抑制剂与达泊西汀的半衰期与起效时间各不相同，本发明对包芯片的制剂进行改进，使两种药物分别放置在片芯层或者壳层，利用其在胃肠道内具有时差释放效应的制剂形式，将能够满足不同程度pe与ed共有患者的治疗需求，临床效果将会更佳。
[0078]
通常，包芯片的内层片芯，是已压制好的成片，再通过二次物料填充，在特制压片机上完成二次压制，如图1所示。包芯片是一种特殊的双层片形式。片芯可进行单独包衣，然后再用壳层物料压制成包芯片，可完全隔离片芯与壳层两种不同活性成分的颗粒，这是其他片剂形式所做不到的。再加上厚厚的壳层，进一步对片芯进行保护，片芯稳定性将更优。本发明将pde5抑制剂与达泊西汀分别置于片芯与壳层中，有效地避免了两种活性成分的配伍反应，稳定性得以保障。另外，由于包芯片结构的特殊性，结合制剂技术，可调控活性成分的释放顺序与时差，药物有效性将更加有保证。
[0079]
为了更好的理解上述技术方案，下面将更详细地描述本发明的示例性实施例。虽然以下显示了本发明的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更清楚、透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
[0080]
实施例1：他达拉非达泊西汀包芯片
[0081]
①
片芯的制备
[0082]
称取盐酸达泊西汀560g、二氧化硅13g、乳糖407g、交联羧甲纤维素钠10g，置于料斗混合机中，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁10g，继续混合5分钟，得片芯总混物料；将片芯总混物料置于压片中，用5mm圆形平斜冲压片，使片重约为60mg，硬度为20-40n，即得达泊西汀片芯素片。将素片置于包衣锅中，用胃溶型羟丙甲基纤维素类包衣粉包衣，使增重约3％，即得达泊西汀片芯。
[0083]
②
壳层物料的制备
[0084]
称取羟丙纤维素7g、十二烷基硫酸钠2.8g，置于175ml纯化水中，搅拌使溶解，作为粘合剂；称取他达拉非40g、乳糖715.2g、交联羧甲纤维素钠36g、羟丙纤维素16g，置于湿法造粒锅中，搅拌桨300转/分钟，切割刀1500转/分钟，混合10分钟，缓缓加入粘合剂，造粒5分钟，得湿颗粒，将在60℃下干燥至水分小于3％，出料，得烘干物料；将烘干物料用1.5mm网干整粒，即得干颗粒；将干颗粒置于料斗混合机中，加入交联羧甲纤维素钠28g、微晶纤维素150g，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁5g，混合5分钟，即得壳层物料。
[0085]
③
包芯片的制备
[0086]
将片芯与壳层物料置于包芯片压片机中，用9mm圆弧冲压片，使片重约312mg，片剂硬度为70-80n，即得他达拉非达泊西汀包芯片素片。将素片置于包衣锅中，用胃溶型羟丙甲基纤维素类包衣粉包衣，使增重约3％，即得他达拉非达泊西汀包芯片。
[0087]
实施例2：他达拉非达泊西汀包芯片
[0088]
①
片芯的制备
[0089]
称取盐酸达泊西汀448g、二氧化硅13g、交联羧甲纤维素钠30g、红氧化铁1g，置于物料袋中预混，过40目筛，得预混物料；将预混物料置于料斗混合机中，加入乳糖498g，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁10g，继续混合5分钟，得片芯总混物料；将片芯总混物料置于压片中，用5mm圆形平斜冲压片，使片重约为50mg，硬度为20-40n，得达泊西汀片芯。
[0090]
②
壳层物料的制备
[0091]
称取羟丙纤维素7g、十二烷基硫酸钠2.8g，置于175ml纯化水中，搅拌使溶解，作为粘合剂；称取他达拉非40g、乳糖715.2g、交联羧甲纤维素钠36g、羟丙纤维素16g，置于湿法造粒锅中，搅拌桨300转/分钟，切割刀1500转/分钟，混合10分钟，缓缓加入粘合剂，造粒5分钟，得湿颗粒，将在60℃下干燥至水分小于3％，出料，得烘干物料；将烘干物料用1.5mm网干整粒，即得干颗粒；将干颗粒置于料斗混合机中，加入交联羧甲纤维素钠28g、微晶纤维素150g，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁5g，混合5分钟，即得壳层物料。
[0092]
③
包芯片的制备
[0093]
将片芯与壳层物料置于包芯片压片机中，用9mm圆弧冲压片，使片重约300mg，片剂硬度为70-80n，即得他达拉非达泊西汀包芯片。
[0094]
实施例3：他达拉非达泊西汀包芯片
[0095]
①
片芯的制备
[0096]
称取盐酸达泊西汀224g、二氧化硅10g、交联羧甲纤维素钠30g、红氧化铁1g，置于物料袋中预混，过40目筛，得预混物料；将预混物料置于料斗混合机中，加入乳糖730g，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁5g，继续混合5分钟，得片芯总混物料；将片芯总混物料置于压片中，用5mm圆形平斜冲压片，使片重约为50mg，硬度为20-40n，即得达泊西汀片芯。
[0097]
②
壳层物料的制备
[0098]
称取羟丙纤维素7g、十二烷基硫酸钠2.8g，置于175ml纯化水中，搅拌使溶解，作为粘合剂；称取他达拉非40g、乳糖715.2g、交联羧甲纤维素钠36g、羟丙纤维素16g，置于湿法造粒锅中，搅拌桨300转/分钟，切割刀1500转/分钟，混合10分钟，缓缓加入粘合剂，造粒5分钟，得湿颗粒，将在60℃下干燥至水分小于3％，出料，得烘干物料；将烘干物料用1.5mm网干整粒，即得干颗粒；将干颗粒置于料斗混合机中，加入交联羧甲纤维素钠28g、微晶纤维素150g，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁5g，混合5分钟，即得壳层物料。
[0099]
③
包芯片的制备
[0100]
将片芯与壳层物料置于包芯片压片机中，用9mm圆弧冲压片，使片重约300mg，片剂硬度为80-100n，即得他达拉非达泊西汀包芯片素片。将素片置于包衣锅中，用胃溶型羟丙甲基纤维素类包衣粉包衣，使增重约3％，即得他达拉非达泊西汀包芯片。
[0101]
实施例4：他达拉非达泊西汀包芯片
[0102]
①
片芯的制备
[0103]
称取盐酸达泊西汀112g、二氧化硅13g、交联羧甲纤维素钠30g、微晶纤维素336g、乳糖499g，置于料斗混合机中，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁10g，继续混合5分钟，得片芯总混物料；将片芯总混物料置于压片中，用5mm圆形平斜冲压片，使片重约为50mg，硬度为20-40n，得达泊西汀片芯素片；将素片置于包衣锅中，用胃溶型包衣粉包衣，使增重约3％，即得达泊西汀包衣片芯。
[0104]
②
壳层物料的制备
[0105]
称取聚维酮5g、吐温80 3g，置于200ml纯化水中，搅拌使溶解，作为粘合剂；称取他达拉非40g、乳糖707g、羧甲基淀粉钠36g、羟丙基甲基纤维素26g，置于湿法造粒锅中，搅拌桨400转/分钟，切割刀1200转/分钟，混合10分钟，缓缓加入粘合剂，造粒7分钟，得湿颗粒，将在60℃下干燥至水分小于3％，出料，得烘干物料；将烘干物料用1.2mm网干整粒，即得干颗粒；将干颗粒置于料斗混合机中，加入羧甲基淀粉钠30g、微晶纤维素148g，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁5g，混合5分钟，即得壳层物料。
[0106]
③
包芯片的制备
[0107]
将包衣片芯与壳层物料置于包芯片压片机中，用9mm圆弧冲压片，使片重约300mg，片剂硬度为80-100n，即得他达拉非达泊西汀包芯片。
[0108]
实施例5：他达拉非达泊西汀包芯片
[0109]
①
片芯的制备
[0110]
称取他达拉非50g、二氧化硅30g、红氧化铁1g，置于物料袋中预混，过40目筛，得预混物料；将预混物料置于料斗混合机中，加入纤维素-乳糖764g、交联羧甲纤维素钠50g、十二烷基硫酸钠100g，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁5g，继续混合5分钟，得片芯总混物料；将片芯总混物料置于压片中，用5mm圆形平斜冲压片，使片重约为50mg，硬度为30-40n，即得达泊西汀片芯。
[0111]
②
壳层物料的制备
[0112]
称取盐酸达泊西汀268.7g、微晶纤维素285.6g、乳糖634.3g、交联羧甲纤维素钠40g、二氧化硅30g，置于料斗混合机中，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁10g，继续混合5分钟，得壳层物料。
[0113]
③
包芯片的制备
[0114]
将片芯与壳层物料置于包芯片压片机中，用9mm圆弧冲压片，使片重约300mg，片剂硬度为70-80n，即得他达拉非达泊西汀包芯片。
[0115]
实施例6：西地那非达泊西汀包芯片
[0116]
①
片芯的制备
[0117]
称取盐酸达泊西汀448g、二氧化硅10g、玉米淀粉17g、羧甲基淀粉钠13g、胭脂红2g，置于物料袋中预混，过40目筛，得预混物料；将预混物料置于料斗混合机中，加入乳糖500g，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁10g，继续混合5分钟，得片芯总混物料；将片芯总混物料置于压片中，用5mm圆形平斜冲压片，使片重约为50mg，硬度为20-40n，得达泊西汀片芯素片；将素片置于包衣锅中，用胃溶型聚乙烯醇类包衣粉包衣，使增重约5％，即得达泊西汀包衣片芯。
[0118]
②
壳层物料的制备
[0119]
称取枸橼酸西地那非140.4g、微晶纤维素600g、乳糖250g，置于湿法造粒锅中，搅拌桨300转/分钟，切割刀1500转/分钟，混合8分钟，缓缓加入纯化水400g，造粒4分钟，得湿颗粒，在70℃下干燥至水分小于3％，出料，得烘干物料；将烘干物料用1.5mm网干整粒，即得干颗粒；将干颗粒置于料斗混合机中，加入交联羧甲纤维素钠35.6g，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁10g，混合5分钟，即得壳层物料。
[0120]
③
包芯片的制备
[0121]
将片芯与壳层物料置于包芯片压片机中，用9mm圆弧冲压片，使片重约302.5mg，片剂硬度为100-120n，即得西地那非达泊西汀包芯片素片；将素片置于包衣锅中，用胃溶型聚乙烯醇类包衣粉包衣，使增重约5％，即得西地那非达泊西汀包芯片。
[0122]
实施例7：西地那非达泊西汀包芯片
[0123]
①
片芯的制备
[0124]
称取盐酸达泊西汀224g、交联羧甲纤维素钠30g、红氧化铁1g，置于物料袋中预混，过40目筛，得预混物料；将预混物料置于料斗混合机中，加入纤维素-乳糖740g，10转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁5g，继续混合5分钟，得片芯总混物料；将片芯总混物料置于压片中，用5mm圆形平斜冲压片，使片重约为50mg，硬度为20-40n，即得西地那非片芯。
[0125]
②
壳层物料的制备
[0126]
称取枸橼酸西地那非281g、微晶纤维素500g、预胶化淀粉200g，置于料斗混合机中，转速为10转/分钟，混合20分钟，加入硬脂酸镁9g，混合5分钟，即得预混物料。将预混物料置于干法造粒机中，设置液压70-100bar，压轮间隙1-3mm，压辊转速15转/分钟，水平送料速度30转/分钟，垂直送料速度20转/分钟，初始位移0.5mm，整粒网孔径1.0mm，进行干法造粒，即得干法颗粒；将干法颗粒置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁10g，10转/分钟，混合10分钟，得壳层物料。
[0127]
③
包芯片的制备
[0128]
将片芯与壳层物料置于包芯片压片机中，用9mm圆弧冲压片，使片重约300mg，片剂硬度为60-90n，即得西地那非达泊西汀包芯片。
[0129]
实施例8：西地那非达泊西汀包芯片
[0130]
①
片芯的制备
[0131]
称取盐酸达泊西汀560g、微晶纤维素100g、乳糖330g，置于料斗混合机中，转速为15转/分钟，混合30分钟，加入硬脂酸镁5g，混合5分钟，即得预混物料。将预混物料置于干法造粒机中，设置液压90-120bar，压轮间隙1-3mm，压辊转速10转/分钟，水平送料速度25转/分钟，垂直送料速度10转/分钟，初始位移0.5mm，整粒网孔径1.5mm，进行干法造粒，即得干法颗粒；将干法颗粒置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁5g，15转/分钟，混合10分钟，得片芯总混物料；将片芯总混物料置于压片中，用7mm圆形平斜冲压片，使片重约为60mg，硬度为25-40n，即得西地那非片芯。
[0132]
②
壳层物料的制备
[0133]
称取枸橼酸西地那非562g、羟丙纤维素290g、尤特奇rlpo 100g、氯化钠38g，置于湿法造粒锅中，搅拌桨200转/分钟，切割刀1100转/分钟，混合5分钟，缓缓加入纯化水180g，造粒6分钟，得湿颗粒，在70℃下干燥至水分小于3％，出料，得烘干物料；将烘干物料用1.0mm网干整粒，即得干颗粒；将干颗粒置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁10g，混合5分钟，即得壳层物料。
[0134]
③
包芯片的制备
[0135]
将片芯与壳层物料置于包芯片压片机中，用9mm圆弧冲压片，使片重约310mg，片剂硬度为130-150n，即得西地那非达泊西汀包芯片。
[0136]
实施例9：伐地那非达泊西汀包芯片
[0137]
①
片芯的制备
[0138]
称取盐酸伐地那非89.6g、二氧化硅20g、羧甲基淀粉钠60g、红氧化铁1g，置于物料袋中预混，过60目筛，得预混物料；将预混物料置于料斗混合机中，加入纤维素-乳糖729.4g、预胶化淀粉100g，15转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁10g，继续混合5分钟，得片芯总混物料；将片芯总混物料置于压片中，用7mm圆形平斜冲压片，使片重约为120mg，硬度为50-60n，得伐地那非片芯。
[0139]
②
壳层物料的制备
[0140]
称取盐酸达泊西汀84g、二氧化硅10g、微晶纤维素500g、乳糖400g、硬脂酸镁6g,置于料斗混合机中，15转/分钟，混合30分钟，得预混物料；将预混物料置于干法造粒机中，设置液压90-120bar，压轮间隙1-3mm，压辊转速8转/分钟，水平送料速度16转/分钟，垂直送料速度12转/分钟，初始位移0.5mm，整粒网孔径1.0mm，进行干法造粒，即得干法颗粒；将干法颗粒置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁10g，15转/分钟，混合5分钟，得壳层物料。
[0141]
③
包芯片的制备
[0142]
将片芯与壳层物料置于包芯片压片机中，用11mm圆弧冲压片，使片重约520mg,硬度为70-90n，即得伐地那非达泊西汀包芯片。
[0143]
实施例10：伐地那非达泊西汀包芯片
[0144]
①
片芯的制备
[0145]
称取盐酸伐地那非179g、二氧化硅30g、羧甲基淀粉钠150g、红氧化铁3g，置于物料袋中预混，过60目筛，得预混物料；将预混物料置于料斗混合机中，加入乳糖508g、甘露醇120g，15转/分钟，混合15分钟，加入硬脂酸镁10g，继续混合5分钟，得片芯总混物料；将片芯总混物料置于压片中，用5mm圆形平斜冲压片，使片重约为30mg，硬度为30-40n，得伐地那非片芯。
[0146]
②
壳层物料的制备
[0147]
称取盐酸达泊西汀84g、糊精216g、碳酸钙100g、淀粉110g、乳糖400g、羧甲基淀粉钠70g，置于料斗混合机中，15转/分钟，混合30分钟，加入硬脂酸镁20g,继续混合5分钟，得预混物料；将预混物料置于干法造粒机中，设置液压70-90bar，压轮间隙1-2mm，压辊转速8转/分钟，水平送料速度10转/分钟，垂直送料速度8转/分钟，初始位移0.5mm，整粒网孔径1.2mm，进行干法造粒，即得干法颗粒；将干法颗粒置于料斗混合机中，混合5分钟，得壳层物料。
[0148]
③
包芯片的制备
[0149]
将片芯与壳层物料置于包芯片压片机中，用9mm圆弧冲压片，使片重约230mg,硬度为75-90n，即得伐地那非达泊西汀包芯片素片；将素片置于包衣锅中，用肠溶型尤特奇类包衣粉包衣，使增重约15％，即得他达拉非达泊西汀肠溶包芯片。
[0150]
对比例1
[0151]
其它同实施例5，不同点在于：直接压制成双层片。具体的包括以下步骤：取实施例5项下制备的片芯物料作为双层片的第一层物料，取实施例5项下的壳层物料作为双层片的第二层物料。将片芯物料与壳层物料置于双层制片机中，用9mm圆弧冲压片，第一层填料50mg，第二次填料300mg，制成了双层片，即得普通双层片。
[0152]
实验例1：pde5抑制剂与达泊西汀相容性研究
[0153]
pde5抑制剂以他达拉非为例，对本发明的优越性进行阐述。称取他达拉非与盐酸
达泊西汀，以2∶3的比例过筛混合，得到他达拉非+盐酸达泊西汀的混合物。分别将他达拉非、盐酸达泊西汀、他达拉非+盐酸达泊西汀三个样品，置于高温(60℃)、高湿(92.5％rh)、高温高湿(50
°
/82％rh)和光照5000lx
±
500lx条件下放置30天，依法测定杂质，以最大单个杂质含量、总杂质含量、杂质个数为评价指标，考察他达拉非与达泊西汀的相容性情况，实验结果如下表所示。
[0154]
他达拉非与达泊西汀0天与30天相容性考察结果
[0155][0156]
结果分析：
[0157]
他达拉非与达泊西汀分开单独考察，0天的总杂质含量分别为0.008％与0.020％，杂质含量很低，安全性好，且杂质个数仅为1个；当他达拉非与达泊西汀混合后，在相同考察条件下，杂质含量远远大于单独分开放置的样品。特别是在高温高湿与光照条件下，产生了14个杂质，虽然在生产与存储过程中可以做一定的防护措施，但不能从根本上避免光解问题，对临床用药的安全性带来隐患。而本发明的包芯片，两种活性成分单独分别隔离在片芯与壳层中，片芯可进行包薄膜衣，进一步避免了两者之间的接触，解决了配伍反应的弊端。
[0158]
实验例2：市售单方制剂与复方制剂的质量对比
[0159]
以杂质含量为指标，对市售单方他达拉非片(希爱力)、市售盐酸达泊西汀片(必力劲)以及市售他达拉非达泊西汀片(sunrize)进行质量对比。依法测定杂质含量，实验结果如下表所示。
[0160]
市售单方制剂与复方制剂的质量对比
[0161]
样品名称最大单个杂质含量(％)总杂质含量(％)杂质个数
市售单方：他达拉非片0.0320.0321市售单方：盐酸达泊西汀片0.0190.0354市售复方：他达拉非达泊西汀片0.0840.25410
[0162]
结果分析：
[0163]
通过对市售单方制剂与复方制剂的杂质含量进行比较，复方制剂的杂质含量远远大于各单方，且杂质数量高达10个之多，安全性值得深思。究其原因，市售复方是他达拉非与盐酸达泊西汀混合后压制的片剂，试验证明，两者有配伍反应，直接接触，可产生多个未知杂质，本发明的核心技术特征是设计了一种包芯片，可将两者活性成分在同一个制剂单元中隔离开，解决了配伍反应问题。
[0164]
实验例3：本发明复方制剂与已上市复方制剂稳定性对比
[0165]
发明人对本发明复方制剂从各个角度考察质量和稳定性，并以杂质含量为指标，与已上市复方制剂进行质量对比。取市售复方制剂他达拉非达泊西汀片、对比例1样品，以及本发明实施例1样品、实施例2样品、实施例3样品、实施例4样品、实施例5样品，在加速条件(40℃，75％rh)下放置3个月，取样检测杂质含量，结果如下：
[0166]
本发明复方与市售复方杂质含量的对比结果
[0167][0168]
结果分析：
[0169]
加速稳定性试验显示，本发明的他达拉非达泊西汀包芯片杂质个数和杂质含量远远小于市售复方制剂和普通的双层片剂，提高了临床用药的安全性。进一步支持了本发明的优越性。
[0170]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。