用于治疗骨质疏松症的雌激素和甲状腺素的制作方法

专利名称：用于治疗骨质疏松症的雌激素和甲状腺素的制作方法
背景技术：
本发明涉及增加人和其他动物中骨质的方法，即骨质疏松症和相关骨代谢疾病的治疗。具体地，本发明涉及通过施用骨活性膦酸盐和甲状旁腺激素进行治疗的方法。
最常见的代谢类型的骨疾病是骨质疏松症。骨质疏松症通常可被定义为骨数量的减少，或骨组织的萎缩。一般有2种类型的骨质疏松症原发性和继发性。“继发性骨质疏松症”是由可鉴别的疾病过程或物质而造成的。然而，所有的骨质疏松症中约90％是“原发性骨质疏松症”。这种原发性骨质疏松症包括闭经后的骨质疏松症、与年龄有关的骨质疏松症(影响年龄超过70-80的大多数个体)以及影响中年和更年轻男子和女子的原发型骨质疏松症。
对于一些骨质疏松症个体，骨组织的丧失足够严重，从而造成骨结构的机械性失效。例如在患闭经后骨质疏松症的妇女中，经常在臀部和脊柱发生骨折。还会导致脊柱后凸(胸脊柱的曲率异常增加)。
据信，在骨质疏松症中骨丧失的机制涉及“骨重塑”过程的失衡。在一生中都发生骨重塑，从而更新骨骼和维持骨强度。这种重塑涉及，由称为“基本多细胞单元”或“BMU”的一组细胞对骨表面各位点进行侵蚀和填补，BMU主要由“破骨细胞”、“成骨细胞”及其前体构成。在重塑过程中，骨在“激活的”BMU位点处被破骨细胞所吸收，形成吸收孔隙。然后该孔隙又被成骨细胞用骨质填补。
一般，在成年人中重塑过程会导致骨的小丢失，由于骨吸收孔隙的填补不完全。这样，即使在健康的成年人中，也发生与年龄有关的骨丧失。然而，在许多人尤其是患闭经后骨质疏松症的人中，被激活的BMU的数目会增加。这种增加的激活加速了骨重塑，从而导致异常高的骨丧失。
尽管其病因还没有完全了解，但是有许多危险因素被认为与骨质疏松症有关的。这些因素包括体重低、钙摄入低、缺乏锻炼和雌激素不足。
在医学文献中描述了许多用于“治疗”骨质疏松症的组合物和方法。其中许多是尝试减缓骨丧失或产生骨质的净增加。参见例如R.C.Haynes，Jr.等人，“影响钙化的物质”(“Agents affecting Calcification”)，治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，7版(A.G.Gilman，L.S.Goodman等人主编，1985)；G.D.Whedon等人，“在骨质疏松症中的目前概念和研究兴趣的分析”(＂An Analysis of Current Concepts and Research Interest inOsteoporosis＂)，骨骼形成的目前进展(Current Advances in Skeletogenesis)(A.Ornoy等人主编，1985)；和W.A.Peck等人，骨质疏松症的医生手册(Physician′s Resource Manual on Osteoporosis)(1987)，由国立骨质疏松症基金会(National Osteoporosis Foundation)出版。
在文献中提出的骨质疏松症的治疗方法中，有施用二膦酸盐或其他骨活性膦酸盐的方法。参见例如Storm等人，“间歇性、周期性维生素D3二膦酸盐治疗在患闭经后骨质疏松症妇女中对骨矿化和骨折率的影响”(＂Effect ofIntermittent Cyclical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and Fracture Ratein Women with Post-Menopausal Osteoporosis＂)322新英国医学杂志(NewEngland Journal of Medicine)1265(1990)；和Watts等人，“闭经后骨质疏松症的间歇性、周期性维生素D3二膦酸盐治疗法”(＂Intermittent Cyclical EtidronateTreatment of Post-Menopausal Osteoporosis＂)，323新英国医学杂志(NewEngland Journal of Medicine)73(1990)。这类使用各种不同的二膦酸盐的治疗方法描述于美国专利4,761,406，Flora等人，1988年8月2日授权；美国专利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授权；美国专利4,812,311，Uchtman等人，1989年3月14日授权；和美国专利4,822,609，Flora等人，1989年4月18日授权。这种膦酸盐用于治疗骨质疏松症和其他涉及异常钙和膦酸盐代谢的疾病的用途，还公开在美国专利3,683,080，Francis，1972年8月8日授权；美国专利4,330,537，Francis，1980年10月28日授权；美国专利4,267,108，Blum等人，1981年5月12日授权；欧洲专利出版物298,553,Ebetino，1989年1月11日出版；和Francis等人“二膦酸盐的化学、生物化学和医学性能”(＂Chemical，Biochemical，and Medicinal Properties ofDiphosphonates＂)，膦酸盐在活体中的作用(The Role of Phosphonates in LivingSystem)，第4章(1983)。
施用雌激素也被用作在闭经后妇女中防止骨质疏松症的手段。这种治疗方法典型地是每天施用约0.625-1.25毫克结合雌激素、或等量的其他雌激素。雌激素还被用于治疗骨质疏松症(即骨质疏松症中骨的实际形成)，尽管这尚未被完全证实。参见例如Barzel，“在闭经后骨质疏松症的预防和治疗中的雌激素回顾”(＂Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-MenopausalOsteoporosisa Review＂)，85美国医学杂志(American Journal of Medicine)847(1988)；Barzel，“骨质疏松症的雌激素疗法有效否？”(＂Estrogen Therapyfor OsteoporosisIt is Effective？＂)，医院实践(Hospital Practice)95(1990)；Ettinger等人，“用低剂量雌激素和钙的治疗防止了闭经后骨质疏松症骨丧失”(＂Post-Menopausal Bone Loss is Prevented by Treatment with Low-DosageEstrogen with Calcium＂)，106内科年报(Annals in Internal Medicine)40(1987)；Lindsay等人，“用于防止闭经后骨质疏松症骨丧失的雌激素最小有效剂量”(＂The Minimum Effective Dose of Estrogen for Prevention of Post-MenopausalBone Loss＂)，63妇产科学(Obstetrics and Gynecology)759(1984)；“雌激素”(＂Estrogen＂)，药物信息(Drug Information)1765(1990)；和世界专利出版物92 14474，McOsker，1992年9月3日出版。此外，雌激素的使用与某些副作用相关，例如子宫出血。参见Rudy，“激素置换疗法-如何选择最佳制剂和方案”(＂Hormone Replacement Therapy-How to Select the Best Preparation andRegimen＂)，88研究生医学(Postgraduate Medicine)157(1990)。
甲状旁腺激素也被提出作为骨质疏松症的一种疗法。使用甲状旁腺激素的治疗方法公开于下列文献Hefti等人，“用甲状旁腺激素处理时在正常和骨质疏松症的成年大鼠中全身钙和骨骼质量的增加”(＂Increase of Whole-BodyCalcium and Skeletal Mass in Normal and Osteoporotic Adult Rats Treated withParathyroid Hormone＂)，62临床科学(Clin.Sci.)389-396(1982)；Hock等人，“吸收对于hPTH-(1-34)在体内刺激大鼠骨生长并非必需”(＂Resorption Is NotEssential for the Stimulation of Bone Growth by hPTH-(1-34)in Rats In Vivo＂)，4(3).骨和矿物质研究杂志(Jnl of Bone and Mineral.Res.)449-458(1989)；德国专利出版物DE 39 35 738，Forssman，1991年5月8日出版；美国专利4,698,328，Neer等人，1987年4月18日授权；美国专利4,833,125，Neer等人，1989年5月23日授权；美国专利5,118,667，Adams等人，1992年6月2日授权；世界专利出版物9311786，Geddes和Boyce 1993年6月24日出版；美国专利4,822,609，Flora，1989年4月18日授权；美国专利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授权；德国专利出版物DE 32 43 358，Hesch，1984年5月24日出版；Hesch等人“用(1-38hPTH和二膦酸盐EHDP对骨质疏松症的低骨代谢进行刺激治疗的结果”(“Results of a StimulatingTherapy of Low Bone Metabolism in Osteoporosis with(1-38hPTH andDiphosphonate EHDP＂)66(19)Klin Wschr.976-984(1988年10月)；德国专利出版物32 43 358，Hesch，1984年5月24日出版；Delling等人，“在用甲状旁腺激素和二膦酸盐进行ADFR治疗中骨质疏松症骨盆嵴松质的形态研究”(＂Morphologic Study of Pelvic Crest Spongiosa in Patients with OsteoporosisDuring ADFR Therapy with Parathyroid Hormone and Diphosphonates＂)，128(1)Z.Orthop.1-5(1990)(下文称为“Delling等人”)；和Delmas等人，“当骨吸收被二膦酸盐所阻断时hPTH-(1-34)的体内合成代谢效应被迟钝化”，(＂The In VivoAnabolic Effect of hPTH-(1-34)is Blunted when Bone Resorption Is Blocked by ABiphosphonate＂)6(1)骨和矿物质研究(J.Bone Mineral Res.)S136(#214)(1991年8月)。
本申请人令人惊奇地发现，在使用雌激素化合物后使用甲状旁腺激素可提供本领域未被认识的好处。因此，本发明方法提供了有效的预防和治疗骨质疏松症的方法，与那些本领域中已知的方法相比其效力更高而且副作用更小。
发明综述本发明提供了对患有骨新陈代谢疾病的人体或其它动物对象进行治疗的方法，基本上包括下列步骤(a)约6个月以上期间内给所述的对象使用安全有效量的雌激素类化合物；(b)在约3-12个月期间内给所述的对象使用安全有效量的甲状旁腺激素。
发明详述本发明方法包括给人体或其它动物对象使用雌激素化合物和甲状旁腺激素化合物。因此，这些方法中使用的特定的化合物和组合物必须是药学上可接受的。这里所用的“药学上可接受的”组份是适合用于人体和/或动物体而没有不良的副作用(如毒性、刺激性和过敏反应)，同时具有合理的受益/危险比值。
雌激素化合物本发明方法包括使用雌激素化合物，这里的“雌激素化合物”指天然生成的激素、合成甾族化合物和非甾族化合物，它们的结合物，新陈代谢物和其衍生物，它们都具有雌激素活性。天然生成的雌激素化合物是含环戊酰全氢化菲环系统的甾族。这类天然生成的雌激素来自怀孕母马的尿或用该技术领域已知方法合成制备，参见“雌激素”(＂Estrogen＂)，药物信息(Drug Information)1765(1990)；和Rudy，“激素置换疗法-如何选择最佳制剂和方案”(＂HormoneReplacement Therapy-How to Select the Best Preparation and Regimen＂)，88研究生医学(Postgraduate Medicine)157(1990)；和C.Christiansen等，“雌激素，骨质流失和防止”(“Estrogens，Bone Loss and Prevention”)骨质疏松症研究(Osteoporosis Int.)7(1990)；这里列出供作参考。
适用于本发明方法的雌激素化合物包括例如雌二醇，雌酮，雌三醇，马烯雌酮，去氢马烯雌酮，cypionate雌二醇酯，戊酸雌二醇酯，乙炔基雌二醇，聚膦酸雌二醇酯，estropipate，二乙基己烯雌酚，双烯雌酚，氯trianisene及其混合物。适用于本发明的较好的雌激素是“结合雌激素”，它是水溶性硫酸雌酮和马烯雌酮酯的钠盐的混合物。这种结合雌激素还可含有在孕马尿中发现的其它雌激素物质，如17-a-二氢马烯雌酮，17-a-雌二酮，去氢马烯雌酮和17-a-二氢去氢马烯雌酮。
在本发明中有用的也有抗雌激素化合物。在本文中，“抗雌激素化合物”是一种具有抑制骨吸收的雌激素激动活性、但对其它组织(特别是乳房和子宫)具有雌激素拮抗活性的化合物。抗雌激素可以是甾族化合物或非甾族化合物。甾族抗雌激素的例子有它莫西芬和相关化合物。业已发现许多其它化合物由于其它活性(如抗孕酮或抗雄性激素)的缘故也适合于作为本发明方法中的抗雌激素。非甾族抗雌激素还包括，例如1983年11月29日公布的美国专利4,418,068(列于此引为参考)中披露的raloxifene及其相关化合物。
甲状旁腺激素本发明方法还包括使用甲状旁腺激素。在本文中，“甲状旁腺激素”指天然人体甲状旁腺激素，合成的类似物，由DNA重组技术制造的甲状旁腺激素和甲状旁腺激素片断以及甲状旁腺激素和甲状旁腺激素片断的类似物。适用于本发明方法的甲状旁腺激素包括，例如hPTH(1-38)，hPTH(1-34)，hPTH(1-37)，hPTH(2-34)和hPTH(2-38)。可获得的甲状旁腺激素的类型和甲状旁腺激素的制造方法详细描述在下列参考文献中，所有这些文献都列于此引为参考1978年8月8日公布的Colescott等的美国专利4,105,602；1987年10月6日公布的Neer等的美国专利4,698,328；1987年5月23日公布的Neer等的美国专利4,833,125；1984年5月24日公布的德国专利3243358和1991年5月8日公布的Forssmann等的德国专利3935738。
治疗方法本发明提供了对患有骨新陈代谢疾病的人体或其它动物对象进行治疗的方法，基本上包括下列步骤(a)在约2周到约6个月期间内给所述的对象使用安全有效量的抗吸收化合物；(b)在约3-12个月期间内给所述的对象使用安全有效量的甲状旁腺激素。
较好的是在步骤(a)中，所述的抗吸收化合物的给药时间大于约8个月。同样较好的是在步骤(b)中，所述的甲状旁腺激素的给药时间为约4-8个月，更好的为约6个月。较好的是将步骤(a)和(b)重复1到5次(即，整个方法包括按照顺序对每个步骤执行2到6次)。
雌激素化合物和甲状旁腺激素的给药量是“安全有效量”，这是指使用本发明的方法时，物质的使用量足以得到所需的治疗反应而没有副作用(如毒性、刺激性或过敏反应)，具有合理的受益/危险比率。特定的“安全有效量”显然随着诸如被治疗的具体病情、病人的体质、治疗的持续时间、共同疗法(若存在)的性质和所用的特定制剂的因素改变而改变。
在本发明方法中，具体雌激素化合物的用量和剂型是化合物效力和其它因素的函数。较好的是，以现有技术中根据良好的医学实践用来治疗骨质疏松症认可的用量和剂型来给予抗吸收化合物。
雌激素化合物的效力可表达为“LED”或“最小有效剂量”，这是化合物本身产生明显抑制骨吸收的最小剂量。较好的是，在本发明方法中，抗吸收化合物的给药量为至少约0.8LED，更好的是约0.8到5LED，最好为约0.8-3LED。
给定雌激素化合物的独特LED根据其化学组成和给药方法(即口服或非胃肠道给药)不同而改变。LED越低，化合物的效力越大。一般来说，需要以较低剂量和较短的疗程来使用较高效力的雌激素化合物。同样，LED越高，化合物的效力越差。因此，需要以较高剂量和较长的疗程来使用较低效力的雌激素化合物。
雌激素的LED是激素本身有效防止患有骨质疏松症对象骨质流失的激素水平。一般认为该水平约为0.625mg/天结合的雌激素或其它雌激素的等当量剂量(如25mg/天乙炔基雌二醇；或2mg/天17-b-雌二醇)。结合的雌激素较好的给药量为约0.3-1.25mg/天，较好的为约0.63mg/天。参见Barzel，“防止和治疗绝经后骨质疏松症中的雌激素回顾”(“Estrogens in the Prevention and Treatmentof Post-Menopausal Osteoporosisa Review”)85美国医学杂志(AmericanJournal ofmedicine)847(1988)；Lindsay等，“用于防止绝经后骨质流失的雌激素最小有效剂重”(“The Minimum Effective Dose of Estrogen for Prevention ofPost-Menopausal Bone Loss”)63妇产科学(Obstertrics and Gynecology)759(1984)；Genant等，“硫酸雌酮对绝经后骨质流失的影响”76妇产科学(Obstertrics and Gynecology)529(1990)；这里列出供作参考。
甲状旁腺激素常规的单位是国际单位(IU)。在本发明方法中，甲状旁腺激素的给药量约100-700IU/天，较好的是200-600IU/天，更好的是约400-500IU/天。
在步骤(a)治疗期间，雌激素化合物可每天给药或周期给药。在步骤(b)治疗期间，甲状旁腺激素必须每30天的每7天至少给予1天。较好的是，在步骤(b)期间，甲状旁腺激素至少使用约50％天数。
本发明的方法包括治疗疾病的所有阶段。由于骨质疏松症是骨质进行性流失，而不是具有各别的开始或终点的疾病，故这里所指的“治疗”由停止、减慢或翻转骨质疏松症中发生的骨质流失的进程的任何方法构成。
本发明的较好方法包括给已经有骨质流失(这里称为“被确诊的骨质疏松症”)的对象治疗骨质疏松症。本发明治疗确诊的骨质疏松症的方法包括使用活性物在达一定时间足以使所述对象净骨质增加。增加的骨质可在皮层骨、小梁骨或者两处。较好的是，净骨质每年增加至少约5％，更好的是每年至少增加约10％。
足以使所述对象净骨质增加的时间根据各种因素而定。这类因素包括，例如，所用特定的活性物，活性物的使用量，对象的年龄和性别，被治疗的具体的疾病，所用的共同的疗法(若存在)，对象总的健康情况(包括其它疾病的存在)，个体骨质流失的程度和个体的营养情况。
用本发明方法的治疗方案较好地持续至少约12个月。当然，治疗方案根据合理的医学实践可不限定地连续下去。较好的是对象被治疗到医生认为得到了净骨质增加同时骨折的危险也下降为止。
同时也可给对象使用营养剂和其它治疗剂以辅助增加骨质。这类任选的制剂包括，如维生素D和钙。
在本发明的方法中，“给药”指根据合理的医学实践(由经验丰富的医生)给被治疗的对象使用用于本发明的活性物以有效地构建骨的任何方法。活性物可通过各种已知的给药方法给药，如口服、经皮肤粘膜给药(如透皮给药、舌下给药、鼻内给药和直肠给药)、非胃肠道给药(如、皮下注射、肌肉注射、动脉内注射、静脉内注射)和吸入给药。这样，给药的特定模式包括，但不限于，例如口服、透皮给药、粘膜给药、舌下给药、肌注、静注、腹腔内给药、皮下给药和局部给药。
治疗骨质疏松症的较好方法包括最初的诊断步骤以决定疾病的存在。这样，本发明较好的方法包括对人体进行诊断以监测骨质疏松症，并从所述的诊断中得到了阳性的结果，根据本发明的方法使用活性物。对于治疗在明显骨质流失前患绝经的女性对象，所述最初的诊断步骤包括进行检查绝经的诊断。这类方法是该技术领域公知的，包括，如测定骨质和骨的重建速率。骨的重建速率可通过生物化学标记物的测量来测定。参见Hui等“骨质流失对绝经后骨质疏松症的促成作用”(“The Contribution of Bone Loss to PostmenopausalOsteoporosis”)骨质疏松症研究(Osteoporosis Int)30(1990)，这里列出供参考。
检出确定的骨质疏松症的合适诊断学也是该技术领域公知的，这类方法包括骨的放射照片的放射密度的测量、定量计算的层面X线照相术、单能量光子吸收计、双能量光子吸收计、双能量X-射线吸收计和定量技术放射图。这些有用的诊断技术见W.A.Peck等，关于骨质疏松症的医生手册(Physician’sResource Manual on Osteoporosis)(1987)，国家骨质疏松症基金(NationalOsteoporosis Foundation)出版。这里列出供作参考。
剂型雌激素化合物和甲状旁腺激素可以各种药学上可接受的组合物给药。这类组合物可包括活性物和药学上可接受的载体。药学上接受的载体包括固体或液体填料稀释剂或胶囊化物质，和它们的混合物，它们适合对人体或低级动物给药。这里所用的术语“可配伍的”表示能与活性物和彼此之间相掺合，结果在正常使用情况下没有明显减少药物组合物药效的交互反应。当然，药学上可接受的载体必须足够纯，毒性足够低以适合对被治疗的人体或低级动物给药。
可作为药物载体的例子是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍射物，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；粉末化的黄蓍质；麦芽；明胶；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；藻酸；无热原的水；等渗盐水；膦酸盐缓冲溶液；湿润剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂和防腐剂。本发明组合物中的药学上可接受的载体，也包括其它可配伍的药物添加剂和活性物。
用于与活性物相配的药学上可接受的载体的选择可由活性物的给药方式决定。若注射给药，较好的药物载体是无菌水、生理盐水或它们的混合物。这类非胃肠道给药组合物的pH较好地被调节到约7.4。适合局部给药的药学上可接受的载体包括该技术领域已知用于霜剂、凝胶剂、带剂、膏剂和相似的局部释放方式中的载体。
与活性物配伍的药学上可接受的载体的使用浓度能足以提供相关剂量实用大小。药学上可接受的载体总的包括占本发明药物组合物(重量)约0.1％-99.9％，较好的约5-80％，最好约10-50％。
使用二膦酸盐的较好方法是进行单位剂型的口服(即，根据合理的医学实践含适于单剂量给药量的活性物的剂型)。对于二膦酸盐较好的单位剂型包括片剂、胶囊剂、悬浮剂和溶液剂，它们包括安全有效量的活性物。适合制备口服单位剂型的药学上可接受的载体是该技术领域里公知的。它们的选择根据如口味、成本、储存稳定性的第二考虑因素而定，这不是本发明目的的关键，可由该技术领域的熟练人员毫无困难地作出判断。较好的是，骨活化的膦酸盐的口服单位剂型包括每天口服膦酸盐约0.0005mgP/kg-的1.0mgP/kg。
甲状旁腺激素较好的给药方法是通过单位剂型的皮下注射。注射的较好的用于注射的单位剂型包括水、生理盐水或它们混合物的无菌溶液。所述溶液的pH应调节到约7.4。较好的甲状旁腺激素的单位剂型包括每天约4-约15IU/kg。
甲状旁腺激素的其它较好剂型包括鼻内给药、透皮给药、直肠给药、舌下给药和口服。较好的口服剂型包括，例如，脂质体、类脂物乳剂和蛋白质盒。
试剂盒为了方便和有效地实施本发明的方法，本发明也提供了试剂盒。这类试剂盒包括一种或多种单位剂型的雌激素化合物、一种或多种单位剂型的甲状旁腺激素和便于实施符合本发明方法的装置。这类试剂盒提供确保被治疗对象以正确的方式摄取正确剂量活性物的方便有效的手段。这类试剂盒的实施手段包括可容易地根据本发明的方法使用活性物的任何措施。这类试剂盒的实施手段包括说明书、包装袋和按处方调剂的工具(dispensing means)以及它们的结合。包装袋和按处方调剂的工具的例子是该技术领域公知的，包括如美国专利4,761,406(Flora等，1988，8，2颁布)；美国专利4,812,311(Uchtman，1989，3，14颁布)和美国专利4,833,125(Neer等，1989，5，23颁布)，这里列出供作参考。
下列非限定性实施例揭示了本发明的组合物、方法和用途。
实施例1用本发明的方法治疗一名体重约62kg、被诊断患有绝经后骨质疏松症的亚洲妇女。具体的是，在8个月内给病人使用二膦酸盐，2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二磷酸。给病人每天口服一片，每片含0.002mgP/kg二膦酸盐。中断雌激素的治疗。然后，(以后)6个月给病人使用甲状旁腺激素(人工合成片段1-34或h PTH1-34)。在6个月内以13IU/kg剂量通过胰岛素注射器向大腿前侧皮下注射激素，每周注射5天。
对髋嵴骨进行活体检查，与(治疗前)基准的活体检查相比，其重建单位(BMU)的平均壁厚度显示增加。活化频率和在网状骨质、皮层和皮层内表面上的空腔的吸收深度没有明显地增加到基准值以上。测量骨无机物密度，显示增加了11％。
实施例2用本发明的方法治疗一名体重约60kg、被诊断患有绝经后骨质疏松症的高加索(白种)妇女。具体的是，给病人使用结合雌激素达1年。通过透皮贴剂使用雌激素，每天释放0.625mg雌激素。一年一个月后，中断雌激素的治疗。但然后给病人使用甲状旁腺激素(人工合成片段1-34或h PTH 1-34)达6个月，每天鼻内喷雾释放5IU/kg。
获得血样，分析骨特定标志，骨质素(osteocalcin)和来自骨质和总的碱性磷酸酯酶。与治疗前相比，骨质素增加了57％，骨质和总碱性磷酸酯酶稍有增加。测量基础无机物密度，显示增加了10％。
权利要求
1.一种用于在对患有骨新陈代谢疾病的人体或其它动物对象进行治疗的方案中的试剂盒，该治疗方案基本上包括下列步骤(a)在大于6个月期间内给所述的对象使用安全有效量的雌激素化合物；(b)在3-12个月期间内给所述的对象使用安全有效量的甲状旁腺激素。所述的试剂盒的特征在于它含有下列组份(i)至少180天剂量的骨雌激素；(ii)1-365天剂量的甲状旁腺激素。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其中，在步骤(b)中，所述的甲状旁腺激素使用约6个月。
3.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述的步骤(a)和(b)重复1-6次。
4.根据权利要求2所述的试剂盒，其中所述的雌激素化合物是结合的雌激素，其用量水平为约0.3-1.25mg/天。
全文摘要
本发明提供了对患有骨新陈代谢疾病的人体或其它动物对象进行治疗的方法，基本上包括步骤(a)在大于约6个月期间里给所述的对象使用安全有效量的抗吸收化合物；(b)在约3-约12个月期间内给所述的对象使用安全有效量的甲状旁腺激素。
文档编号A61K31/565GK1158569SQ95195016
公开日1997年9月3日 申请日期1995年9月6日 优先权日1994年9月9日
发明者J·A·贝文, A·D·格迪斯 申请人:普鲁克特和甘保尔公司