专利名称：阴道内释放系统的制作方法
技术领域：
本发明的目的是阴道内释放系统，该系统包括一种柔韧性的载体装置和含活性剂的释放装置，该装置由载体装置支承。这种释放系统可用于通过阴道而吸收的各种活性和治疗剂的给药，例如用于绝经治疗中激素投药。
从文献上可以知道有许多结构不同的药品和避孕药环的解决方案。其中最简单的解决方案是由形如封闭环的含药聚合物基体所简单组成的释放系统(US3545439)。各种各样的这类释放系统都是一个封闭环，环中包括一个无药芯子，它被任意地含许多不同药物的药物基体所环绕，芯子还可任意有一层最外部的聚合物的膜(US3,920,805，US,4,292,965)。这些解决方案具有共同的缺点是从这里药物的释放是难以控制的，涉及药品混合物则问题更严重。
例如在US4,102,496中公开了一种不同于上面提到的解决办法，其中含药物部分的环是由一个或若干个药物基质线组成的，所述药线被埋入沿环外周伸展的槽内并且每根线只含一种药物。按照特定药物及其释放特性而定，在某些情况下药线非常细，从而对生产技术又会产生难题。在这种结构中另外的缺点是活性剂具有由药线向聚合物体扩散的倾向，就其本身部分而言使它难于控制药物的释放。通过阴道环同时投放数种药物已在US4,596,576中公开。在该专利中公开的解决方案是含活性剂的容器被固定在沿环的外周，该容器用由惰性材料制成的插入物或类似物彼此分开，这种能防止药物由一个容器向另一个容器迁移，以便保证药物按要求的比例毫无干扰地释放。金属，如贵金属，玻璃、陶瓷等已被提出用作惰性材料。从生产技术观点来看，因为使用不同材料的不同大小管状体，以致于不得不通过粘结或某些其它方式进行连结，所以这种方法也是困难的。
本发明的目的是消除上面提到的已知解决方法中有关的缺点，通过提供一种易于制备并能保证一种药物或多种药物按可控方式和正当比例释放。本发明方法的特征在于载体装置由基本上是以开口环状的芯构件组成，释放装置由至少一个套管状聚合物体组成，该聚合物体以带状沿着芯构件的部分长度围绕着芯构件。
载体装置当然是由生物上可适用的材料做成的并且在阴道内现存条件下持续很长的时间仍无变化。
根据本发明，套管状体的内表面最好与一种材料接触，该材料基本上能阻止活性剂向载体装置迁移。因此，部分载体装置，如其外表面，至少靠近套管状体，或其整体的载体装置，能由对于套管状体的活性剂基本上是惰性的材料制成。术语“基本上惰性”是指在此接触中，所述活性剂基本上不能扩散或以任何其它方式从套管状体迁移到载体装置。合适的载体或载体材料是下列柔韧性的聚合物材料交联橡胶，如天然橡胶、丁基橡胶和聚二甲基硅氧烷弹性体，柔韧性热塑性树脂，如乙烯乙酸乙酯(EVA)，热塑性弹性体，如苯乙烯共聚物(SEBS、SBS、SIS)，聚氨基甲酸乙酯和热塑性聚烯烃类。
载体装置可按一种简单方式由合适的聚合物材料制成，例如通过如在模具中压制或挤压形成合适直径的棒状体，并由挤出物块料切割成合适长度以制成芯构件，经芯构件硫化后成为所要求的、基本上是环形的形状。芯构件可以是实心的聚合物或空心的聚合物。在其最简单的实施方案中，芯构件的横截面基本上是圆形的，由此该横截面系指含有由芯构件构成的开环的轴平面中的横截面。
在本发明的释放体系中，实际的释放装置是由一个或若干个套管或外壳状体构成的，它们装在如固定在芯构件上，并且呈带状围绕或包围着芯构件，套管状体含聚合物和活性剂。有利地是套管状体的横截面基本上相当于芯构件横截面。套管状体沿着芯构件的部分长度延伸，从而延伸的程度可以改变，并且决定了许多因素，例如材料的选择和活性剂的选择等。因此套管的长度是短些，通常只是芯构件长度的一部分。如果使用若干个套管，这些套管通常也仅延伸在芯构件的长度部分。套管壁的厚度和形状取决于所用的材料和活性剂以及所要求释放的概貌，但一般来说厚度仅为芯构件厚度的一部分。
如果存在若干套管状体，则不同的套管状体最好含有不同的活性剂，以便能够用于复合治疗。然而根据本发明，套管状体也能含有相同活性剂，当给药量大时，从生产技术观点来看这种方法是有利的，因此单一套管可做得小些，因而易于固定在载体装置上。
适合本发明目的的聚合物是活性剂能从套管扩散到阴道中去的聚合物。例如，合适的材料是有机聚硅氧烷，如聚二甲基硅氧烷、聚氨基甲酸乙酯、EVA共聚物。当活性剂的基本释放速率的量取决于套管状体的表面积时，释放速率也可通过改变表面积而时得到改变。
用于载体装置和套管中的聚合物的选择也取决于所选的活性剂。例如，对于某些活性剂来说，由EVA聚合物制成的套管可用于SEBS载体环上，而对于其它聚合物，则EVA-载体环与例如硅氧烷套管相组合是合适的。
按本发明优选的实施方案，活性剂的释放速率还可以通过围绕套管状体的薄膜涂层而进行控制，例如聚硅氧烷膜，释放速率也可通过调节膜的厚度而进行控制。
按本发明的实施方案，套管状体的内表面可涂以惰性的、能阻止扩散的材料，如合适的聚合物膜。根据另一个方案，该内层也可在套管的内表面和载体装置的外表面之间形成一个独立的保护层。
套管状体可用简单的方式进行制造，例如在模具中压制或挤压含活性剂和聚合物的混合物然后把挤出物切成合适长度的段。在套管状体上涂以薄膜或其内表面涂一层惰性层的情况下，套管状体采用活性剂基体、薄膜和/或内表面的共同挤压而制备或采用一些其它方式涂覆是有利的。制造套管状体也可通过首先制成片状体，任选地涂以膜聚合物，从片状体切割成合适大小的条状并卷成套管，其接缝用粘结剂或焊接封住。
将套管状体安置在载体装置上，优选地首先把它的直径放大到一定程度然后把它简单的移到载体装置上。当套管状体是硅氧烷树脂或交联橡胶制成时，就可进行扩大，例如，通过在合适的有机溶剂中使套管状体溶胀，此后把溶胀的套管状体装在载体装置上再蒸发掉溶剂，由此套管状体就可固定在载体装置上。
作为另一方法，套管状体可用合适设备机械性地使其伸延并以伸延态装在载体装置上。当伸延力中断时，套管状体就被固定在载体装置上。
借助于释放系统，任何适合于阴道使用的活性剂都可进行给药。例如，各种用于治疗病毒、真菌或细菌感染的药物，或例如用于治疗绝经难题的各种类型激素，都变成现实问题。尤其是借助本发明的体系，有可能用雌激素和促孕激素结合治疗。
借助本发明的释放系统，有可能获得使活性剂对套管表面积几乎成直线的释放，并且在使用开始阶段没有活性剂的不可控制的释放(所谓由于活性剂向载体环扩散的爆发式效应)。如上所述，释放曲线可通过膜，尤其通过调节其厚度而进一步得到控制。
此外完成的试验表明，在使用过程中开环和封闭环之间的滞留上看不出有差别。事实上看到的是由于环的开口型引起的柔性增加，而使环更易于插入。因此可以生产和使用适合于所有妇女的一个型号，这成为生产技术上的一个优点。
下文参照附图将对本发明作更详细地说明，其中
图1表示本发明体系实施方案的透视图。
图2表示沿图1中A-A线的剖面图，和图3表示另外实施方案的剖面图。
在附图中描述了本发明的释放体系的实施方案，它是供单一活性剂给药用。该体系包括载体装置1，呈开口环状的芯构件1′。芯构件的剖面基本上是圆形的。它由至少在某种程度上是可挠曲的聚合材料制成的。在载体装置上装有套管状体2，构成活性剂的实际释放装置。这种套管状体的结构根据图2会更明显，图2表明的是通过芯构件的剖面图。释放装置包括在所示实施方案中的含活性剂的聚合物基体3，和膜涂层4。在图1和2所示实施方案中载体装置1的材料相对于活性剂来说基本上是惰性的，或其最外层是这样的材料以致使活性剂本身不会迁移到载体装置中而因此会干扰释放曲线。更为明显的是套管2的内径基本上等于芯构件的外径。
在图3中列出了套管状体的另一结构，它可以使用与上述惰性聚合物不同的聚合物制成的载体装置。在该实施方案中，除了图2所示各层外，还有能阻止活性剂扩散的内层5。
在同时给药两种或更多种活性剂时，使用在同一载体装置上固定的相应数目的套管。
下面列出来自释放试验的结果，其中一方面进行释放促孕剂的试验，另一方面进行释放雌激素剂的试验。在试验体系中，玻璃棒用于模拟载体装置。把由带制成的并含有各一种活性剂和聚二甲基硅氧烷的两套管状基体固定在玻璃棒上。另外，在某些试验中套管状体涂有聚二甲硅氧烷薄膜。释放的药物量在37℃下在盛有0.9％NaCl溶液的振荡设备中进行测量。
获得下列结果试验1基体左旋18-甲基炔诺酮∶聚二甲基氧烷(1∶9)膜聚二甲基硅氧烷基体带的表面积(cm2) 膜厚度(mm)体外释放(μg/天)2.80 602.80.5255.60 1005.60.560
试验2基体17-β雌二醇∶聚二甲基硅氧烷(1∶9)膜聚二甲基硅氧烷基体带的表面积(cm2) 膜厚度(mm)体外释放(μg/天)1.40 801.40.582.80.5145.60.527根据这些结果可以看出每种药物的释放几乎与基体套管的表面积成线性关系。对于涂膜的和未涂膜的套管两种都适用。
本释放体系与普通的封闭环对其易于使用也进行了对比。试验人员为12名志愿妇女，年龄超过18岁。试验人员连续使用每种环5天。在环周期后，接着不带环两天。
按本发明环的外径各为50和54mm，封闭环外径为54mm，所有的环都是聚二甲基硅氧烷的。在试验中，检验性能如外观、尺寸、形状、应用、操作，感觉、痛苦、可移性等。
根据结果，开口环至少与封闭环一样好，开口环已在临床上进行了广泛的研究。至于某些特征，小环较大环更易接受。
权利要求
1.阴道内释放体系，它包含柔韧性的载体装置，和由载体装置承载并含活性剂的释放装置，其特征在于，载体装置(1)由基本上是开口环状的芯构件(1′)组成，释放装置由至少一个套管状聚合物体(2)组成，该套管状体以带状沿着芯构件的部分和长度而围绕芯构件。
2.权利要求1所述释放体系，其特征在于，套管状体是聚硅氧烷的，如聚二甲基硅氧烷、聚氨基甲酸乙酯或EVA-共聚物。
3.按权利要求1所述释放体系，其特征在于，载体装置是交联橡胶的，如天然橡胶、丁基橡胶、和聚二甲基硅氧烷弹性体、柔性的热塑性树脂，如乙烯基乙酸乙酯(EVA)、热塑性弹性体，如苯乙烯共聚物(SEBS、SBS、SIS)，聚氨基甲酸乙酯或热塑性聚烯烃。
4.按权利要求1-3中任一项的释放体系，其特征在于，套管状体的内表面与一种材料接触，该材料基本上能阻止活性剂从套管状体向载体装置迁移。
5.权利要求4所述的释放体系，其特征在于，载体装置完全由能阻止活性剂迁移的材料制成。
6.按前述任意一项权利要求的释放体系，其特征在于，释放装置是由两个各含不同活性的套管状体制成的。
7.按照权利要求1-6中任一项的释放体系，其特征在于，套管状体含有促孕剂或雌激素剂。
8.按权利要求1-5任一项或7的释放体系，其特征在于，它含有两个套管状体，两个都含有同样的活性剂。
9.按前述任意一项权利要求的释放体系，其特征在于，套管状体涂有一层能使活性剂扩散的薄膜(4)，尤其是聚硅氧烷薄膜。
10.按前述权利要求任意一项的释放体系，它用于激素治疗，如绝经治疗。
11.制备权利要求1释放体系的方法，其特征在于，含活性剂和聚合物的套管状体的直径是被扩大，例如通过如机械伸展或溶胀伸展，在这种条件下将套管状体安装在芯构件上，并且使其固定在载体装置上。
12.按权利要求11的方法，其特征在于，套管状体是与聚合膜一起共挤压制成，所述膜在套管固定在芯构件上时在套管上形成外层。
全文摘要
本发明目的是一种阴道内释放体系，该体系包括一个柔韧性的载体装置，和一个由载体装置承载的并含活性剂的释放装置。该体系的特征在于，载体装置(1)由基本上是开口环状的芯构件(1′)组成，释放装置由至少一个套管状聚合物体(2)组成，该套管状体以带状沿芯构件的部分长度围绕着芯构件。
文档编号A61M31/00GK1125403SQ94192420
公开日1996年6月26日 申请日期1994年6月15日 优先权日1993年6月17日
发明者马蒂·莱蒂纳思, 克里斯廷·塔林 申请人:雷若斯公司