专利名称：一种治疗软组织损伤的外用药及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗软组织损伤的药物组合物，具体地说是以中草药为原料制成的治疗软组织损伤的外用中成药；本发明还涉及该药物的生产方法。
软组织损伤是伤科的常见病、多发病，而骨折或脱位等损伤往往又合并有严重的软组织损伤。现代医学对开放性软组织损伤主要采用手术清创，早期用呋喃西林、75％酒精、新洁而灭、利凡诺等防止创面感染；外用凡士林油纱保护，促进肉芽组织生长。而对闭合性软组织损伤则主要以制动、局部冷冻物理治疗等手段。传统医学外治法多以中药散、膏、酊剂为主，仅适用于闭合性软组织损伤。经国家中医药管理局中国中医药文献检索中心查新检索，国内有使用中药水剂及搽剂治疗软组织损伤的文献，但都是治疗闭合性软组织损伤或粗制剂(如张氏冷冻栀酸液[为水煎剂]中医骨伤科杂志1987；(1):38；尚氏栀红大黄搽剂[为酊剂]。陕西中医1994；15(6):256；杨氏消灵液[为酊剂]．中医外治杂志1995；(4):11；侯氏损伤液化膜[为含醇涂膜剂]。中国中医骨伤杂志1995；3(5):1)。
中国专利申请92112763公开的麝香舒活精为酊剂，科技成果独活搽剂(顺序号787)为外用油剂，均只适用于闭合性软组织损伤。迄今为止，国内外市场上尚无一种公认的、既适合于开放性软组织损伤又适合于闭合性软组织损伤的外用中药水剂或软膏剂、膜剂等。
本发明的目的是提供克服目前治疗软组织损伤的药物的缺点，提供一种既可用于开放性软组织损伤，又适用于闭合性软组织损伤，具有良好的疗效的外用药。
本发明的另一目的是提供该软组织损伤治疗药的生产方法。
本发明是这样实现的。
采用药物为黄连、黄柏、栀子、紫草、白矾、薄荷脑作为主药，制成的外用药，制剂剂型为水剂、软膏剂、硬膏剂、膜剂等外用剂型。再增大用药量后，也可以采用片剂、胶囊剂、口服液、冲剂等内服剂型。
本发明制剂为外用水剂时，可采用吐温、阿拉伯胶、西黄蓍胶、甘油等作助悬剂(增溶剂)，以甘油为佳，因为甘油制剂在涂抹在皮肤上时，兼有保湿作用。
本发明的水剂还可以加入防腐剂，如尼泊金类、苯甲酸类或酚类，其中以对羟基苯甲酸乙酯(即尼泊金乙酯)为佳。
本发明的制剂中还可加入透皮吸收促进剂如氮酮(azone)。
本发明药物是由下列组分制成的(用量为重量比)黄连10～20份、黄柏8～15份、栀子8～15份、紫草8～15份、白矾(明矾)2～5份、薄荷脑0.05～0.1份。
本发明药物的优先重量比范围是黄连12～18份、黄柏10～12份、栀子10～12份、紫草10～12份、白矾(明矾)3～4份、薄荷脑0.07～0.08份。
本发明药物外用水剂的最佳配比是黄连15.96kg、黄柏11.4kg、栀子11.4kg、紫草11.4kg、白矾3.42kg、薄荷脑0.09kg、甘油45.87kg、对羟基苯甲酸乙酯0.46kg，加水配成230～920升水剂。
本发明的药物外用水剂的生产方法是(1)取黄连、黄柏、栀子粉碎，加10倍量70％乙醇加热回流2次，滤过，滤渣弃去；(2)另取紫草切成1～2cm小段，加10倍量70％乙醇常温浸泡2次，滤过，滤渣弃去；(3)将黄连、黄柏、栀子、紫草滤液合并，60～80℃减压回收乙醇至尽，加入白矾；(4)取薄荷脑、对羟基苯甲酸乙酯用少量95％乙醇溶解后加入，调容至足量的90～93％，充分搅拌，于0～4℃静置24小时，板框压滤，再加入甘油，充分搅拌；(5)用微孔滤膜除菌，无菌分装，即得成品。
在调节容量至足量的90～93％后，调节pH为3.7～4.0之间。
微孔滤膜的孔径为0.45μm。
本发明的解决方案是基于祖国医学对跌扑外伤的病因病机的认识及治疗原则，按中医理论组方，筛选出有清热解毒、消肿止痛、活血化瘀、祛腐生肌功效的一组中草药，根据现代药理研究成果，采用科学的制剂工艺而研制出的一种治疗开放性及闭合性软组织损伤的外用药。该制剂重用黄连以清热解毒，燥湿消肿；以黄柏、栀子、紫草助黄连清热解毒、燥湿消肿之功，栀子、紫草兼能凉血活血，以化阏通脉；白矾解毒祛腐，收敛生肌；薄荷辛凉以轻清宣散，祛风止痛，并助紫草化阏通脉之能。本方组方严谨，主次分明，共奏清热解毒、消肿止痛、活血化瘀、祛腐生肌之功。主治各种跌打损伤引起的瘀肿疼痛、出血；以及对因风(热)毒内侵(烫火伤)或瘀热互结、肉腐血败而致的软组织红、肿、热、痛甚至化脓等症有理想的疗效。经现代药理研究，本药有抗感染、抗炎、镇痛、促进创面肉芽组织生长、对微循环障碍有较好的改善作用，无明显的毒副作用，疗效快。
下面叙述实施例。
实施例1按下述配比称取原料黄连35kg、黄柏25kg、栀子25kg、紫草25kg、白矾7.5kg、薄荷脑0.2kg、甘油100.55kg、对羟基苯甲酸乙酯1kg，制成1000000ml。
取黄连、黄柏、栀子粉碎成黄豆大小的颗粒，加10倍量70％乙醇加热回流2次，每次1小时，滤过，滤渣弃去；另取紫草切成1～2cm小段，加10倍量70％乙醇常温浸泡2次，每次24小时，滤过，滤渣弃去；合并以上滤液，65℃减压回收乙醇至尽。加白矾；取薄荷脑、对羟基苯甲酸乙酯用少量95％乙醇溶解后加入；调容至足量的92％，调pH为3.85，充分搅拌，于0～4℃静置24小时，板框压滤，加甘油后搅拌；再过0.45μm的微孔滤膜除菌，无菌分装，铝盖压封即得。
实施例2黄连16kg、黄柏11kg、栀子11kg、紫草11kg、白矾(明矾)3.5kg、薄荷脑0.09kg，前四药水提，浓缩，加入后二药，加入水溶性或乳剂型软膏基质，制成软膏。
实施例3黄连10kg、黄柏8kg、栀子8kg、紫草15kg、白矾5kg、薄荷脑0.1kg，前四药水提，浓缩，加入后二药，加入硬膏基质，制成黑膏药或橡皮药膏。
实施例4黄连20kg、黄柏8kg、栀子15kg、紫草8kg、白矾3kg、薄荷脑0.05 kg，前四药水提，浓缩，加入后二药，与成膜材料浆液混合，按常规方法制成膜剂。
实施例5黄连15.96kg、黄柏11.4kg、栀子11.4kg、紫草11.4kg、白矾4.2kg、薄荷脑0.09kg、甘油45.87kg、对羟基苯甲酸乙酯0.46kg，配成460升水剂。
本生产方法见上外用水剂的生产方法。
实施例6用药量及生产方法同实施例5，加水配成920升水剂。
本发明的黄连、黄柏、栀子、紫草也可用水提。
本发明的药物的用药方法为将药物软膏剂涂于患处(包括创面及闭合性创作患处)，每日1～3次，如为硬膏剂及膜剂，则贴于患处。每日1次。如为水剂，用纱布浸透药液，外敷患处，用绷带包扎，每日换药1次，20天为一疗程。
本发明药物的一个重要特点是药理作用广泛，具有(1)抗感染作用。实施例5及实施例6对金黄色葡萄球菌所致小鼠皮肤化脓性感染有明显的治疗作用，可使感染的病变指数明显降低，明显减少表皮、真皮、皮下组织的坏死及皮肤附件的坏死摧毁。对常见的创伤感染病原菌和条件致病菌均有不同程度的抗菌作用，其中对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和乙型溶血性链球菌作用较强，见表1～4，实验结果提示该药具有清热解毒祛腐的作用。
表1．对金黄色葡萄球菌所致小鼠皮肤化脓性感染病变情况表(X±S)
注1．()内为动物数。
2．与生理盐水组比较，*P＜0.05,**P＜0.01。
3．实验中生理盐水组因感染过重，4只小鼠死亡，实施例6组为1只死亡。
表2．对金黄色葡萄球菌所致化脓性感染小鼠病变皮肤病理变化的影响(X±S)<
>注1．皮肤病理变化评分标准“-”表示正常，得0分；“+”表示病变范围在视野的1/4以下，得1分；“++”表示病变范围占视野的2/4左右，得2分；“+++”表示病变范围占视野的3/4左右，得3分；“++++”表示病变范围波及整个视野，得4分。
2．与生理盐水组比较，*P＜0.05,**P＜0.01。
表3．对金黄色葡萄球菌所致化脓性感染小鼠病变皮肤纤维组织增生的影响(X±S)<
注1．纤维增生共分四级“-”表示整个视野未见增生，得0分；“+”表示增生范围在视野的1/4以下，得1分；“++”表示增生范围占视野的2/4左右，得2分；“+++”表示增生范围占视野的3/4左右，得3分；“++++”表示增生范围波及整个视野，得4分。
2．与生理盐水组比较，*P＜0.05,**P＜0.01。
表4．伤科黄水对创伤感染常见病原菌和条件致病菌的抑菌评价
(2)有抗炎作用。实施例5、6对组织胺所致小鼠皮肤毛细血管通透性增高有抑制作用，并能抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀；实施例5、6对甲醛及蛋清所致的足肿胀有抑制作用，见表5～8，结果提示实施例具有消肿作用。
表5．对组织胺所致小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响
注与生理盐水组比较，*P＜0.05,**P＜0.01。
表6．对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响
注与生理盐水组比较，*P＜0.05,**P＜0.01。
表7．对大鼠蛋清性足肿胀的影响
注与生理盐水比较，*P＜0 05,**P＜0.01。
表8．对大鼠甲醛性足肿胀的影响
注与生理盐水组比较，**P＜0.01。
(3)该药物有一定的镇痛作用。实施例5、6能减少因注射甲醛所致的小鼠咬或舔足累积时间，热板法证明有使小鼠的痛阈提高的趋势，见表9～10，结果提示实施例有止痛作用。
表9．对热刺激所致小鼠疼痛的影响
注与生理盐水组比较，**P＜0.01。
表10．对甲醛所致小鼠足部疼痛的影响(X±S)
注与生理盐水组比较，*P＜0.05。
(2)具有促进局部组织增生的作用。实施例5、6能明显促进金黄色葡萄球菌所致的化脓性感染小鼠病变皮肤局部的纤维组织增生，实施例5对大鼠棉球性肉芽肿增生有促进的倾向，见表11，结果提示实施例具有生肌作用。
表11．对大鼠棉球性肉芽肿的影响(X±S)
注与生理盐水组比较，**P＜0.01。
(5)具有促进创面肉芽组织生长，加快创面修复的作用。通过对实验性创口肉芽组织模型的动态观察表明实施例5、6组创口外观干净平整，色泽鲜嫩，部分创口有黄褐色痂皮覆盖；电镜下见肉芽组织中纤维母细胞数量多，线粒体增大，粗面内质网丰富，多聚及游离核糖体增多，出现明显的高尔基体，胶原纤维合成旺盛，肉芽组织中羟脯氨酸含量明显高于生理盐水组，见表12～13，结果提示实施例5、6具有进创口肉芽组织修复的功能。
表12．实施例、呋喃西林和生理盐水对大鼠实施性肉芽组织外观的影响(术后3、4周)
<p>表13．实施例5、呋喃西林和生理盐水对肉芽组织中羟脯氨酸含量的影响(mg/g,X±S)
**P＜0.01，与同一时间呋喃西林组比较；##P＜0.01，与同一时间生理盐水组比较。
(6)该药物对实验性微循环障碍有较好的改善作用，实施例5、6对肾上腺素所致兔眼球结膜毛细血管内血流的流速减慢及流量的减少均有明显的改善作用，并能增加毛细血管网的开放，见表14～15。结果提示实施例5、6具有活血化瘀的功效。
表14．实施例5、6对毛细血管网交点计数的影响
注各组给药前后自身比较，*P＜0.05,**P＜0.01。
表15-1．给药前微循环改变情况(X±S,n=7)<
>表15-2．给药后微循环改变情况(X±S,n=7)<
>注各组给药前后自身比较，*P＜0.05,**P＜0.01。
本发明药物的另一个重要特点是无明显的毒副作用。
(1)实施例急性毒性试验本试验观察了实施例5对动物完整皮肤和破损皮肤短时间或重复涂抹给药所产生的毒性、皮肤刺激和过敏反应情况。试验结果可见，实施例5对白色家兔完整皮肤和破损皮肤刺激反应与对照组比较，差异不明显，也未见动物出现异常改变；对白色豚鼠皮肤重复给药未见过敏反应。见表16～17表明对正常和破损皮肤无刺激性；对动物正常和破损皮肤给药，无急性毒性反应；重复涂抹给药未见产生致敏作用。
表16．实施例5对皮肤刺激的平均反应值
表17．实施例5对豚鼠皮肤过敏的影响
(2)实施例长期毒性试验大剂量给药42天，未见造成动物外观，行为活动，取食量，大、小便，血液学，血液生化学和重要脏器的病理性改变，见表18～23，表明伤科黄水安全无毒，可供临床试验使用。
表18．实施例给药42天和停药后14天各组大鼠体重的变化(X±S
表19-1皮肤给药42天后大鼠血液学指标的变化(X±S)
表19-2
<p>表20-1 给药42天后大鼠血液生化学指标的变化(X±S)
表20-2
注与对照组比较，＊p＜0.05,＊＊p＜0.01(下同)
表21-1 皮肤给药42天后大鼠各主要脏器系数的变化(X±S)<
>表21-2
<p>表22．实施例皮肤给药42天后大鼠肝脏组织切片检查结果
注(1)坏死“+”为少数散在点状或小灶性坏死；“+”为点状坏死呈轻满天星状分布；“++”为坏死满天星分布。
(2)变性“+”为胞浆疏松化波及每小叶的1/3；“++”为胞浆疏松化波及每小叶1/3～1/2；“+++”胞浆疏松化波及每小叶的1/2以上。
(3)低剂量为临床用量的20倍，高剂量为临床用量的60倍。
急性及亚急性毒性实验表明，短期或长期使用该药物，未见造成动物外观，行为活动，取食量，大、小便，血液学，血液生化学和重要脏器的病理性改变，表明实施例安全无毒，可供临床试验使用。
(4)临床不良反应观察通过对60例患者用药前后血压、血常规、Cr、BUN、GPT、胆红素代谢的检查表明，实施例5对上述项目的人体生理机能无损害，见表23，表明实施例的临床应用是安全的。
表23．实施例对患者血压、肝肾功能等指标的影响
注*两组间比较；#用药前后比较；*#:P＜0.05,##:P＜0.01本发明药物的临床疗效有以下有优点(1)对多病种合并软组织损伤的患者均可应用，适应面广。
通过实施例5治疗200例骨折、脱位、外伤感染、软组织扭挫伤等合并软组织损伤的患者，其中男性146例，女性54例，年龄最大77岁，最小1.5岁，损伤部位为躯干四肢，其中闭合性骨折或脱位122例(占55.45％)，软组织扭挫伤19例(占8.6％)，开放性骨折44例(占20％)，外伤感染35例(占15.91％)。治疗结果见下表24～25表24．实施例5治疗各病种的疗效评价
表25．实施例5治疗各种损伤单项疗效评价
上述临床观察显示本药物对骨折、脱位、开放性骨折、外伤感染、软组织扭挫伤等引起的软组绢肿胀、疼痛、瘀斑、局部红肿热痛及伤口愈合有确切疗效。
(2)实施例具有消肿止痛快，明显减少创面感染机会的优点，其治疗作用是综合性的。
通过以急性开放性软组织损伤的对照治疗观察，外用实施例5、6治疗急性开放性软组织损伤60例，其中实施例治疗组32例，用药15～20天，其总有效率为93.75％，呋喃西林对照组28例，其总有效率为85.71％，见表26～29，治疗组对减少健患侧周径差、皮温差和创伤口局部的瘀(红)斑、创面范围、WBC均明显优于呋喃西林组(P＜0.05)，实施例在消肿、止痛、祛瘀、恢复局部皮温、减少创面化脓，在用药3天后即出现明显作用，而呋喃西林在用药7天后才出现明显作用(P＜0.05)。表明实施例的作用是多方面的，它不但在创伤早期能抑制炎症的进一步发展，而且在创伤中的中晚期能促进炎症的消退，加速局部瘀血的吸收，有效地改善损伤组织局部血液循环，加速致热、致痛因子的动转，从而达到止痛、降低局部皮温，促进组织修复，抵抗局部创面感染的出现、进创面修复。从而客观地论证了实施例清热解毒、消肿止痛、活血化瘀、祛腐生肌之功。两组对急性开放性软组织损伤的疗效相比之下，实施例是具有消肿止痛快，明显减少创面感染机会的优点，其治疗作用是综合性的。
表26．两组疗效的比较
表27．两组常见的开放性软组织损伤症状、体征及实验室检查比较
注*治疗组对照组比较，#组内用药前后比较，*#:P＜0.05,##:P＜0.01表28．两组对疼痛的影响<
注#组内用药前后比较，P＜0.05；*用药后15天与用药后3、7天比较，*:P＜0.05
表29．创口分泌物情况及细菌培养阳性率
注*两组创面脓性分泌物阳性率比较的X2值分别为3.68和3.02，α值接近显著水平；#用药前后比较，#P＜0.05，括号内为阳性例数。
本发明的其它的实施例显示与实施例5、实施例6有相同和相近似的疗效及均无明显的毒副作用。
本发明不限于上述实施例。
对本发明的药物内服剂型也作过考察，显示有相近似的疗效。
权利要求
1．一种治疗软组织损伤的外用药，包括以下药物黄连、黄柏、栀子、紫草、白矾、薄荷脑，制成水剂、软膏剂、硬膏剂或膜剂等剂型。
2．根据权利要求1所述的治疗软组织损伤的外用药，其特征在于各药物的重量比为黄连10～20份，黄柏8～15份，栀子8～15份，紫草8～15份，白矾2～5份，薄荷脑0.05～0.1份。
3．根据权利要求1所述的治疗软组织损伤的外用药，其特征在于各药物的优先重量比为黄连12～18份，黄柏10～12份，栀子10～12份，紫草10～12份，白矾3～4份，薄荷脑0.07～0.08份。
4．根据权利要求1所述的治疗软组织损伤的外用药，其特征在于本发明的药物为外用水剂。
5．根据权利要求1或4所述的治疗软组织损伤的外用药，其特征在于本发明的外用水剂中加入增溶剂。
6．根据权利要求1或5所述的治疗软组织损伤的外用药，其特征在于本发明外用水剂的增溶剂为甘油。
7．根据权利要求1所述的治疗软组织损伤的外用药，其特征在于本发明的外用水剂中加入防腐剂。
8．根据权利要求1或7所述的治疗软组织损伤的外用药，其特征在于本发明的外用水剂的防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯。
9．根据权利要求1或4所述的治疗软组织损伤的外用药，其特征在于本发明的外用水剂的最佳配比为黄连15.96kg、黄柏11.4kg、栀子11.4 kg、紫草11.4kg、白矾3.42kg、薄荷脑0.09kg、甘油45.87kg、对羟基苯甲酸乙酯0.46kg，加水配成230～920升水剂。
10．根据权利要求1或4所述的治疗软组织损伤的外用药，其特征在于本发明的外用水剂还加入透皮吸收促进剂。
11．一种如权利要求1治疗软组织损伤的外用水剂的生产方法，包括以下步骤A．取黄连、黄柏、栀子粉碎，加10倍量70％乙醇加热回流2次，滤过，滤渣弃去；B．另取紫草切成1～2cm小段，加10倍量70％乙醇常温浸泡2次，滤过，滤渣弃去；C．将黄连、黄柏、栀子、紫草滤液合并，回收乙醇至尽，加入白矾；D．取薄荷脑、对羟基苯甲酸乙酯用少量95％乙醇溶解后加入，调容至足量的90～93％，充分搅拌，于0～4℃静置24小时，板框压滤，再加入甘油，充分搅拌；E．用微孔滤膜除菌，无菌分装，即得成品。
12．根据权利要求11所述的治疗软组织损伤的外用水剂的生产方法，其特征在于微孔滤膜的孔径为0.45μm。
13．根据权利要求11所述的治疗软组织损伤的外用水剂的生产方法，其特征在于调节容量至90～93％后，调节pH为3.7～4.0之间。
14．根据权利要求11所述的治疗软组织损伤的外用水剂的生产方法，其特征在于本发明的黄连、黄柏、栀子、紫草用水提取。
全文摘要
本发明公开了一种治疗软组织损伤的外用药及其生产方法,药物有黄连、黄柏、栀子、紫草等,经醇提、微孔滤膜除菌生产,可制成水剂、软膏、膜剂、硬膏等剂型。本发明的药物安全无毒,保湿性好,疗效快、适用面广,有清热解毒、消肿止痛、活血化瘀、祛腐生肌等独特疗效,根据260例病例的统计分析,有效率为95.74%。本发明的生产方法设计合理。
文档编号A61P17/00GK1215595SQ96123078
公开日1999年5月5日 申请日期1996年12月31日 优先权日1996年12月31日
发明者陈渭良 申请人:佛山市中医院, 陈渭良