专利名称：治疗骨质疏松症的方法和组合物的制作方法
本申请是1989年10月17日提出的申请号为420,597专利申请，1992年11月15日授权的美国专利5,171,583的接续，其中上述专利是1988年10月21日提出的申请号为260,856，现已放弃的专利申请书的接续。
本发明涉及一种新的治疗人类骨质疏松症的方法，更具体地讲，包括利用碱性钾盐和对此类治疗有效的雌激素结合给药治疗骨质疏松症的方法和组合物，该结合给药能够降低通常雌激素治疗骨质疏松所伴随的健康危险和副作用。
骨质疏松病是一种骨代谢疾病，其特征病理上表现为骨数量绝对减少，临床上表现为骨折敏感性增强。Riggs等，N，Engl.J.Med.(1986)，3141676；Rusbach等，Textbook ofEndocrinology，Ed(s)Williams，(1981)，p.922；Riggs，Cecil Textbook of Medicine，Ed(s)Wyngaarden等，(1985)，p.1456；Riggs等，Am.J.Med.，(1983)，75899。
已有几类生化标记一同被考虑用于诊断骨质疏松的病人，或者用于研究治疗骨质疏松的效力。例如，尿羟基脯氨酸排泄率被广泛用作骨吸收的标记。Klein等Metabolism 2，Vol.13，No.3，March 1964，272-285；Charles等，J.Clin.Invest.，Vol，76，December 1985 2254-2258；以及Deacon等，Clin.Chim.Acta.，1987，297-306.Pyridinoline和Deoxy-Pyridinoline为骨中存在的两种胶原交联物，它们可在尿中检测到，同样也可作为骨吸收的标记。Robins，等，European Journal of Clinical Investigation(1991)，21310-315。
血清骨蛋白的浓度用作骨形成率的生化标记。骨蛋白是骨形成过程中由骨形成细胞(成骨细胞)合成的有机骨基质的膜内在蛋白。少量新合成的骨钙蛋白逸入循环系统，因而提供了骨形成率的血标记。骨钙蛋白的浓度随着骨形成率的增加而增加，随着骨形成率的降低而降低。Broun等，TheLancet，May 19，1984，p.1091，″Serum Bone GLA-Pro-teinA Specific Marker For Bone Formation in Post-menopausal Osteoporosis″。骨吸收/骨形成的另一反映为和磷平衡的变化(阳性或阴性)，这种变化通过测量总排泄量(粪便和尿)与规定食物或磷离子的吸入量间的差别来测定。(当总排泄量少于规定食物的吸入量时这种平衡为阳性)。
噻嗪利尿剂被广泛用于治疗低血压。近年来大量研究表明已表明它们还对骨损失和骨质疏松骨折的防止具有强有力的作用，这导致了对其进行随机选择的，控制临床试验的几种最新建议(Lacroix，Comprehensive Therapy(1991)，17(8)30-39；Editorial，″Thiazide Diuretics and Osteoporo-sis″，3JCP，Autumn 1991，45(3)；Ray，W.A.Editorial，″Thiazide Diuretics and OsteoporosisTime for a ClinicalTrial？″，1 July 1991，Annals of Internal Medicine 115(1)64-65)。
有关噻嗪利尿剂可能对骨质疏松的治疗有效的建议是基于下述识别的它们能降低尿的钙排泄(Adland-Daven-port等，Am.J.Obstet.Gynecol.，July 15，1985)，152(6)Part 1630-634；Wasnich等，Obstetrics and Gynecology，(April 1986)，67(4)457-462；Ray等，The Lancet，(April1，1989)；687-690；Steiniche等，APMIS，(1989)，97，302-308；以及Lacroix等，New Eng.J.Med.，(Feb.1，1990)286-290)，改进钙平衡(Wasnich等，New Eng.J.Med.，(Aug.11，1983)344-347；Hunt等，Am.J.Clin.Nutr.，(1989)，50517-523；Steiniche等，1989；以及La Croix等，1990)并减少骨损失(Wasnich等，Br.Med.J.，(1990)，3011303-1305)，且通过结合最近报道的有关噻嗪具有降低的髋骨折危险性的研究(Ray等，1989；Lacroix等，1990；和Felson等，JAMA，(1991)265370-373)提出的。
然而，噻嗪利尿剂可伴随产生一系列可识别的副作用，特别是大剂量给药时。给用噻嗪通常能引起血钾过少(Bloomfield等，1986，J.Clin.Hypertens，4331-338，Solomon等，J.Cardiovasc，Pharmacol.(1991)17854-859)。它们引起体位性低血压，导致妇女虚弱，头晕，失去知觉的次数增加(Lacroix，1991；Hale等，J.Am.GeriatricSoc.，(1984)325-10)。对于男人，通常造成阳萎(Pa-padopouls，Arch.Intern.Med.，Vol.140，P.1341(1980)；和Report of Medical Research Council Working Party OnMiid to Moderate Hypertension，The Lancet，Sept.12，1981，P.539-543)。此外，它们对电解质，糖类代谢，脂质和肾功能有不利影响(Fried等，在Diuretics Physiology Phar-macology and Clinical Use，1986，Chapter 4，P.66-82)。
因而最好是在骨质疏松疾病的治疗中利用噻嗪利尿剂的尿钙过少的性质，而避免其多种副作用。
1992年10月15日援权的美国专利5,171,583(该专利的内容可并入本文中作为参考)公开了对害有或患有骨质疏松症病人骨质疏松症的改善或治疗方法，包括给用含有治疗或预防有效量的可药用的碱化钾盐的组合物。其中公开的碱化钾盐的有效剂量为40-400mmoles/70kg病人体重/天，优选40-250mmoles/70kg/天。
根据本发明，当噻嗪利尿剂与前述碱化钾盐结合使用时，提供了能够降低甚至消除使用噻嗪时所伴随产生的血钾过少以及危险性和副作用的治疗骨质疏松的方法和组合物。
本发明涉及一种新的改善或防治害有或患有骨质疏松症的人的骨质疏松的方法，该方法包括对患者给用下列活性成分的组合物(a)可药用的碱化钾盐，该盐可产生羟基离子并因而能降低组织液或尿液的酸性(通过增强碱性)，且所述盐选自碳酸氢钾和能在体内转化成(燃烧成)碳酸氢盐并因此可碱化的羧酸的钾盐；和(b)噻嗪利尿剂。
作为优选，碱化钾盐以60至180毫摩尔/70kg病人体重/天的量给药，噻嗪以病人通常每日口服利尿剂的最低剂量的10％至90％的量给药。
在骨质疏松治疗中，与单独使用这两种活性成分之一进行治疗所得的结果相比，可药用的碱化钾盐和噻嗪得尿剂的结合使用所得到的结果具有出乎预料的优点。另外说明，在某些情况下，有可能减少噻嗪成分的量至高达90％而不显著降低当将其作为唯一活性成分给用时所得到尿钙过少的结果。因而本发明的结合药物提供了能够降低，甚至消除在给用噻嗪利尿剂下所伴随产生的健康危害和副作用的显著优点。
本发明结合药物的两种活性成分，即(a)可药用的碱化钾盐和(b)噻嗪利尿剂，可以以彼此结合的单独剂量形式给用。另一方面，作为优选，见下面更充分的说明，碱化钾盐可以与噻嗪混合成单元剂量型式，该型式给用时避免了分别给用这些活性成分的需要。
本文中所用的术语“治疗”或“医治”包括任何骨质疏松疾病的治疗，且包括(1)预防骨质疏松不在未患有骨质疏松症的宿主或仍未被诊断有骨质疏松症的宿主体内出现；(2)抑制或阻制疾病的发展，或(3)退化或逆转骨质疏松状态。
如在本文使用的，本发明结合药物当其对病人产生下列使用时使用“有效剂量”(a)降低尿羟基脯氨酸排泄率；(b)降低尿胶原交联物排泄率；和(c)增加钙和磷平衡，即使它们呈较弱的阴性和较强的阳性。
同样本文中使用的术语“胶原交联物”意指Pyridinoline和deoxy-Pyridinoline交联物。
最后，本文中所使用术语“钙平衡”是指钙总排泄量(粪便和尿)与规定食物钙离子吸入量间的差值。同样，术语“磷平衡”是指磷总排泄量(粪便和尿)与规定食物磷离子吸入量间的差值。
在本发明方法中可采用的碱化钾盐是指当存在于人体体液中能产生羟基离子，因而能降低组织液或尿液的酸性(增强碱性)的碱性钾盐。大量可药用的碱化钾盐是已知的，其中几种见Berg等，J.Pharmaceut.Sci(1977)6621中所述，该文献可并入本文作为参考。倘若上述文本公开于此，本领域技术人员很容易通过采用已知方法和技术选择和筛选出能够用于治疗活性的，人体内易被接受的且具有相对较好的容忍性。根据特定的给药途径以及优选的制剂方式可选择不同的盐。
可如此给药的碱化钾盐优选选自碳酸氢钾(KHCO3)和可药用、无毒的羧酸钾盐如葡萄糖酸钾(C6H11KO7)和柠檬酸钾(C6H5K3O7)。特别优选使用碳酸氢钾。这些盐的制备，分离及纯化对本专业人员而言是已知的，例如他们通常在具有众多治疗背景用途而非本文所描述的用途方面使用。制备这些盐的特殊方法一般见Remington＇s Pharmaceutical Sci-ences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，16th Ed.，1982，该文献可并入本文中作为参考。
在本发明的方法和结合物中使用的噻嗪利尿剂包括在低血压治疗中通常使用的任何一种药。这类药剂见下列文献中所述Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，8th Ed.，1990，PP.718-721和785-788；和Drug Evaluations Subscription，AmA，Div.of Drugs和Toxicology，1992，Vol.II-Renal-Urologic Drugs，Table5内。这些文献所公开的内容可并入本文作为参考。本文中所用的“噻嗪利尿剂”包括磺胺类利尿剂，如氯噻酮，其药理作用与噻嗪类药难以辩别(参见Goodman和Gilman，Supra，P718)。优选的在本申请中使用的噻嗪利尿剂包括氯噻嗪，盐酸噻嗪和氯噻酮。
噻嗪类利尿剂被认为在与碱化的钾盐结合用药治疗骨质疏松时特别有效，这是因为它们为弱碳酸酐酶抑制剂，这些抑制剂能减少氢离子分泌，因而能降低骨破骨细胞的吸收。尽管碳酸酐酶抑制剂也可以引起酸中毒，但据认为碱化钾盐能防止酸中毒症。因而可与优选的噻嗪利尿剂协同作用。减少后者需要产生尿钙过少效应的量。然而，应当理解本发明不受前述优选结合物中活性成分间的相互作用的假设机理的限制。
本发明结合药物的可药用的碱化钾盐或噻嗪利尿剂成分的给药可以以下文描述的药物组合物形式并通过已知的骨质疏松治疗中使用的药剂的任何可接受的给药方式进行。各种这些成分可通过口服，非肠道或其它方式给药。不同的活性成分碱化钾盐或噻嗪利尿剂可以混合并同时给用，或在某些情况下，单独有序给用它们可能会带来一些益好。
依据预期的给药方式，碱化钾盐成分可以为固体，半固体或液体剂量形式，如，片剂，胶囊，丸剂，粉剂，粒剂，晶体，液体，悬浮剂等剂型，优选适合具有相对准确剂量给药的单位剂量形式。同样，噻嗪利尿剂成分可以是固体片剂，胶囊或丸剂的形式，优选为适合具有相对准确剂量给药的单位剂量形式。
优选的是将碱化盐和噻嗪利尿剂成分结合成片剂，胶囊或丸剂的均匀固态剂型，因而避免了分别给用这些成分的需要。固态结合剂型可以包括常规药学载体或赋形剂，而且还可包括其它药剂。因而，单位剂型可与常规无毒固体载体结合，所述载体例如为药用级别的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，纤微素，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁等等。这种组合物可以含有约50-90％本发明的活性成分，优选70-90％。
另一方面，碱化钾盐成分可以与噻嗪利尿剂给药结合的单独剂量形式给用，因而两种药物根据它们通常的给药方式可以以相同的计划表或不同的计划表给药。当碱性钾盐成分以分立剂型给用，它可以是片剂，丸剂，胶囊，粉剂，粒剂，晶体，持续释放剂型等并含有任何前述赋形剂的形式，或者以液态药学上可施用的组合物形式给用。这种液态组合物可通过例如将盐，如碳酸氢钾以及任选的药物辅剂溶于如水，葡萄糖水溶液，甘油等载体内来制备，从而形成溶液或悬浮液。如果需要，分离的碱性盐剂型还可含有少量无毒性辅助物质如PH缓冲剂等，例如，去水山梨糖醇单柠榈酸酯，三乙醇胺，乙酸钠，三乙醇胺油酸盐等。制备这种剂型的现行方法是已知的，或者对本专业人员是显而易见的；参见前述的Remington＇s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，16th Ed.，1982。结合药物的活性钾盐成分如碳酸氢钾例如可以丸制，直接施加副食物的粒剂和粉剂供给的食物补充的方式提供，或溶于饮用水中以常规给药方式的形式提供。
作为优选，结合药物的噻嗪利尿剂以等效于3至20mg盐酸噻嗪(hydrochlorothiazide)的日剂量给用，碱化钾盐以60-180，优选60至120毫当量的日剂量给用。在这些水平下，与单独给用相同量噻嗪利尿剂时的结果相比，可观察到下列相对结果(a)尿羟基脯氨酸排泄率的降低(按Klein Charles等和Deacon等的上述文献中的方法测量)超过10％；(b)尿胶原交联物排泄率的降低(按Robins等的上述文献中的方法测量)超过10％；以及(c)钙和磷平衡的增加(按常规方法测量例如高至10％，或更高。
正如从前面所看到的，本发明活性成分的结合用药在骨质疏松治疗中显示出协同效应，即两种药物的联合给药比单独给用相同量的噻嗪利尿剂实质上更有效。最优选的是，结合药物中的噻嗪利尿剂可以以等效于口服给用3至20mg盐酸噻嗪日剂量，且明显低于通常病人口服利尿剂的日剂量的量给药。掺杂有这些低剂量噻嗪的本发明结合药物不仅对治疗骨质疏松有效，而且还能明显降低高剂量使用噻嗪时所伴随产生的健康危害和副作用。一般能方便提供的前述日剂量为合适赋形剂中混有活性成分且用合适的持续释放涂液涂层的多片(如3至5片)片剂。
按照本发明给用的噻嗪利尿剂的量当然依赖于所使用的特定噻嗪的效力和用药方式。各种噻嗪利尿剂的相对和等效效力对于本专业人员而言是已知的(盐酸噻嗪和其它噻嗪利尿剂的等效日利尿剂剂量公开于Fried等，1986，Supra，P.68-70和Drug Evaluations Subscription，Supra；这些文献可并入本文中作为参考)。例如，根据低钙尿效力和治疗骨质疏松的能力，500mg氯噻嗪等效于75mg盐酸噻嗪。将这些公开的内容列于此，本专业技术人员很容易选择噻嗪利尿剂等效于本文所述的特定噻嗪的剂量水平。
本专业技术人员同样可以理解除本申请所述的结合用药物，最好还应补充病人的钙吸入量，如果需要，每天保持1500mg钙吸入量。
下列实施例仅用于说明本发明的一些特别优选的，非限制性的方案。
实施例I制备含有下列活性成分的结合药物片剂3mg盐酸噻嗪和1.5g碳酸氢钾。每天给用四片这种片剂以提供12mg盐酸噻嗪和6.0g(60毫当量)碳酸氢钾的日剂量。
实施例II
制备含有与实施例I相同成分的结合药物片剂，只是每片仅含0.75mg盐酸噻嗪。同样，每天给用四片这种片剂以便有效治疗骨质疏松。
按照前述内容，应当理解本发明提供了一种新的有效治疗/预防人骨质疏松的方法和结合物，且与给用噻嗪利尿剂相比，具有较低的健康危害和副作用。
虽然为了清楚理解本发明，通过描述和实施例部分对本发明进行了相当详细的描述，但在本申请附加的权利要求范围内进行某些改变和修饰都是显而易见的。
权利要求
1.用于治疗患者骨质疏松病人的骨质疏松症的两种药物的结合药物，包括有效剂量的下述活性成分(a)能够降低组织液或尿液酸性的可药用的碱化钾盐，所述碱化钾盐选自碳酸氢钾和在体内能碱化的羧酸的钾盐；和(b)噻嗪利尿剂。
2.权利要求1的结合药物，其中噻嗪利尿剂选自氯噻嗪，盐酸噻嗪和氯噻酮。
3.权利要求1的结合药物，其中噻嗪以其对人最低通常日口服利尿剂剂量的10％至约90％的量被混合。
4.权利要求3的结合药物，其中组合物中的碱化钾盐以下述量存在，该存在量能使组合物能够a.与单独给用相同量噻嗪利尿剂时所观察到的受治者的尿羟基脯氨酸排泄率相比，能使受治者的尿羟基脯氨酸排泄率的降低超过10％；b.与单独给用相同量噻嗪利尿剂时受治者的尿胶原交联物排泄率相比，能使受治者尿胶原交联的排泄率的降低超过10％；以及c.与单独给用相同量噻嗪利尿剂时受治者的血清骨钙蛋白浓度相比，能使受治者的血清骨钙蛋白浓度的增加超过10％。
5.权利要求4的结合药物，其中进一步包括可药用的载体。
6.权利要求5的结合药物，其中所述碱化钾盐为碳酸氢钾。
7.治疗患者骨质疏松疾病病人的骨质疏松症的方法，包括给用有效剂量的下述活性成分的结合药物(a)能降低组织液或尿液酸性的可药用的碱化钾盐，所述碱化钾盐选自碳酸氢钾和在体内能碱化的羧酸的钾盐，和(b)噻嗪利尿剂。
8.权利要求7的方法，其中所述噻嗪利尿剂选自氯噻嗪，盐酸噻嗪和氯噻酮。
9.权利要求7的方法，其中所述碱化钾盐和噻嗪利尿剂以等效于30至120毫当量日剂量的碱化钾盐的多个单位剂量型式和等效于3至20mg盐酸噻嗪的噻嗪利尿剂的量给药。
10.权利要求9的方法，其中所述碱化钾盐以下述量用药，该量使得给用活性成分的结合药物时能够a)与单独给用相同量噻嗪利尿剂时受治者的尿羟基脯氨酸排泄率相比，能使受治者的尿羟基脯氨酸排泄率的降低超过10％；b)与单独给用相同量噻嗪利尿剂时受治者的尿胶原交联物排泄率相比，能使受治者的尿胶原交联物排泄率的降低超过10％；以及c)与单独给用相同量噻嗪利尿剂时受治者的血清骨钙蛋白的浓度相比，能使受治者的血清骨钙蛋白浓度的增加超过10％。
11.权利要求9的方法，其中所述碱化钾盐和噻嗪利尿剂以单独单位剂型给用。
12.权利要求9的方法，其中所述碱化钾盐和噻嗪利尿以混合的单元剂型给药。
13权利要求12的方法，其中所述单元剂型还进一步包含可药用的载体。
14.权利要求9的方法，其中所述碱化钾盐为碳酸氢钾。
全文摘要
用于治疗骨质疏松的下列活性成分的结合药物(a)可药用的碱钾盐，该盐能产生羟基离子，从而能降低组织液或尿液的酸性，且所述碱钾盐选自碳酸氢钾和羧酸的钾盐，所述羧酸的钾盐能转化成碳酸氢盐，从而在体内被碱化；以及(b)噻嗪利尿剂。
文档编号A61P3/02GK1120304SQ94191683
公开日1996年4月10日 申请日期1994年3月29日 优先权日1993年4月2日
发明者R·柯蒂斯·莫里斯Jr, 安东尼·塞巴斯蒂安 申请人:加利福尼亚大学董事会