专利名称：吸入器的制作方法
技术领域：
本发明本发明涉及一种包括管状壳体的一次性吸入器，所述管状壳体形成气流通道，并在两端开口，一端形成气流入口，另一端形成气流出口，所述壳体包括贮存待吸入的药用物质的空间，所述空间在气流通道内靠近气流入口处。
上述类型的吸入器用于输送单位剂量的粉末状药用物质或包括这种物质的混合物，其中待吸入的药剂的颗粒尺寸小于10μm，优选小于5μm。
背景技术：
一次性呼吸启动的吸入器是现有技术中已知的。在大多数已知的吸入器中，待吸入的粉末松散地位于吸入通道内，可以从例如EP-A-0404465和US-A-4265236中得知。
在已知的上述装置中，粉末松散地分布于较大的腔室中，该腔室用作粉末贮存空间和具有空气入口和出口的吸入通道。上述类型的吸入装置中的粉末的颗粒尺寸一般小于10μm，因此在粉末颗粒之间有很强的粘合力。此粘合力使粉末在吸入器的使用和贮存期间产生聚集。当粉末如在上述文件中所述在腔室内自由移动时，会产生不可控制的聚集。这些聚集体或者太大不能被吸入，或者太大不能进入患者的支气管区，例如大于10μm。随着粉末在腔室内自动移动，由于颗粒和壁之间的粘合力以及装置内的静电引力，使得粉末粘在壁上。
这些缺陷在WO 92/04069和WO 93/17728中描述的吸入仪器中得以解决。在根据这些中请的结构中，粉末放在吸入器壳体下部的凹穴或凹部的空间内。粉末空间，凹部靠近空气入口，气流通道临近粉末空间有狭窄部分，以使气流加速使粉末药剂升离凹部，并在吸入过程使其与吸入气流混合。在WO 93/17728中，在凹部有一孔，以使药剂容易进入空气流。为使粉末药剂的聚集体分裂成可吸入的颗粒，在上述两个中请中所述的吸入器在气流通道内有解聚装置。
在吸入之前由两个翼片保护所述凹部，进而保护粉末药剂，一个翼片盖住凹部的上开口，另一个翼片盖处凹部下部的孔，从而提供一防潮装置。
然而已知装置的结构有严格的缺陷。
根据上述申请的吸入器有一壳体，该壳体有彼此密封的上部和下部，其中这两部分由不同的材料制成。上部由塑性材料制成，而有粉末空间或凹部位于其中的下部由铝或铝和塑料的层压制品制成。此外，凹部以及凹处中的孔以非保护方式设计，并且在吸入器的使用和贮存期间，凹部很容易破坏。并且，由于孔在凹部的下部，其很容易由使用者的拇指和手在吸入期间盖住，如果药剂或部分药剂不能适当地出离凹部，将影响吸入器的功用。
这些缺点通过本发明的吸入装置得以解决。
本发明提出了一种上述类型的一次性呼吸启动的干粉末吸入装置，其中已知装置的缺点被消除。
本发明还提出一种结构，其比已知装置更稳定更紧固，其成本便宜，容易制造，使用尽可能少的铝或铝的层压制品以使其对环境的影响最小。
根据本发明的吸入装置能由透明材料制成使患者能在吸入前后观察吸入装置和药剂。
本发明的上述目的由权利要求1的特征来实现，其中粉末腔室被形成为板中的凹部或凹穴，并位于在气流通道内的壳体中。
在本吸入装置中，保护粉末空间/凹部中的孔，并且在运输和贮存期间不能被破坏，和/或在吸入过程期间被盖住。
从从属权利要求2至16中所述的特征可清楚地看出其它优点和目的。
根据本发明的吸入器优选利用权利要求17至19中所述的方法制成。
附图简述根据本发明的装置将以举例方式参照附图进行描述，其中
图1是本发明第一实施例的分解图；图2是图1所示第一实施例的示意侧视图；图3是图1所示第一实施例的截面图；图4是放在本发明吸入器的气流通道中的解聚装置的优选实施例；
图4a示出第一解聚装置；图4b示出如图4所示的第二解聚装置；图5示意性地示出生产如图1至4所示的吸入装置的方法。
附图详述参照图1，2和3来描述本发明的优选实施例。
如图2所示，根据本发明的吸入装置包括一大致为管状的壳体1，其绕其纵向中心轴大致对称。所述壳体包括两部分，上部2和下部3在其相应边缘处被密封在一起，从而形成吸入空气流的气流通道4。所述气流通道4在两端开口，其中一端形成气流入口5，另一端形成气流出口6。
上部2和下部3的封接可以用任何已知的方式进行，如超声波焊接或热封接，也可利用胶接或使用任何其它合适的密封方法。所述上部2和下部3优选由同种材料制成，例如聚乙烯、聚丙烯、聚酯，聚苯乙烯，或类似材料，并且优选用热成型方法制成，但也可使用其它方法，如模塑法。最好吸入装置的上部或顶部是透明的，使使用者可能在吸入后看到吸入器和气流通道，以确定药剂是否适当地释放和吸入。在吸入前也能看到药剂。
待吸入的药剂7放在凹穴8中。所述凹穴设在大致为平的板9中。所述板9作为一插件，在装置的制造过程中，放在壳体1的上部2和下部3之间，位于气流通道4内靠近吸入器的气流入口5处。凹穴大致形成一个球面，并且在这球面的中部有一孔，或围绕该球面中心有一组孔10。
所述下部3有一支承板9的支承表面11。所述支撑表面11是一有三边的框架，板9放在其上，从图1和3中可以看出。支承表面11的开口端朝向装置的空气入口5。所述空气入口允许空气在板9和凹穴8的上方和下方进入，如图3所示。空气进入凹穴在凹穴8上方和下方产生压力差，有利于药剂释放，例如有利于药剂出离凹穴。如果凹穴有孔10或一组孔，少量的空气会进入孔/多个孔，从而进一步改进药剂的释放。
板9优选由铝或铝和塑料板的层压制品制成，并且在板放置在壳体中之前利用冷成形工艺很容易地在板中形成凹穴。
在板9中已形成凹穴8之后，将待吸入的粉末物质装入凹穴内。当填充物质时，必须准确计量物质量，填入凹穴内，压实到所需程度，以提供准确的药剂，这样吸入器能正确作用。利用国际专利中请PCT/SE95/00109中所描述的方法可实现上述工序。
为将药剂7密封在凹穴8中，用第一可移动的密封翼片12盖住凹穴。如果凹穴8有孔10，则用第二可移动的密封翼片13盖住所述孔，如果孔多于一个，则盖住每个孔。由于大多数粉状物质受潮后不稳定，因此为凹穴中药剂提供防潮密封是很重要的。可移动的密封翼片在吸入器运输和贮存期间能密封和盖住药剂，并且翼片在吸入前能很容易地移开。并且在粉末物质填入凹穴之后，第一和第二翼片直接放在位。翼片最好由铝和塑料的层压制品制成，也可使用其它合适的材料。
在优选实施例中，上部2的上表面形成一嘴形件15，下部3的端部围绕气体出口6。所述上部2的上表面有导向部分，控制吸入器能进入使用者的嘴多深。导向部件60通过成形上部2而制成，并且这种导向部件减小了距空气出口和药剂位置一定距离处的气流通道截面。实验已经表示，这种气流通道截面的减小可在沿纵向距空气出口5约2至4cm的距离处设置，而不会对装置的流动特性产生消极影响。
为在吸入过程中将聚集体分碎成初级小颗粒，在气流通道中设置解聚装置。
在第一优选实施例中，沿气流通道设置倾斜平面。这些表面在气流通道中有狭窄部分，这会在气流通过气流通道期间增加吸入气流的速度。解聚装置的表面或壁基本垂直于管状壳体的纵轴所在的平面放置，并覆盖壳体的整个横截面。聚集体和/或颗粒被迫冲击壳体中的壁和气流通道中形成的表面。
实验已经展示，聚集体碎裂成初级颗粒与所述表面的位置和角度有关以及与不同位置处气流通道的截面尺寸有关。解聚装置的优选实施例参照图4、4a和4b进行描述。
在优选实施例中，解聚装置大致有两种不同的形式和结构。
第一解聚装置20a，20b和30a，30b被形成为一种构件，该构件具有以各自角度αa，αb延伸的成对的表面或壁21a、21b和31a、31b，该角度是与从气流的入口到气流出口看去的气流的主方向和气流通道与装置的纵向中心对称轴线形成的角。所述纵向中心轴在图4，4a和4b中用X-X表示。所述成对的壁从气流通道两侧的壳体的边缘对称延伸，并彼此间隔开，为气流提供通道，并在气流通道中形成节流部分。第一对壁21a，21b相邻药剂7的释放区域放置。所述成对的壁21a，21b和31a，31b分别与沿气流方向为纵向的部分22a，22b和32a，32b相连。所述纵向部分平行于气流的主方向延伸并间隔开，以提供气流通道。所述纵向部分22a，22b和32a，32b的另一端分别连到壁23a，23b和33a，33b上，这些壁与解聚装置的第一壁和每个纵向部分大致形成四边形20a，20b，30a，30b，见图4。在图4a中示意性示出优选实施例。
第二解聚装置40，50也形成这样的构件，其具有成对的表面或壁，如图4和4b所示，这些表面形成为相对纵轴对称的四边形。它们在气流通道4的中部，并且四边形40，50的对称纵轴Y-Y与壳体1以及气流通道4的对称纵轴X-X一致。所述四边形40和50分别有一对表面或壁41a，41b和51a，51b。在每个四边形40和50中的壁41a，41b和51a，51b以一角度彼此连接，该角度从气流入口朝向气流出口看指向气流的主方向的中心轴，并位于壳体的对称轴上。两种壁41a，41b和51a，51b分别成角度β和δ放置，该角度是和从气流入口到气流出口看去的气流的主方向以及气流通道与装置的对称纵轴形成的角度。第二解聚装置40和50的优选实施例在图4和4b中示出。
第一和第二解聚装置20a，20b，30a，30b和40，50以此方式放在气流通道中，这会产生气流、聚集体/颗粒的加速区，以及导向部分，借此聚集体和/或颗粒被迫冲击所述解聚装置的壁。
解聚装置的形式可由实验确定，并且出于上述目的的最佳形式在图4中示出。解聚装置的形式对于物质完全不停留在气流通道中以及吸入器的气流阻力都是很重要的。
实验已经说明角度αa、αb和β、δ的值对于解聚装置的功能以及吸入器的功能有很重要的作用。利用不同物质已进行了一些实验，角度值已根据吸入过程中影响气流特性的不同参数最佳值进行确定。使物质在气流通道中的滞留量以及流动阻力最小化，并且在一定气流速率下解聚作用最大化是很重要的，所述气流速率取决于使用吸入装置的患者的吸入力。
实验已经表明αa、αb应大致约与从空气入口到空气出口的气流主方向和平行于装置的对称纵轴的纵轴成30°角。
角β基本上与从气流入口到气流出口的气流主方向和装置的纵轴成大约45°角。
角δ基本上与从气流入口到气流出口的气流主方向和装置的纵轴成大约60°角。
当使用吸入器时，以其下部3朝下，大致水平地握持住吸入器，该下部即是其上设置板9的那部分朝下，该板的凹穴8中包含药剂7。将密封翼片12的自由端，并且如果孔10设置在凹穴8中，还将密封翼片向外拉，便露出粉末空间8中的粉末。使用者将在优选实施例形成为接口件15的气体出口6插入口中，直到上唇与导向部件60接触，并且通过吸入器吸入。最终的通过吸入器的气流在凹穴区域将形成湍流，使得医用粉末的药剂会出离粉末空间并与气流混合。在粉末药剂中产生的聚集体将撞到解聚装置的平面上并破裂成基本颗粒。
最好使用在上述国际专利申请PCT/SE 95/00109中描述的方法来制造和填充本发明的吸入器。上述方法很容易改型以制造本发明的一次性吸入器。
由第一辊61供应的第一种材料109的细长层形成板9。在成形站62沿细长层长度形成具有球面的彼此隔开预定间距的凹穴8。在凹穴中有一个孔10或一组孔的实施例中，此孔或这些孔在凹穴形成时或在冲孔站63在形成凹穴的球面的中心或围绕其中心冲出。在随后的填充站64，药用物质填入一个接一个的凹穴中并利用上述国际专利申请中的方法压实。在凹穴填充之后，由至少第一密封片12盖住凹穴和药剂。所述第一密封片12是凹穴上侧的覆盖物。在凹穴中有一个孔或一组孔的实施例中，在凹穴的底部或背侧提供第二密封片13，从而盖住凹穴中的一个孔或一组孔。这两个密封片在密封片站65在同一步序中放置。
通过由第二辊71和第三辊81提供的第二细长片102和第三细长片103在单独的生产线上形成吸入器的壳体1。所述第二细长片102和第三细长片103在成形站72和82分别形成壳体的上部2和下部3。上部2优选形成有接口件15和如上所述的导向部件16。下部3形成有板9的支撑表面11和如上所述的解聚装置20a，20b，30a，30b；40；50。
在上部2和下部3形成之后，它们在切割站73和83分别切割成预定的片段。
其上已形成支承表面11和解聚装置20a，20b，30a，30b，40；50的下部3被移到站91，在站91处细长层109连续放在下部3的支承表面11上，在该细长层109中已在平行的生产线中形成有凹穴8的板9并被填充和密封。在固定站92利用任何已知的适当的方法例如胶接，等压压制，热密封或焊接例如激光-、超声-、热-或冷焊接将板9固定在壳体的相应下部3。下部3移到站93，在站93处将上部2放在带有板9的所述下部3的顶部，其中吸入器的上部2以此方式放在相应的预成形的下部3上，从而形成吸入装置的壳体。
在密封站94处将所述上部2和下部3密封在一起。此时也可使用诸如胶接、热密封或焊接方法的密封/固定方法，所述焊接方法可以是例如激光、超声、热或冷焊接。然后仍然是连续层形式的装置移至下一切割站95，其中板上的多余材料被切掉，所述吸入装置彼此被分开。本发明的一次性吸入器由此形成。
本发明的吸入装置意在使用任何适于使用的物质，即任何可由吸入法投药的物质。合适的可吸入的药物可以包括例如β2-肾上腺素能受体促效药，例如沙丁胺醇，特布他林，利米特罗，非诺特罗，瑞普特罗，肾上腺素，吡布特罗，异丙肾上腺素，奥西那林，比托特罗，沙美特罗，福莫特罗，克仑特罗，丙卡特罗，溴恶特罗，吡库特罗，TA-2005，马布特罗等以及它们的在药物学上可接受的酯和盐；抗胆碱能的支气管扩张剂，例如异丙托溴铵等；糖皮质素甾例如倍氯米松，氟替卡松，布地奈德，替泼尼旦，地塞米松，倍他米松，氟轻松，曲安奈德，莫米松等，以及它们的在药物学可接受的酯和盐；抗变应性的药物例如色甘酸钠和奈多罗米钠；祛痰药；粘液溶解剂；抗组胺药；环氧合酶抑制剂；白细胞三烯合成抑制剂；白细胞拮抗剂，磷脂酶-A2(PLA2)抑制剂，血小板激活因子(PAF)对抗剂和气喘预防剂；抗心律失常的医药，安定药，强心苷，激素，抗高血压药物，抗糖尿病-、抗寄生药物-和抗癌药，镇静药和止痛药，抗生素，抗风湿药，免疫药，杀真菌药，和抗低血压药，疫菌，抗病毒药，蛋血质，多肽和肽，例如肽激素和生长因素，多肽疫苗，酶，内啡吠，脂蛋白，以及血凝固级联中的多肽，维生素和其它，例如细胞表面受体阻断剂，抗氧化剂，自由官能团净化剂和N，N′-二乙酰胱氨酸的有机盐。
改型上述本发明的一次性吸入器可在所附权利要求书的范围内修改。
因此所述壳体的上部2可以设有使用者如何将吸入器插入口中的导向部分。
并且，在优选实施例中，所述第一和第二解聚装置可成形为所述形式的四边形。然而很显然，解聚装置的形式可以改变。解聚装置的重要特性是壁相对于气流主方向的角度。解聚装置的“后侧”能采用任何形式，而不会有增加的物质滞留量以及限制气流速度。
角度αa、αb和β、δ也可以改变，虽然优选实验证明，这些角度的最佳值是权利要求中要求的以及上述的角度。
在优选实施例中，接口件形成于壳体的上部，板的支承表面和解聚装置形成在壳体的下部。这点当然可以改变，接口件，导向部件，支承表面和解聚装置能形成在壳体的任何部分上。解聚装置可以是预成形的插件，插入壳体的气流通道中。
权利要求
1.一次性吸入器，包括形成气流通道(4)的在两端开口的管状壳体(1)，所述两端中的一端形成气流入口(5)，另一端形成气流出口(6)，所述壳体包括贮存待吸入的药用物质的空间(8)，所述空间(8)在气流通道内靠近气流入口处，其特征在于，所述粉末空间(8)形成为板(9)上的凹部或凹穴，并位于壳体(1)中的气流通道(4)内。
2.如权利要求1所述的一次性吸入器，其特征在于，所述粉末空间(8)有少一个孔(10)，空气进入该孔使粉末升离所述空间(8)，从而使粉末在吸入过程与气流混合。
3.如权利要求1或2所述的一次性吸入器，其特征在于，所述壳体(1)包括上部(2)和下部(3)，这两部分沿纵向边缘密封在一起。
4.如权利要求1至3任一项所述的一次性吸入器，其特征在于，在气流通道(4)内设置有解聚装置(20a，20b，30a，30b，40，50)，位于粉末空间(8)和空气出口(6)之间。
5.如权利要求4的一次性吸入器，其特征在于，所述解聚装置(20a，20b；30a，30b，40；50)形成具有限流部分和延伸部分的气流通道，其对气流和在吸入过程中与气流混合的药剂起导向和加速作用。
6.如权利要求5的一次性吸入器，其特征在于，所述解聚装置(20a，20b；30a，30b；40；50) 包括多个大致为平的表面或壁(21a，21b；31a，31b；41a，41b；51a，51b)，其基本垂直于通过管状壳体的纵轴所在的平面，所述表面伸出到所述壳体的截面，并大致覆盖所述截面。
7.如权利要求6的一次性吸入器，其特征在于，所述第一解聚装置(20a，20b，30a，30b)是从在气流通道两侧的壳体的边缘延伸的成对的平表面或壁(21a，21b；31a，31b)，并且所述表面或壁相对于从气流入口(5)到气流出口(6)壳体(1)的纵向分别以αa、αb的角度定向。
8.如权利要求7的一次性吸入器，其特征在于，角度αa、αb优选大致约为30°。
9.如权利要求6的一次性吸入器，其特征在于，所述第二解聚装置(40，50)是相对壳体(1)的纵向中心轴对称布置的成对的平表面或壁(41a，41b，51a，51b)，并相对于从空气入口(5)到空气出口(6)的壳体(1)的纵向分别以β和δ定向。
10.如权利要求9的一次性吸入器，其特征在于，所述角β优选大约约为45°，角δ大约为60°。
11.如前述权利要求中任一项所述的一次性吸入器，其特征在于所述壳体(1)的上部(2)及包围空气出口(6)的下部3的端部形成为接口件(15)，当吸入药剂时所述接口件可放在使用者口内。
12.如权利要求11的一次性吸入器，其特征在于，导向部件设置在所述上部(2)上的所述接口件(15)处，因此所述导向部件(60)为使用者如何把接口件(15)和吸入器放在口中进行吸入提供导向作用。
13.如前述权利要求任一项所述的一次性吸入器，其特征在于，在所述板(9)上有第一可移动密封翼片(12)以覆盖住凹穴(8)和其中的药剂。
14.如权利要求13所述的一次性吸入器，其特征在于，在板(9)上设置第二可动密封片(13)以盖住所述凹穴(8)上的至少一个孔(10)。
15.如前述权利要求中任一项所述的一次性吸入器，其特征在于，所述一次性吸入器是干粉吸入器，所述凹穴(8)内有药用物质。
16.如权利要求15中所述的一次性吸入器，其特征在于，所述吸入器是一次性的呼吸启动的干粉吸入器。
17.制造权利要求1至16所述的一次性吸入器的方法，其中，在由第一辊(61)喂入的材料的第一细长片(109)制成的板(9)上形成凹穴(8)，其中所述凹穴以彼此之间相隔预定的间距形成；所述凹穴(8)在填料站(64)填有药用物质；所述下部(3)由第三辊(81)供给的第三细长片(103)形成，并切割成预定段；在所述第一组长层(109)上形成的每一板(9)在预定位置处放在相应的下部(3)上，并固定于其上；所述上部(2)由从第二辊(71)供给的第二细长片(102)形成，并切割成预定段；一个上部(2)放在板(9)的所述下部(3)的顶部，并且所述上部(2)和所述下部(3)固定并密封在一起，从而形成吸入装置；通过在切割站(95)切割构成板(9)的细长片(109)使吸入装置彼此分开。
18.如权利要求17所述的方法，在凹穴(8)填充前，在其上至少设置一个孔(10)。
19.如权利要求17或18的方法，第一可动密封片(12)放在凹穴(8)上盖住物质并密封凹穴，并在所述板(9)放在吸入器的下部(3)上的位置之前，第二可动密封片(13)盖住凹穴(8)的孔。
20.使用权利要求1至16任一项的一次性吸入器，以吸入任何可吸入的药用物质。
21.根据权利要求20的使用，其中可吸收物质是包含多肽和肽的混合物。
全文摘要
一次性吸入器,包括形成气流通道且两端开口的管状壳体,一端形成气流入口,另一端形成气流出口,所述壳体包括贮存待分配药用物质的空间,所述空间在气流通道内靠近气流入口,其中粉末空间形成为在板中的凹部或凹穴,并位于壳体内的气流通道中。本发明还提出了制造吸入器的方法以及吸入器的使用。
文档编号A61M11/00GK1192701SQ9619616
公开日1998年9月9日 申请日期1996年7月23日 优先权日1995年8月10日
发明者L·阿斯金, K·贝克斯特罗姆, H·汉森, M·雅森, R·林达尔 申请人:阿斯特拉公司