专利名称：抑制翼状胬肉发展及其术后复发的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用作抑制翼状胬肉发展及其术后复发的药物的医药组合物。
本发明更具体涉及一种以结构式
表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸或其制药学上允许的盐为活性组分的抑制翼状胬肉发展及其术后复发的药物，背景技术翼状胬肉是一种眼科疾病，其主要症状是球状结膜的多肉而充血的三角部分侵占角膜，该病症主要由外部刺激因素造成，例如，紫外线、干燥的空气、冷、热和尘埃。特别是在沿睑裂的鼻侧的角膜上可观察到大量翼状胬肉。翼状胬肉逐渐从结膜发展到角膜最上端，并延伸到瞳孔区域而影响视力。但是，目前还没有一种可抑制或确实有效治疗翼状胬肉的药物，因此，人们希望能够研制出一种有效的治疗药物。在研究治疗翼状胬肉的领域，只进行过各种外科手术，例如，刮去翼状胬肉组织的手术。
进行翼状胬肉外科手术后，大约有30～50％的患者会复发，这个比例较高，已被认为是一个很严重的问题。所以，在翼状胬肉治疗领域，人们已进行了认真研究希望获得一种能够抑制复发的药物。目前，已确认丝裂霉素等抗肿瘤药物有效。但是，这些药物有严重的副作用，如巩膜软化[Connective Tissue，Vol.26，pp135-137(1994)etc.]，并且在临床上使用是不够的。另外，还报道用锶90的β射线照射对抑制翼状胬肉的术后复发有效。但是，会造成内障等各种损伤[Ganka，Vol.24，pp917-923(1982)etc.]。
另一方面，曲尼司特作为治疗支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和过敏性结膜炎等过敏性疾病，以及瘢痕瘤和较大伤痕等皮肤病的药物已被广泛使用。例如，曲尼司特对因过敏性反应而造成的介质释放，因皮肤组织中的成纤维细胞而造成的过量胶原的蓄积，以及冠状动脉血管中平滑肌细胞的过量增生有抑制作用。
但是，对曲尼司特具有抑制翼状胬肉发展及其术后复发的效果几乎没有提及，而且，根本不知道曲尼司特可用作抑制翼状胬肉发展及其术后复发的药物。
发明的揭示本发明涉及一种以结构式
表示的N-(3，4-二甲氧基)肉桂酰)邻氨基苯甲酸或其制药学上允许的盐为活性组分的抑制翼状胬肉发展及其术后复发的药物，本发明者们经过认真研究找到了具有抑制翼状胬肉组织增生的活性的化合物。结果发现，曲尼司特对翼状胬肉组织增生具有显著的抑制效果，作为抑制翼状胬肉发展及其术后复发的药物非常有效，从而奠定了本发明的基础。
在用大鼠翼状胬肉组织细胞进行抑制细胞增生的体外试验中，本发明者们确认曲尼司特能够有效抑制翼状胬肉组织的增生。
其结果是，曲尼司特对翼状胬肉组织细胞的增生具有很好的抑制作用，是一种作为抑制翼状胬肉发展及其术后复发的非常有效的化合物。
因此，以曲尼司特或其制药学上允许的盐为活性组分能够制得有效抑制翼状胬肉发展及其术后复发的医药组合物。
作为活性组分的曲尼司特和其盐的制备方法有多种，可按照以下文献中提到的方法制备这些化合物(日本专利公开公报昭56-40710号、日本专利公开公报昭57-36905号、日本专利公开公报昭58-17186号、日本专利公开公报昭58-48545号、日本专利公开公报昭58-55138号、日本专利公开公报昭58-55139号、日本专利公开公报平01-28013号、日本专利公开公报平01-50219号和日本专利公开公报平03-37539号等)。
制药学上允许的曲尼司特盐包括与无机碱形成的钠盐和钾盐等盐，与吗啉、哌嗪、哌啶和吡咯烷等有机胺形成的盐，与氨基酸形成的盐。
本发明的医药组合物用于实际治疗时可以口服，最好作为滴眼剂、眼用软膏等局部使用。
例如，使曲尼司特或其盐和基质一起加热溶解于适量溶有表面活性剂的经过灭菌的水中，然后添加聚乙烯吡咯烷酮，并根据需要添加防腐剂、稳定剂、缓冲剂、等张剂、抗氧化剂和增粘剂等相应的药物添加剂使溶解更彻底。
制备眼用软膏时，可使用通常用于眼用软膏的基质。眼用软膏也可作为利用可逆热形成的凝胶状水质医药组合物使用。
本发明的医药组合物用于实际治疗时，作为活性组分的曲尼司特或其制药学上允许的盐的剂量由每一患者的年龄、症状和疗效等决定。所用剂量只要可达到治疗目的即可。例如，作为滴眼剂使用时，最好使用0.001～2重量％的滴眼剂，1天1次或数次，每次1至数滴。
对附图的简单说明
图1表示曲尼司特对人的翼状胬肉组织细胞增生的抑制活性。纵轴表示人的翼状胬肉组织细胞的数量(×104个细胞)，横轴表示曲尼司特的浓度(μg/ml)。图中的“*”表示差异显著p＜0.01。
实施发明的最佳状态通过以下实施例对本发明进行更为详细的说明。
实施例对翼状胬肉组织细胞增生的抑制活性(1)培植翼状胬肉组织细胞将人的翼状胬肉组织切成窄条。将这些窄条粘合在培养板上，在37℃的含有5％CO2的空气条件下，在含有10％胎牛血清(FBS)的经过Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中进行再次培养。在细胞从组织中迁移并增生时，将培养基吸出，用磷酸盐缓冲液(PBS(-))小心地洗涤细胞。然后，吸出PBS(-)，在培养板中加入含有0.02％ EDTA的胰蛋白酶溶液的等分试样，通过相衬显微镜可观察到细胞形态。当细胞成圆形时，在胰蛋白酶溶液中添加等量的含有10％ FBS的DMEM以终止胰蛋白酶的作用。接着，用细巴斯德移液管吸出培养基，从培养板上采集粘附的细胞。将细胞悬浮液转移至施皮茨管(spit)中，在其中加入培养基，用巴斯德移液管重复吸放以混合细胞悬浮液约20次，以100～110xg离心1分钟。丢弃上清液后，在沉淀物中加入新鲜培养基，用巴斯德移液管吸取上述翼状胬肉细胞悬浮液。再将该悬浮液放置在含有10％ FBS的DMEM中进行进一步培养，供实验用。
(2)制备实验用药物在1％碳酸氢钠水溶液中添加曲尼司特，使其最终浓度为1.0％后，于70℃加热溶解。溶液用微孔过滤器过滤灭菌后，用含有10％FBS的DMEM稀释至规定浓度。
(3)实验方法在培养板(6孔)的每个孔中加入含有细胞(2×104个细胞)和10％ FBS的DMEM培养基(2ml)进行培养。1天后，吸出培养基，在板中加入含有各种浓度的曲尼司特和10％ FBS的DMEM培养基(2ml)，在37℃的含有5％ CO2的空气中进行培养。2天后，吸出培养基，用PBS(-)洗涤细胞，然后在板中加入1ml含有0.02％ EDTA的0.25％胰蛋白酶溶液。用巴斯德移液管从培养板中吸取细胞后，用血球计通过相衬显微镜数出存活细胞数。
(4)效果判定算出每组的平均值和标准误差，通过一元方差统计分析可证明统计学差异显著。再利用Dunnett的多重比较试验来确定组间的显著差异。
(5)结果如图1所示，曲尼司特对翼状胬肉组织细胞增生的抑制有浓度依赖性。
产业上利用的可能性本发明的以曲尼司特为活性组分的医药组合物对翼状胬肉组织增生具有显著的抑制活性，可作为抑制翼状胬肉发展及其术后复发的药物使用。
权利要求
1.一种抑制翼状胬肉发展及其术后复发的药物，其中包含作为活性组分的以结构式
表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸或其制药学上允许的盐。
2.以结构式
表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸或其制药学上允许的盐作为抑制翼状胬肉发展或其术后复发的药物的应用。
3.以结构式
表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸或其制药学上允许的盐在制备防止和治疗翼状胬肉及其术后复发的医药组合物上的应用。
4.防止和治疗翼状胬肉或其术后复发的方法，其特征在于，服用结构式
表示的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸或其制药学上允许的盐。
全文摘要
本发明涉及抑制翼状胬肉发展及其术后复发的药物。以结构式表示的N－(3,4－二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸或其制药学上允许的盐对翼状胬肉组织增生具有抑制活性,还涉及作为抑制翼状胬肉发展及其术后复发的药物使用的包含上述活性组分的医药组合物。
文档编号A61K31/196GK1247469SQ9880256
公开日2000年3月15日 申请日期1998年2月13日 优先权日1997年2月14日
发明者伊佐治正幸, 宫田广志, 味泽幸义 申请人:橘生药品工业株式会社