一种地高辛微片及其制备方法与流程

一种地高辛微片及其制备方法
1.本技术是申请日为2017年1月4日，申请号为：201710006032.6，发明名称为“一种地高辛微片及其制备方法”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
2.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种地高辛微片，以及提供一种用于制备地高辛微片的方法。


背景技术：

3.地高辛为由毛花洋地黄中提纯制得的中效强心苷类药物，地高辛在1998年经美国食品和药物管理局批准引入慢性心功能不全临床治疗并在之后的指南中被明确推荐，目前临床主要用于各种充血性心力衰竭，房颤及心律不齐。临床上使用强心苷类药物最大的问题是安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。而地高辛一旦中毒，会出现新的心律失常、胃纳不佳或恶心、呕吐、下腹痛、异常的无力软弱、电解质失调等，报道显示还有出现视力模糊或“黄视”，中枢神经系统反应如精神抑郁或错乱等不良反应。
4.目前市场上地高辛口服制剂主要为常规片剂，规格为0.25mg，并且全部是针对成人的用量规格，地高辛使用时剂量应根据患者个体差异仔细调整，用药期间必须注意随访检查血压、心率及心律等，并且需注意监测地高辛血药浓度，所以应用本品剂量应个体化。现存地高辛剂型无法满足个体化用药要求，不能方便而准确地分剂量，无法做到精准给药。另外，现有药物剂型服用时，由于剂型体积过大，对于吞服药片不方便的病人，服药的顺应性较差。
5.微片是解决上述问题比较理想的剂型之一。微片是指经特制的压片机模冲压制而成的直径介于1～3mm的微型片剂，微片属于剂量分散性制剂，患者口服微片后在胃肠道均匀分散，减少了对胃肠道的刺激性，药物的肠胃转运和吸收受胃排空速率的影响较小因而个体差异性小；微片的释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，口服后个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整体制剂的释药行为产生严重的影响。对于药物代谢个体差异性大的人群，比如老年人和幼儿，或对于剂量需随时调整的药物来说，微片是一种比较理想的给药剂型，患者可根据个体化用药方案，对微片进行计数服用，计量更加准确。与其它多单元剂型相比，微片形状更加规则，大小更加均匀。由于微片是经固定的模具压制而成，因而具备普通片剂的特征，其片重和尺寸都精确可控，生产的重现性好，每个微片单元的尺寸相等、重量相同、药物含量相同。


技术实现要素：

6.为克服现有技术缺陷，本发明提供一种治疗心力衰竭，房颤及心律不齐等相关心脏症状的地高辛微片制剂。通过特殊的制粒配方及制备工艺，本发明的地高辛微片可以以小剂量准确给药，尤其是对于个体代谢差异性大的人群，如老年人和幼儿，可以做到精准给药，从而确保药物疗效的同时，减少因剂量不准而可能导致的不良反应的发生。并且对于服
用常规制剂有困难的人群，微片便于吞服，可以提高服药的顺应性。
7.为实现上述发明目的，本发明提供了一种地高辛微片制剂，其包括活性成分地高辛以及药用辅料。
8.本发明的地高辛微片制剂，其中所述药用辅料包括稀释剂、润滑剂以及粘合剂。其中稀释剂可选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种；粘合剂选自聚乙烯吡洛烷酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、黄原胶、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或多种；润滑剂可选自硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种。
9.本发明所述的微片制剂中粘合剂选自上述所提到的粘合剂的一种或多种，在微片制备时，处方中可以包含粘合剂或不包含粘合剂，其取决于不同的制备方法，若选择粉末直接压片可选择不使用粘合剂，也可选择使用粘合剂，在湿法制粒、压片或顶喷制粒、压片时，需要使用粘合剂进行制粒，然后再进行微片压制。
10.本发明所述微片制剂中包括的辅料不限于发明内容以及实施例中列举的种类，还可以包含其它药物辅料，前提是不影响微片的压制成型。例如还可以包括表面活性剂以及崩解剂，所述表面活性剂可选为：山梨糖醇、甘露糖醇、十二烷基硫酸钠、脂肪醇聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚等；崩解剂可选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
11.本发明的地高辛微片制剂，其中所述活性成分地高辛在微片中的质量百分含量为0.1～8％，优选为0.3～5％，更优选为0.5％～2％。
12.本发明的地高辛微片制剂，其中所述稀释剂在微片中的质量百分含量为70-98％，优选75-95％，更优选为80％-92％；润滑剂为0.1-10％，优选0.5-5％；粘合剂在微片中的质量百分含量为1-15％，优选3-8％。
13.微片的空间形状原则上可以根据需要选择。本发明中的微片优选呈圆柱形、椭圆形或球形的空间形状。优选为高度和直径均可以为1～3mm的圆柱形，高度和直径可以根据需要任意选择，如高度和直径可分别为1.5mm、2mm、2.5mm、3mm等。
14.在本发明的微片制剂中，微片的表面还可以用已知方法进行包衣包覆。例如可以通过涂覆一层或多层包衣使活性物质地高辛达到缓释、控释、速释或在体内不同环境释放的效果。
15.本发明所述的地高辛微片制剂可以作为独立剂型单独使用，还可将所述的微片制剂装入胶囊，制备为胶囊形式的口服制剂，本发明的另一个目的是提供了一种包含有地高辛微片的胶囊制剂，胶囊中含有一定数目的可控制释放药物的地高辛微片，微片的数目根据单个释放时间和将要完成释放的药物量来确定。胶囊剂中微片剂的数目优选足以每日给药一次或两次的剂量。用此剂量形式的优点是：活性成分的剂量在许多直接可计数的微片剂间细分，但是由于剂量在胶囊剂中已经确定，因此患者不必再繁琐的计数。
16.本发明所述的微片制剂除了手动数粒外，还可以与专门的给药装置例如药物分配装置一起配合使用，以提供更加方便准确的给药，例如可以将一定数量的微片与药物分配装置如数粒器作为整体可拆卸或不可分离的部分一起提供，当药物分配装置与微片不可分离时，药物分配装置中应确保装载微片的数量达到一定规模，如足够患者一段时期(几个星期到几个月不等)的使用。
17.本发明的另一个目的是提供一种地高辛微片的制备方法，所述微片和普通片剂一样通过压制而成，片重和尺寸都能都可控，每个微片单元的尺寸相等、重量相同、药物含量相同，剂量更加准确，因此批间和批内的差异小。如可采用顶喷制粒压片、底喷制粒压片、湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片方法制备而成。
18.例如当采用顶喷制粒压片时，其包括以下步骤：将粘合剂加入到纯化水中，搅拌至形成均一混悬液作为制粒粘合剂溶液备用；将活性成分地高辛与稀释剂经过预混后，放入流化床顶喷锅体内；开启流化床鼓风，调节雾化压力以及风量进风温度，同时喷入粘合剂溶液进行顶喷制粒；进行干整粒后与润滑剂均匀混合后进行压片，既得成品片剂。
19.或者采用湿法制粒工艺时，其包括以下步骤：将活性成分地高辛与稀释剂以及粘合剂放于湿法制粒机锅体内，开启桨叶进行10min初混，混合完毕后，开启桨叶同时喷入纯化水进行湿法制粒；湿整粒后干燥，干整粒后与润滑剂均匀混合后进行压片，既得成品片剂。
20.或者采用干法制粒工艺时，其包括以下步骤：将活性成分地高辛与除润滑剂之外的其它辅料进行均匀混合后，将混合物料加入干法制粒机中，得到适宜的干法制颗粒；颗粒与润滑剂均匀混合后，将混合物料转移至压片机上进行压片，既得成品片剂。
21.采用粉末直接压片时，其包括以下步骤：将活性成分地高辛与除润滑剂之外的其它辅料进行均匀混合，然后再加入润滑剂进行均匀混合，将混合物料转移至压片机进行压片，既得成品片剂。
22.本发明中的地高辛微片相对于已有固体口服剂型来说，具有如下技术效果：生产工艺简单且重现性好，制备出的微片大小均匀、含量均匀度较普通片剂高，且表面光滑。在使用时，给药剂量灵活且准确，对于药物代谢个体差异大的人群，比如老年人和幼儿，或对于剂量需随时调整的药物来说，可以提供个体化给药方案，患者可根据个体化用药方案，对微片进行计数服用，剂量更加准确。微片可以在胃肠道高度分散，具有理想的释药速率、生物利用度高、能够减少对胃肠道的刺激、最大限度的减少局部血药浓度高的风险。同时微片还克服了一些用药障碍如吞咽困难，服药顺应性差的缺陷，用药困难人群可以直接无水吞服，大大提高了服药的顺应性。
具体实施方式
23.实施例1：
24.名称用量地高辛0.06mg微晶纤维素1022.4mg乳糖flawlac1005.2mghpmc e30.6mg硬脂酸镁0.08mg
25.制备工艺如下：将地高辛、微晶纤维素102、乳糖flowlac100以及hpmc e3放于湿法制粒机锅体内，开启桨叶进行10min初混，混合完毕后，开启桨叶同时喷入纯化水进行湿法制粒；纯化水喷入完毕后继续粒化2min；然后将得到的湿颗粒进行湿整粒，随后放入流化床中进行干燥，干燥后颗粒经过干整粒；将干颗粒与处方量硬脂酸镁均匀混合后，将混合物料
转移至高速旋转压片机上进行直径2mm压片，既得成品片剂。
26.实施例2：
27.名称用量地高辛0.1mg微晶纤维素1024.6mg淀粉3.0mghpmc e30.5mg硬脂酸镁0.08mg
28.制备工艺：将地高辛、微晶纤维素102、淀粉以及hpmc e3放于多相混合机中进行均匀混合，然后再加入硬脂酸镁混合3min，将混合物料转移至高速旋转压片机进行直径2mm压片，既得成品片剂。
29.实施例3：
30.地高辛0.08mg微晶纤维素1027.2mg海藻酸钠0.6mg硬脂酸钙0.05mg
31.制备工艺：将地高辛、微晶纤维素102以及海藻酸钠混合均匀后，将混合物料加入干法制粒机中，得到适宜的干法制颗粒；颗粒与硬脂酸钙均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行直径2mm压片，既得成品片剂。
32.实施例4：
33.地高辛0.05mg糊精9.6mg乳糖flawlac1006.5mg海藻酸钠0.76mg硬脂酸镁0.12mg
34.制备工艺：将海藻酸钠加入到纯化水中，搅拌至形成均一混悬液作为制粒粘合剂溶液备用；将地高辛，糊精，乳糖flowlac100经过预混后，放入流化床顶喷锅体内；开启流化床鼓风，调节雾化压力以及风量进风温度，同时喷入粘合剂溶液进行顶喷制粒；待粘合剂溶液喷入完毕后，将颗粒取出，进行干整粒；将所得的干颗粒与处方量的硬脂酸镁均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行直径2mm压片，既得成品片剂。
35.实施例5：
36.地高辛0.06mg乳糖flawlac1006.3mg微晶纤维素1023.2mg乙基纤维素0.6mg硬脂酸镁0.08mg
37.制备工艺：同实施例1，制得直径2mm片剂。
38.实施例6：
39.地高辛0.06mg乳糖flawlac1002.8mg糊精5.7mghpmc e30.6mg硬脂酸镁0.1mg
40.制备工艺：同实施例1，制得直径2mm片剂。
41.实施例7：
42.地高辛0.06mg乳糖flawlac1005.2mg微晶纤维素1022.4mghpmc e31.0mg硬脂酸镁0.08mg
43.制备工艺：同实施例1，制得直径2mm片剂。
44.实施例8：
45.地高辛0.06mg乳糖flawlac1004.2mg微晶纤维素1025.4mghpmc e30.6mg硬脂酸镁0.04mg
46.制备工艺：同实施例1，制得直径2mm片剂。
47.含量、含量均匀度和溶出度测定方法及结果：
48.(一)方法：
49.含量均匀度取本品1片，置25ml量瓶中，加水10ml，振摇使崩解，加乙醇10ml，摇匀，超声约30分钟使地高辛溶解，用稀乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取地高辛对照品适量，精密称定，用稀乙醇稀释制成每1ml中约含地高辛2.4μg的溶液，作为对照品溶液，照含量测定项下的方法测定含量。
50.含量 取本品40片，精密称定，计算平均片重，再取本品约360片，共约400片，研细，精密称取细粉适量(约相当于地高辛2.5mg)，置25ml量瓶中，加稀乙醇适量，超声约30分钟使地高辛溶解，再用稀乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取地高辛对照品适量，精密称定，用流动相稀释制成每1ml中约含地高辛0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
51.溶出度 取本品，照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931)第二法的装置，以水500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经60分钟时，取溶液5ml滤过，照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取地高辛对照品适量，加少量稀乙醇使地高辛溶解，再用溶出介质稀释制成每1ml中约含0.12μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。本品每片在60分钟时的溶出量应为为标示量的80％以上，应符合规定。
52.(二)结果：
53.含量和含量均匀度：
[0054][0055]
溶出度：
[0056][0057]
由实验结果来看，实施例1～8的含量和含量均匀度结果都符合要求，实施例1～8的溶出度30min都能达到85％以上，符合快速溶出的要求。
[0058]
(三)服药顺应性
[0059]
实验选择了三名成人和三名6～8岁的儿童服用空白微片(空白微片为实施例1处方中去除活性成分地高辛，压制成直径2mm的空白对照片)，均表示可以无水直接吞服，较之前服用的普通片剂吞服更轻松，吞服没有压力。