专利名称：可以增强ampa受体活性的苯并呋喃化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及大脑机能不全的预防和治疗，包括增强大脑网络中负责高级行为的突触中受体的功能。这些大脑网络与涉及记忆损害(例如在各种痴呆症中所观察到的)的认知能力有关，还与不同大脑区域之间神经元活性的失衡(例如在精神分裂症中所推测的)有关。具体地讲，本发明涉及用于治疗所述疾病的化合物以及使用这些化合物进行所述治疗的方法。
背景技术：
哺乳动物前脑的许多部位中的突触所释放的谷氨酸盐刺激两类突触后受体。这些类型通常称为AMPA/使君子氨酸盐和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA/使君子氨酸盐受体介导与电压无关的快速兴奋性突触后电流(快EPSC)，而NMDA受体则产生电压依赖性的缓慢的兴奋性电流。在海马或皮层切片中进行的研究表明，在大多数谷氨酸盐突触中，AMPA受体介导的快速EPSC通常占主要部分。
AMPA受体在整个大脑内的分布并不均匀，而是在很大程度上局限于端脑和小脑。已发现这些受体在新皮质的表层、包括海马的主要突触区和纹状体复合体中的浓度很高，参见Monaghan等，大脑研究(Brain Research)324160-164(1984)。在人和动物中进行的研究表明，这些结构组织复合的知觉-运动过程并为高级行为提供基础。因此，AMPA受体调节这些大脑网络中负责宿主认知活动的传导。
因此，可以增强AMPA受体功能的药物可以明显改善智力表现。所述药物还有助于记忆编码。Arai和Lynch，大脑研究598173-184(1992)所报道的实验研究表明，增加AMPA受体介导的突触应答大小可以增强长期强化(LTP)的感应的诱导。LPT是在学习过程中发生于大脑内的已知类型的重复性生理活动所引起的突触接触强度的稳定增加。
正如通过大量范例所测得的，可以增强由谷氨酸盐受体的AMPA形式的功能的化合物可以促进LPT的诱导和对所学任务的获得。参见，例如，Granger等，突触(Synapse)15326-329(1993)；Staubli等，PNAS 91777-781(1994)；Arai等，大脑研究，638343-346(1994)；Staubli等，PNAS 9111158-11162(1994)；Shors等，神经学通讯(Neurosci.Let.)186153-156(1995)；Larson等，神经学杂志(J.Neurosci.)158023-8030(1995)；Granger等，突触22332-337(1996)；Arai等，JPET 278627-638(1996)；Lynch等，国际临床精神药物(Internat.Clin.Psychopharm.)1113-19(1996)和Lynch和Rogers，PCT公开号WO 94/02475。有大量证据表明，LTP是记忆的基础。例如，阻断LTP的化合物可以干扰动物的记忆形成，某些破坏人类学习的药物可以拮抗LTP的稳定化，参见del Cerro和Lynch，神经科学491-6(1992)。
Ito等，生理学杂志(J.Physio1.)424533-543(1990)中报道了可以选择性促进APMA受体的可能的化合物原型。这些作者发现，吡乙酰胺类药物阿尼西坦(N-甲氧苯甲酰-2-吡咯烷酮)可以增加由在非洲蟾蜍属卵母细胞中表达的大脑AMPA受体调节的电流而不影响由γ-氨基丁酸(GABA)、海人草酸(KA)或NMDA受体所介导的应答。向海马切片中输注阿尼西坦还显示出可以增加快速突触电位强度而不影响其余的膜特性。因此证实，阿尼西坦在海马的许多位点增强突触应答，并且对NMDA受体介导的电位没有影响。参见，例如Staubli等，神经生理学(Psychobiology)18377-381(1990)和Xiao等，海马(Hippocampus)1373-380(1991)。
已证实阿尼西坦的起效和洗出都很迅速，可以重复使用而没有明显的持续性影响，这是和行为有关的药物所需的特征。但是，阿尼西坦仍有许多缺点。阿尼西坦的外周给药不能影响大脑的受体。该药物仅在高浓度(约1.0mM)下起作用，并且在对人外周给药后，有大约80％的药物转变成甲氧苯甲酰-GABA(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.530397-406(1990))。其代谢物甲氧苯甲酰-GABA的活性低于阿尼西坦。
Lynch和Rogers，PCT公开号WO 94/02475中公开了一类没有阿尼西坦的低效力和固有的不稳定性的AMPA受体增强化合物。这些被称为“AMPAKINES”TM的化合物是取代的苯甲酰胺类化合物，包括，例如1-(1，3-间二氧杂环戊烯-5-基羰基)哌啶。它们的化学性质比阿尼西坦更为稳定，并且通过由正电子发射体层摄影术(PET)所进行的实验判断，它们的生物利用度也得到了改善(参见，例如Staubli等，PNAS 9111158-11162(1994))。
最近发现，另一种Ampakines，苯并噁嗪化合物，在用于评估产生认知改善的可能性的体外和体内模型中具有非常高的活性，参见PCT公开号WO 97/36907，“用于改善突触应答的苯并噁嗪化合物”，Rogers和Lynch。这些化合物中的部分(但不是全部)在人类疾病精神分裂症的大鼠模型中具有活性(Larson等，大脑研究，728353-356(1996))。
现已发现，某些取代的苯并呋咱和苯并噻二唑化合物在精神分裂症的动物模型中出人意料地比以前所报道的化合物更为有效，并且还可改善认知能力。本文公开了这些化合物。
发明概述一方面，本发明涉及以下发明详述第II部分中所述的化合物。该化合物可增加AMPA受体介导的应答，从而可用于各种目的。包括促进对依赖于AMPA受体之行为的学习；治疗其中AMPA受体或利用这些受体的突触数量减少或效力降低的疾病；增强兴奋性突触活性以恢复大脑亚区之间的平衡。因此，本发明提供对患有低谷氨酸能疾病(hypoglutamatergiccondition)、兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体数量不足从而造成记忆或其它认知功能损害的哺乳动物进行治疗的方法。所述病情还可造成皮层/纹状体失衡，导致精神分裂症或精神分裂症样行为。
根据该方法，将治疗对象用置于可药用载体中的有效量的以下发明详述第II部分中所述的化合物进行治疗。正如以下将要证明的，与以前所记载的化合物相比，该化合物在增强大鼠海马切片中的AMPA受体功能上、在精神分裂症和抑郁症的动物模型中以及在增强认知表现例如在八分支辐射状迷宫(8-arm radial maze)中的表现上明显更为有效。
通过结合附图对以下发明详述的阅读，本发明的各种目的将更为清楚。
附图概述
图1显示的是优选的本发明化合物的制备方法。
图2A-2D显示的是构成本发明一个实施方案的四环化合物的制备方法。
图3表示用于实践本发明方法的化合物的选择。
发明详述I.定义若无另外说明，以下术语具有如下含义。
“烷基”指含有碳和氢的完全饱和的单价基团，该基团可以是环状的、支链的或直链的。烷基的例子是甲基、乙基、正丁基、正庚基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基和环己基。
“芳基”指含有单环(例如苯)或多个稠合的环(例如萘)的取代或未取代的单价芳族基团。其它例子包括在环中含有一个或多个氮、氧后硫原子的杂环芳族环系，例如咪唑、呋喃、吡咯、吡啶和吲哚。
术语“有效量”指的是通过增加AMPA受体活性来增强谷氨酸能突触应答所需的选定式I化合物的量。所需的精确量根据所选的具体化合物、患者的年龄和体重、给药途径等而改变，但很容易通过常规的实验确定。
术语“可药用载体”是指对所施用的对象没有不可接受的毒性的载体或赋形剂。关于可药用赋形剂的描述参见E.W.Martin，“雷明登制药科学”。
II.AMPA受体增强化合物一方面，本发明涉及具有AMPA受体增强特性的化合物。这些化合物是如下结构式I的化合物
其中R1是氧或硫；R2和R3彼此独立地选自-N＝、-CR＝和-CX＝；M是＝N-或＝CR4-，其中R4和R8彼此独立地是R或合在一起形成将M连接在环顶点2’上的单一连接部分，所述连接部分选自单键、-CRR’-、-CR＝CR’-、-C(O)-、-O-、-S(O)y-、-NR-和-N＝；和R5和R7彼此独立地选自-(CRR’)n-、-C(O)-、-CR＝CR’-、-CR＝CX-、-CRX-、-CXX’-、-S-和-O-；和R6选自-(CRR’)m-、-C(O)-、-CR＝CR’-、-CRX-、-CXX’、-S-和-O-；其中X和X’彼此独立地选自-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NRR’、-C(O)R、-CO2R或-CONRR’，其中，在单独或分别的基团X上的两个基团R或R’可以合在一起形成环；R和R’彼此独立地选自(i)氢；(ii)C1-C6支链或无支链烷基，所述烷基可以是未取代的或被一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、烷硫基、氨基、酮基、醛基、羧酸、羧酸酯或羧酸酰胺的功能基所取代，其中，在一个碳上或相邻的碳上的两个所述烷基可以合在一起形成环；和(iii)芳基，所述芳基可以是未取代的或被一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、芳氧基、烷硫基、氨基、酮基、醛基、羧酸、羧酸酯或羧酸酰胺的功能基所取代；m和p彼此独立地是0或1；n和y彼此独立地是0、1或2。
优选的式I化合物的亚组包括其中p是0的化合物；其中R2和R3是-CR＝并且M是＝CR4-、特别是R4是氢的化合物；其中R1是氧的化合物。一个特别优选的亚组是满足所有上述条件的化合物，更优选其中R5和R7是-(CRR’)n-并且R6是-(CRR’)m-；即某些含有连接在羰基上的不同大小的饱和杂环的5-羧氨基(carboxamido)苯并呋咱衍生物。该亚组的优选化合物是其中R和R’选自(i)氢或(ii)以上所定义的烷基的化合物。该组的特别优选的化合物是1-(苯并呋咱-5-基羰基)哌啶，本文称为化合物2。同样优选的是其中R1是硫的相应化合物；即1-(苯并-2，1，3-噻二唑-5-基羰基)哌啶，本文称为化合物1。具有不同大小的环(其中n是1，m分别是0或2)的其它例子包括1-(苯并呋咱-5-基羰基)吡咯烷(11)和1-(苯并呋咱-5-基羰基)六亚甲基亚胺(14)。
第二组优选的式I化合物的亚组是其中p是0，R4和R8均是氢，R6是-(CRR’)m-，R7是-(CRR’)n-，R5是-CR＝CX-或-CR＝CR’-的化合物，即，杂环中包含有双键。第二组中更为优选的化合物是其中m是0的化合物。该组中特别优选的化合物是其中R1是氧、n是1、R和R’是氢的化合物，即1-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶(化合物3)和1-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢-4-氟吡啶(化合物6)。具有5元环(m和n均是0)的另一个例子是1-(苯并呋咱-5-基羰基)-吡咯烷(12)。
第三组优选的式I化合物的亚组包括其中p是0，R1是氧，R4和R8均是氢，R5和R7是-(CRR’)n-，R6是-C(O)-、-CRX-、-CXX’-、-O-或-S-的化合物。第三组中更为优选的化合物是其中R6是-CRX-或-CXX’-，其中R和X各自选自如上所定义的组并且n是1的化合物。该组中特别优选的两个化合物是1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4’-氰基哌啶(化合物8)和1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4’-羟基哌啶(化合物9)。同样优选的是其中X是氟并且R和R’是氢的化合物，即1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4’-氟哌啶和1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4，4’-二氟哌啶，分别被指定为化合物4和5。其它例子包括相应的4-甲基哌啶和4-甲氧基哌啶衍生物(13和17)。
如上所述，当R5、R6和R7是CXX’时，在同一或相邻碳原子上的两个基团X和X’可以形成环。其中的一个例子是1-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(15)。
第三亚组中另一种优选的化合物是其中n是1、R和R’是氢并且R6是氧或硫的化合物。该种类型的化合物包括苯并呋咱的吗啉代和硫代吗啉代酰胺，即N-(苯并呋咱-5-基羰基)吗啉(7)和N-(苯并呋咱-5-基羰基)硫代吗啉(10)。在化合物16中，是从4-哌啶酮衍生得到，R6是-C(O)-。
第四组优选的式I化合物的亚组是其中M是＝CR4-，其中R4和R8合在一起形成将M连接在环顶点2’上的单一连接部分。所述连接部分选自单键、-CRR’-、-CR＝CR’-、-C(O)-、-O-、-S-、-NR-和-N＝。第四亚组的优选化合物包括其中p是0的化合物；其中R1是氧的化合物；以及其中R2和R3是-CR＝并且其中R如上所定义的化合物。一个特别优选的亚组是满足所有上述条件的化合物；即某些四环的苯并呋咱酰胺化合物，例如图2所示的化合物。一组优选的这些化合物包括其中连接部分是选自-CRR’-、-O-、-S-和-N＝的化合物。优选R5和R7是-(CRR’)n-，R6是-(CRR’)m-。更优选，n是1，m是0或1，从而分别形成5元或6元杂环作为最右侧的稠合环。在优选的连接部分-CRR’-、氧、硫和-N＝中，特别优选氧和亚氨基(-N＝)，首选氧。
III.本发明化合物的制备本发明的化合物可以通过各种方法采用常规的合成化学技术进行合成。本发明化合物的制备方法包括如下所述。
其中R4和R8不形成连接部分的本发明化合物可以按照图1所示进行制备将适宜取代的苯甲酸或烟酸、吡嗪酸、哒嗪(pyridizine)羧酸或嘧啶羧酸的羧基用羰基二咪唑或其它活泼基团例如亚硫酰氯在无水溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯中活化。然后将环状的胺与活化的羧基反应。根据上述优选的结构，所述环状的胺优选包括选择性取代的哌啶衍生物。环中还可以含有不饱和或氧或硫环原子，并且还包括更大或更小的环。大部分所述的胺是可以购买到的；或者，可用熟知的合成方法进行制备。
实施例1-20描述了按照上述的方法制备本发明代表性的化合物，文中指定为化合物1至18。
其中R4和R8形成连接部分的本发明化合物可以按照图2A-2D所示的方法进行制备。尽管举例时采用的是苯并呋咱核，但同样的方法也可用于制备本发明的其它化合物，例如相应的苯并噻二唑化合物和其它含氮的杂芳族系统。
如图2A所示，将适宜取代的水杨酸的羧基用羰基二咪唑在无水溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯等中活化，然后加入适宜的氨基烷基缩醛。将形成的酰胺缩醛用强酸如烷基或芳基磺酸或三氟乙酸在低碱性溶剂如二氯甲烷中处理，使缩醛裂解并环化形成四环取代的氧氮杂萘，其中，R4和R8所形成的连接部分是氧。在图2B所示的另一种方法中，将环化的水杨酸与环状的亚胺如1-吡咯啉或2，3，4，5-四氢吡啶反应。
图2C显示了适宜取代的邻氨基苯甲酸酯与环状卤代亚胺如2-氯或2-溴亚胺酸酯的反应，反应生成其中R4和R8所形成的连接部分是亚胺基团的四环化合物。可将该基团选择性地通过例如催化氢化还原生成氨基连接部分。
图2D显示了适宜取代的高邻苯二甲酸酐与环状亚胺如1-吡咯啉或2，3，4，5-四氢吡啶的反应，随后脱羧生成其中R4和R8所形成的连接部分是-CH2-或-RR’-基团的四环化合物。(参见，例如Cushman等，有机化学杂志，455067-5073(1980)，和Smith等，杂环化学杂志(J.Heterocylic Chem.)281813-1815(1991))。
IV.治疗方法根据本发明的另一方面，本发明的组合物可用于在哺乳动物患者中治疗精神分裂症或精神分裂症样行为，或用于治疗记忆或其它认知功能的损害。所述疾病是低谷氨酸能疾病、兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体数量不足的症状。由于用本发明组合物进行的治疗可以增强AMPA受体的活性，因此，所述治疗还可用于促进对依赖于AMPA受体之行为的学习。该治疗方法包括，向患者施用与可药用载体混合的有效量的下式化合物
其中R1是氧或硫；R2和R3彼此独立地选自-N＝、-CR＝和-CX＝；M是＝N-或＝CR4-，其中R4和R8彼此独立地是R或合在一起形成将M连接在环顶点2’上的单一连接部分，所述连接部分选自单键、-CRR’-、-CR＝CR’-、-C(O)-、-O-、-S(O)y-、-NR-和-N＝；R5和R7彼此独立地选自-(CRR’)n-、-C(O)-、-CR＝CR’-、-CR＝CX-、-CRX-、-CXX’-、-S-和-O-；R6选自-(CRR’)m-、-C(O)-、-CR＝CR’-、-CRX-、-CXX’-、-S-和-O-；其中X和X’彼此独立地选自-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NRR’、-C(O)R、-CO2R或-CONRR’，其中，在一个单独的基团X或在两个相邻的基团X上的两个基团R或R’可以合在一起形成环；R和R’彼此独立地选自(i)氢；(ii)C1-C6支链或无支链烷基，所述烷基可以是未取代的或被一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、烷硫基、氨基、酮基、醛基、羧酸、羧酸酯或羧酸酰胺的功能基所取代，其中，在一个碳上或相邻的碳上的两个所述烷基可以合在一起形成环；(iii)芳基，所述芳基可以是未取代的或被一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、芳氧基、烷硫基、氨基、酮基、醛基、羧酸、羧酸酯或羧酸酰胺的功能基所取代；m和p彼此独立地是0或1；n和y彼此独立地是0、1或2。
在根据本发明的方法进行给药的化合物中，优选的化合物包括以上第II部分中所描述的化合物。特别优选的化合物是被指定为化合物1-9的化合物，首选化合物2、7、8和9。
如下述体外和体内实验所示，根据本发明的方法给药的化合物在增强AMPA受体活性上比现有的化合物更为有效。
V.生物学活性A.AMPA受体功能的增强根据本发明的方法，用本文所述的化合物增强由AMPA受体介导的突触应答。在以下实施例中证实，这些化合物在增强大鼠海马切片中的AMPA受体功能上比现有的化合物明显更为有效。该体外实验的描述参见如下实施例21。
在刺激CA3轴突后记录CA1区的区EPSP(兴奋性突触后电位)，已知其受存在于突触中的AMPA受体的调节(Kessler等，大脑研究(Brain Res.)560337-341(1991))。选择性阻断受体的药物可以选择性地阻断区EPSP(Muller等，科学(Science)，文献出处同上)。已知阿尼西坦可以增加AMPA受体通道的平均开放时间，它可以增加突触电流的幅度并延长其持续时间(Tang等，科学，文献出处同上)。这些作用反应在区EPSP上(参见，例如Staubli等，精神生物学(Psychobiology)，文献出处同上；Xiao等，海马(Hippocampus)，文献出处同上；Staubli等，海马，24958(1992))。对于以前公开的阿尼西坦的稳定的苯甲酰胺类似物也有类似的结果(Lynch和Rogers，PCT公开号WO 94/02475)。
为了得到表I所列的数据，按照实施例21的描述，将双极镍铬合金刺激电极插入靠近CA3亚区边缘的海马CA1亚区的树状层中(辐射层)。将电流脉冲(0.1毫秒)通过刺激电极以激活舍费尔连合(SC)纤维，该纤维从CA3亚区的神经元开始到CA1神经元树突上的突触结束。这些突触的激活会导致它们释放递质谷氨酸盐。谷氨酸盐与突触后AMPA受体结合，然后该受体短暂开放缔合的离子通道并允许钠电流进入到突触后细胞内。该电流导致在细胞外空间产生电压(区EPSP)，将该电压通过置于CA1辐射层中部的高阻抗记录电极记录下来。
调整刺激电流的强度以产生半数最大EPSP(通常约1.5-2.0mV)。每40秒给一次成对的刺激脉冲，脉冲间隔为200毫秒，参见实施例21。
将海马切片放置在记录室中，用人工脑脊液(ACSF)连续灌注。在15-30分钟的间隔中，将灌注介质转变成含有各种浓度试验化合物的介质。将即将开始前和药物灌注结束时所收集到的应答叠加以计算出EPSP振幅增加的百分比。
将图3和下表I所示的本发明化合物1-9和PCT公开号WO 94/02475中公开的参考化合物CX516(1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶)在上述的生理学试验系统中进行分析。表I的第一栏数据给出的是使区EPSP的振幅比基线水平增加10％所需的各化合物浓度的估计值。
表I
1造成大鼠海马切片CA1区的区EPSP的振幅增加10％的化合物浓度。
2在精神分裂症动物模型中产生具有统计学意义的行为改善的最低有效剂量。
3在用于认知/记忆增强的八分支辐射状迷宫任务中产生具有统计学意义的行为改善的最低有效剂量。
4在抑郁症动物模型中产生具有统计学意义的行为改善的最低有效剂量。
NT＝未试验；ND＝未测定如表I中的数据所示，本发明的化合物可以产生剂量依赖性的EPSP振幅的增加并且在低达3μM的浓度下有效。在增加AMPA受体功能上，大部分试验化合物的有效性与参考化合物CX515相当或比参考化合物CX515高到约50倍。化合物2、4和6-9特别有效。
比较AMPA调节剂对单突触(本文所报道的)和多突触反应影响所进行的研究表明，单突触区EPSP振幅10％的增加被放大为三突触反应300％的增加(Servio等，神经科学(Neuroscience)741025-1035(1996))。此外，引起这些反应的调节剂的浓度显示出在血浆中以行为相关性剂量存在(Granger等，突触(Synapse)，文献出处同上)。因此，该表中所报道的单突触区EPSP振幅10％的增加可能表示了行为相关性血浆浓度。
B.行为试验本发明的化合物在精神分裂症和抑郁症等疾病的相关动物模型中以及在认知表现例如在八分支辐射状迷宫中的表现的模型中也有效。
表I中的第2栏数据给出了在脱氧麻黄碱/大鼠模型中的最低有效剂量(MED)，已证实该模型可用于评估精神安定药在治疗精神分裂症时的效力(Larson等，大脑研究，文献出处同上)。所记录的剂量是减弱由于急性给药2mg/kg脱氧麻黄碱在大鼠中引起的机能亢进和/或刻板活动的剂量，参见实施例22的描述。
如表中所示，所有试验的化合物均明显比参考化合物更为有效，在产生相同作用的条件下可以使剂量减少10倍或更多。化合物2在剂量降低100倍的条件下同样有效。
第3栏数据给出了改善在八分支辐射状迷宫任务中的表现的MED，该任务用于测试改善的记忆和认知能力(MEDC)。该试验在文献中已有记载(Staubli等，PNAS 91777-781(1994)和Lynch和Rogers，PCT公开号WO 94/02475)。同样，在该试验中，所有测试的化合物(2和7-9)的效力均为CX516的数倍。
表中的第4栏数据给出了在抑郁症动物模型中产生具有统计学意义的行为改善的MED(MEDD)，参见Malatynska和Kostowski，Pol.J.Pharmacol.40，357-364(1984)。对化合物2和9进行了测试，同样，这些化合物比参考化合物更为有效(约500倍)。
VI.给药、剂量和制剂如上所述，本发明的化合物和方法可增加AMPA受体介导的应答，并可用于治疗低谷氨酸盐状态。它们还可用于治疗由于兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体数量不足所引起的记忆或其它认知功能的损害。它们还可用于由皮层/纹状体失衡所引起的精神分裂症或精神分裂症样的行为，用于促进对依赖于AMPA受体功能之行为的学习。
通常，化合物的剂量和给药途径可根据治疗对象的体重和病情，根据常规的药学实践来确定。所采用的剂量水平可以在宽范围内变化，并且可由本领域技术人员方便地确定。通常可以采用毫克至高达克的剂量。可将组合物通过各种途径施用给患者，例如口服、经皮、神经周或胃肠外给药，即通过静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射给药。可根据本发明的方法进行治疗的对象包括人、家养动物、实验室动物等。
含有本发明化合物的制剂可以是固体、半固体、冻干粉末或液体制剂的形式，例如，片剂、胶囊、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、乳液、栓剂、霜剂、软膏、洗剂、气雾剂等，优选为适于单次给药精确剂量的单位剂量形式。
该组合物通常含有常规的药物载体或赋形剂，并且还可含有其它药用试剂、载体、辅剂等。优选该组合物含有约0.5％-75％wt的本发明化合物，其余部分为适宜的药物赋形剂。对于口服给药，所述赋形剂包括药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、凝胶、蔗糖、碳酸镁等。如需要，组合物中还可含有少量无毒的辅料如湿润剂、乳化剂或缓冲剂。
液体组合物可以通过将化合物(约0.5-约20％)以及选择性的药物辅料溶于载体如盐水、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇中形成溶液或混悬液制得。对于口服液体制剂，可将组合物制成溶液、混悬液、乳液或糖浆，可以以液体形式或适于在水或生理盐水中水合的干燥的形式提供。
当组合物为用于口服给药的固体制剂时，该制剂可以是片剂、颗粒剂、散剂、胶囊等。在片剂中，组合物通常用赋形剂如糖类或纤维素制剂、粘合剂如淀粉糊或甲基纤维素、填充剂、崩解剂等添加剂或其它常用于生产药物制剂的添加剂配制。
用于胃肠外给药的可注射组合物通常为化合物在适宜的用于静脉内给药的溶液如无菌生理盐水中的溶液。该组合物还可配制成在类脂或磷脂中的、在脂质体混悬液中或在含水乳液中的混悬液的形式。
制备所述剂型的方法是已知的并且对本领域技术人员是显而易见的；例如，参见“雷明登制药科学”(第17版，Mack Pub Co，1985)。进行给药的组合物通常含有在治疗对象中增加AMPA受体电流有效量的选定化合物。
实施例以下实施例是说明性的，并非想以任何方式限定本发明的范围。
若无另外说明，所有的温度均以摄氏度给出。所有的1H NMR波谱均以氘代氯仿作为溶剂、用四甲基硅烷作为内标。红外(IR)波谱是以薄膜形式于Fresnel结晶上在ATI Mattson Gemini系列FTIR中测得。
注对以下任何化合物进行蒸馏时均应非常小心。随着反应规模的增大，释放出气体分解产物的危险性将会增加。在下述的实施例2，方法B中描述了使用活性炭的另一种纯化方法。
实施例11-(苯并-2.1.3-噻二唑-5-基羰基)哌啶(1)将三甲基铝(2M的甲苯溶液；3.0ml，6.0mmol)用30ml二氯甲烷稀释并向其中加入哌啶(0.55g，6.5mmol)和苯并-2，1，3-噻二唑-5-甲酸甲酯(1.16g，6.00mmol)。将反应液室温搅拌2小时，然后通过旋转蒸发浓缩至原体积的一半。加入干燥的甲苯(25ml)并将反应液于80℃加热1小时。补加哌啶(约0.2g)并将温度升至100℃1小时。将溶液冷却至室温并搅拌过夜，然后用10％柠檬酸和盐酸终止反应。将溶液用乙酸乙酯稀释，依次用10％柠檬酸、饱和磷酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩在硅胶上并将产物用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。通过在kugelrohr中于180℃和0.5mmHg下蒸馏进行纯化得到浅黄色油状的1-(苯并-2，1，3-噻二唑-5-基羰基)哌啶，1(1.29g，87％)。IR2920，2855，1633，1478，1439，1280，1223，1001，816，和748cm-1.1H NMR(500MHz)δ8.06(1H，d，J＝9.1Hz)；8.02(1H，s)；7.63(1H，t，J＝9.0和1.5Hz)；3.77(2H，br s)；3.40(2H，br s)；1.72(4H，br s)；和1.57ppm(2H，br s).
实施例21-(苯并呋咱-5-基羰基)哌啶(2)方法A
将苯并呋咱-5-羧酸(2.0g，12.2mmol)悬浮在10ml二氯甲烷中。加入羰基二咪唑(2.0g，12.3mmol)，结果悬浮物开始溶解并有气体溢出。将形成的黄色溶液室温搅拌40分钟，然后加入哌啶(1.2g，14.1mmol)。将溶液搅拌过夜，然后浓缩在硅胶上。将产物用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱并通过在kugelrohr中于155-170℃和0.5mmHg下蒸馏进行纯化得到1-(苯并呋咱-5-基羰基)哌啶，2(2.78g，99％)，该产物最初为淡黄色的油，在冷却后结晶。
IR2938，2857，1630，1519，1439，1266，1223，996，881，816，和740cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.90(1H，d，J＝9.7Hz)；7.84(1H，s)；7.44(1H，dd，J＝9.4和1.4Hz)；3.74(2H，br s)；3.39(2H，br s)；1.72(4H，br s)；和1.57ppm(2H，br s).
方法B向一个5升的烧瓶中加入乙酸乙酯(2.3L)和羰基二咪唑(500.0g，2.48mol)，然后于1小时内向其中分批加入4-氯-3-硝基苯甲酸(402.5g，2.48mol)。将该溶液继续搅拌1.5小时。于2小时内滴加哌啶(222.2g，2.60mol)并将得到的溶液继续搅拌4小时。将反应混合物依次用6N盐酸(2×600ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×250ml)和饱和氯化钠溶液(250ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸除溶剂得到646g(97％)黄色结晶固体状的4-氯-3-硝基苯甲酰基-哌啶，m.p.＝76-78℃。
IR1633，1535，和1440cm-1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝1.5Hz)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，3.70(2H，br s)，3.35(2H，br s)，1.70(4H，br s)，和1.56ppm(2H，br s).
搅拌下，将4-氯-3-硝基苯甲酰基-哌啶(539.2g，2.00mol)溶于5升烧瓶中的2.93L乙二醇中并加热至50℃。向该溶液中于40分钟内分批加入叠氮化钠(137.0g，2.10mol)。加料结束后，将温度于2.5小时内升至120℃并在该温度下保持3小时。将溶液冷却至50℃，然后于5分钟内补加叠氮化钠(65.3g，1.00mol)。将温度于2.5小时内升至120℃并在该温度下保持4.5小时，直至不再有气体溢出。将溶液冷却至室温，然后将混合物在水和乙酸乙酯(各1.5L)之间进行分配。将水相用乙酸乙酯萃取3次(300ml)。将合并的有机相用30ml水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤2次，最后用无水硫酸钠干燥。将滤液蒸发得到345.5g1-(苯并呋咱-5-基羰基)哌啶粗品。
将1-(苯并呋咱-5-基羰基)哌啶粗品(22g)于搅拌下溶于200ml乙酸乙酯。向溶液中加入活性炭(11.0g)并将形成的悬浮液加热回流，冷却至60℃，然后用硅藻土过滤。将滤出的活性炭重新悬浮于200ml乙酸乙酯中，加热回流并再次用硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤两次，然后将滤液在旋转蒸发仪上浓缩得到19.0g橙色的油，该油在放置中固化。将脱色的产物用20ml冰冷的乙醇洗涤得到13.1淡黄色的结晶(2)，m.p.91.0-93.0℃。
实施例31-(苯并呋喃并噁烷(benzofuroxan)-5-基羰基)哌啶搅拌下，将苯并呋喃并噁烷-5-羧酸(1g，5.6mmol)悬浮在15ml二氯甲烷中，然后向其中加入羰基二咪唑(0.90g，5.6mmol)。有气体溢出，将形成的溶液搅拌40分钟，然后在搅拌下加入哌啶(0.5g，5.9mmol)。将反应液浓缩在硅胶上并将产物用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。用2-丙醇/己烷(1∶10)重结晶得到黄色固体状1-(苯并呋喃并噁烷-5-基羰基)哌啶(0.94g，69％)，m.p.94.5-96.5C.IR2938，2855，1620，1612，1528，1487，1435，1257，1233，1018，1000，852，811，和747cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.10-7.80(3H，br s)；3.72(2H br s)；3.39(2H，br s)；1.72(4H，br s)；和1.54 ppm(2H，br s).
实施例44-氟哌啶和1，2，3，6-四氢吡啶的制备将N-三氟乙酰基-4-羟基哌啶(7.92g，40mmol)悬浮在10ml二氯甲烷中并冷却至-78℃。加入二乙氨基硫三氟化物(6.8g，42mmol)并将该悬浮液升温至室温过夜。将反应混合物用125ml二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有气泡剧烈溢出。然后将二氯甲烷溶液用饱和氯化钠溶液洗涤并随后用无水硫酸镁处理进行干燥。真空蒸除溶剂并将得到的橙色油与7.5MKOH溶液一起室温搅拌1小时。将产物萃取到乙醚中并用无水硫酸镁干燥。将溶液过滤并常压蒸除乙醚。将胺于95℃下蒸馏得到0.7g无色油，该油由4-氟哌啶/1，2，3，6-四氢吡啶的混合物组成。IR3317，3293，2968，2955，2943，2929，1451，1427，1418，1377，1279和1023cm-1。
实施例51-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶(3)和1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-氟哌啶(4)将苯并呋咱-5-羧酸(0.75g，4.6mmol)悬浮在15ml二氯甲烷中。向该悬浮液中加入羰基二咪唑(0.75g，4.6mmol)，反应混合物变为黄色并有气体溢出。将该溶液搅拌30分钟，然后加入按照实施例4制备的4-氟哌啶和1，2，3，6-四氢吡啶的混合物(0.7g，约7mmol)。将溶液室温搅拌2小时，然后将反应混合物浓缩在硅胶上并将产物用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。以100mg、200mg和300mg的收率分离得到3种成分。第二种洗脱出的化合物在放置时固化，经NMR鉴定为1-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶，3。
M.p.68.5-70℃.IR1630，1516，1438，1245，1009，881，816，741，和629 cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.88(1H，s)，7.47(1H，d，J＝9.0Hz)；5.57-5.95(2H，m)；4.23(1H，br s)；3.90-3.97(2H，m)；3.53(1H，brs)；2.33(1H，br s)；和2.22ppm(1H，br s).
将第3种洗脱出的成分用乙酸乙酯/己烷(1∶10)重结晶得到200mg白色结晶，m.p.124-125.5℃，经NMR鉴定为1-(苯并呋喃并噁烷-5-基羰基)-4’-氟哌啶，4。
IR1633，1439，1274，1231，1034，923，881，和742cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.93(1H，d，J＝9.0Hz)；7.87(1H，s)；7.44(1H，d，J＝9.0Hz)；4.9-5.1(1H，m)；4.0-4.2(1H，br s)；3.5-3.7(2H，m)；3.4-3.5(1H，br s)；1.7-2.1ppm(4H，m).
实施例61-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶(3)另一种方法还可以与按照以上实施例2，方法A类似的方式，用纯净的四氢吡啶以更直接的途径合成1-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶(3)。将粗产物(94％收率)通过硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯；1∶3)，以74％的收率得到淡黄色的结晶，m.p.82-83.5℃；推测其为与以上所得到的不同的结晶类质同晶体。
实施例74，4-二氟哌啶/1，2，3，6-四氢-4-氟哌啶的制备将N-三氟乙酰基-4-哌啶酮(10g，52mmol)悬浮在10ml二氯甲烷。向该悬浮液中加入二乙氨基硫三氟化物(9.1g，56.5mmol)。反应最初缓慢进行，但在数分钟内使混合物剧烈沸腾。进行冷却以调节反应。将混合物搅拌过夜，用125ml二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，观察到有气泡剧烈溢出。然后将二氯甲烷溶液用饱和氯化钠溶液洗涤并随后用无水硫酸镁处理进行干燥。真空蒸除溶剂并将得到的橙色油与7.5M KOH溶液一起室温搅拌1小时。将产物萃取到乙醚中，将溶液用无水硫酸镁干燥并过滤。常压蒸除乙醚，将产物于105-125℃下蒸馏得到4.5g淡黄色的油，该油由4，4-二氟哌啶/1，2，3，6-四氢-4-氟哌啶的混合物组成。IR2960，1357，1265，1146，1117，987，952，814和792cm-1。
实施例81-(苯并呋咱-5-基羰基)-4，4-二氟哌啶(5)和1-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢-4-氟吡啶(6)将苯并呋咱-5-甲酸(0.75g，4.6mmol)按照以上实施例4中的描述用羰基二咪唑在15ml二氯甲烷中活化。向溶液中加入按照实施例7制备的4，4-二氟哌啶和1，2，3，6-四氢-4-氟哌啶的混合物(0.7g)，将其搅拌2小时。将反应混合物浓缩在硅胶上并将产物用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到两种成分。将首先洗脱的成分用乙酸乙酯/己烷(1∶5)重结晶得到480mg固体，m.p.148-149℃，经鉴定为1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4，4’-二氟哌啶，5。
IR1642，1440，1365，1266，1123，1086，936.822，817，737，607cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.96(1H，d，J＝9.5Hz)；7.90(1H，s)；7.45(1H，t，J＝8.8和1.1Hz)；3.8-4.1(2H，br s)；3.5-3.7(2H，br s)；和1.9-2.2ppm(4H，br d).
将第2种洗脱出的成分用乙酸乙酯/己烷(1∶10)重结晶得到180mg固体，m.p.102-105℃，经鉴定为1-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢-4-氟吡啶，6。IR1639，1436，1361，1241，1146，1007，828，817，742，605cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.94(1H，d，J＝9.0Hz)；7.90(1H，s)；7.46(1H，d，J＝9.0Hz)；5.1-5.4(1H，m)；4.3(1H，br s)；4.0(2H，br s)；3.65(1H，br s)；和2.30-2.55ppm(2H，brd).
实施例94-(苯并呋咱-5-基羰基)吗啉(7)4-(苯并呋咱-5-基羰基)吗啉按照以上实施例2(方法A)中的描述，用吗啉代替哌啶制备。以65％的收率得到浅色结晶固体状的产物，m.p.＝148-150℃。
IR1638，1522，1439，1276，1108，1003，和614cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.94(1H，d，J＝9.2Hz)，7.88(1H，s)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，和3.50-3.90ppm(8H，m).
实施例101-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-氰基哌啶(8)方法A1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-羧氨基(carboxamido)哌啶按照以上实施例2(方法A)中的描述，用4-氰基哌啶代替哌啶制备。在用硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇(95∶5))纯化后以74％的收率得到产物，m.p.＝190-192℃。
IR1675，1611，1431，1261，和1226cm-1.1H NMR(200MHz)δ7.93(1H，d，J＝9.2Hz)，7.88(1H，s)，7.46(1H，d，J＝9.1Hz)，5.30-5.50(2H，m)，4.60-4.70(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，2.90-3.25(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)，和1.60-2.10ppm(4H，m).
方法B将1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-甲酰氨基哌啶(2.50g，9.11mmol)溶于氯仿(90ml)并用亚硫酰氯(1.65g，13.8mmol)处理。将反应混合物加热回流30分钟，此时溶液开始浑浊。补加亚硫酰氯(1.52g，12.8mmol)并将反应混合物继续搅拌1.5小时。将溶液冷却至室温后，将其用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥。将产物浓缩在硅胶上并用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱。将得到的化合物用炭在乙酸乙酯中脱色得到油状的1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-氰基哌啶(0.570g，24％)(以回收的原料计，51％)，该油在分钟中结晶成浅色固体，m.p.＝104-107℃。IR2240，1735，1633，1435，1271，和1236 cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.96(1H，dd，J＝9.0和1.2Hz)，7.88(1H，dd，1.7和0.7Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.1和1.6Hz)，3.60-4.0(4H，m)，2.95-3.05(1H，m)，和1.80-2.15ppm(4H，m).
实施例111-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-羟基哌啶(9)1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-羟基哌啶按照以上实施例2(方法A)中的描述，用4-羟基哌啶代替哌啶制备。在用硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化后以45％的收率得到产物，m.p.＝132-136℃。
IR1614和1446cm-1.1H NMR(200MHz)δ7.95(1H，d，J＝9.3Hz)，7.86(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝9.2和1.3Hz)，4.0-4.25(2H，m)，3.1-4.0(3H，m)，1.8-2.1(2H，m)，和1.5-1.8ppm(3H，m).13CNMR(125MHz)δ33.6，34.5，39.3，44.6，66.5，114.6，117.5，130.6，139.1，148.5，148.6，和167.5ppm.
实施例121-(苯并呋咱-5-基羰基)硫代吗啉(10)1-(苯并呋咱-5-基羰基)硫代吗啉按照以上实施例2(方法A)中的描述，用硫代吗啉代替哌啶制备。以58％的收率得到浅色结晶固体状的产物，m.p.＝144-146℃。 IR2912，1632，1557，1434，1292，1231，1208，957，941，880，825，741，和616cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.94(1H，d，J＝9.6Hz)，7.86(1H，s)，7.41(1H，d，J＝9.2Hz)，4.06(2H，br s)，3.73(2H，brs)，2.78(2H，br s)，和2.62ppm(2H，br s).
实施例131-(苯并呋咱-5-基羰基)吡咯烷(11)1-(苯并呋咱-5-基羰基)吡咯烷按照以上实施例2(方法A)中的描述，用吡咯烷代替哌啶制备。以61％的收率得到浅色结晶固体状的产物，m.p.＝97.8-99.3℃。IR2957，2878，1632，1619，1514，1471，1432，1194，1009，882，822，786，和742cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.96(1H，s)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.58(1H，d，J＝9.5Hz)，3.69(2H，t，J＝6.6Hz)，3.50(2H，t，J＝6.5Hz)，2.01(2H，q，J＝6.6Hz)，和1.96ppm(2H，t，J＝6.5Hz).
实施例141-(苯并呋咱-5-基羰基)-3-吡咯啉(12)1-(苯并呋咱-5-基羰基)-3-吡咯啉按照以上实施例2(方法A)中的描述，用3-吡咯啉代替哌啶制备。以65％的收率得到浅色结晶固体状的产物，m.p.＝117-118℃。
IR3072，2862，1633，1609，1562，1535，1512，1471，1460，1432，1408，1360，1304，1192，1156，1012，882，834，822，769，744，695，684cm-1.1H NMR(500MHz)δ8.00(1H，s)，7.93(1H，d，J＝9.7Hz)，7.58(1H，d，J＝9.3Hz)，5.97(1H，m)，5.80(1H，m)，4.50(2H，s)，和4.30ppm(2H，s).
实施例151-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-甲基哌啶(13)1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-甲基哌啶按照以上实施例2(方法A)中的描述，用4-甲基哌啶代替哌啶制备。以67％的收率得到产物，m.p.＝86-87℃。 IR1633，1441，和1239cm-1.1HNMR(500MHz)δ7.92(1H，d，J＝9.5Hz)，7.90(1H，s)，7.44(1H，d，J＝9.0Hz)，4.50-4.70(1H，m)，3.65-3.80(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.20-1.30(1H，m)，1.05-1.20(1H，m)，和1.00ppm(3H，d，J＝6Hz).
实施例161-(苯并呋咱-5-基羰基)-六亚甲基亚胺(14)1-(苯并呋咱-5-基羰基)-六亚甲基亚胺按照以上实施例2(方法A)中的描述，用六亚甲基亚胺代替哌啶制备。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯(1∶1))纯化后以67％的收率得到产物，m.p.＝86-87℃。
IR1631，1428，1273，和743 cm-1.1HNMR(500MHz)δ7.91(1H，dd，J＝8.6，0.6Hz)，7.82(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝9.2，0.8Hz)，3.72(2H，t，J＝3.9Hz)，3.43(2H，t，J＝3.9Hz)，1.88(2H，t，J＝3.9Hz)，和1.60-1.70ppm(6H，m).
实施例171-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(15)1-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷按照以上实施例2(方法A)中的描述，用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(4-吡啶酮的乙二醇缩酮)代替哌啶制备。以54％的收率得到产物，m.p.＝88-90℃。
IR1638，1440，1268，1120，1081，和742cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.91(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.6，0.9Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.2，1.2Hz)，4.00(4H，s)，3.80-3.95(2H，br s)，2.45-2.65(2H，br s)，1.75-1.90(2H，br s)，和1.65-1.75ppm(2H，br s).
实施例181-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-哌啶酮(16)1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-哌啶酮按照以上实施例2(方法A)中的描述，用4-哌啶酮代替哌啶制备。以30％的收率得到产物，m.p.＝136-139℃。
IR1715，1637，1433，1270，和1238cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.96(1H，dd，J＝9.6，1.0Hz)，7.94(1H，s)，7.49(1H，d，J＝9.6Hz)，3.70-4.20(4H，s)，和2.30-2.80ppm(4H，br s).
实施例191-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-甲氧基哌啶(17)将1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-羟基哌啶(840mg，3.40mmol)溶于二甲基甲酰胺(12ml)并用60％氢化钠(150mg，3.75mmol)处理30分钟。加入碘甲烷(650mg，4.54mmol)，室温下3小时后，将反应混合物再次用与以上相同量的氢化钠和碘甲烷处理并放置16小时。将反应液用水稀释并将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机溶液用水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥。将粗产物用炭在乙醇中脱色，硅胶色谱分离两次(用己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱)，最后在125-140℃下通过kugelrohr蒸馏得到淡黄色油状的1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-甲氧基哌啶(269mg，30％)。IR1639，1440，1274，1101，和1089 cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.91(1H，dm，J＝9.2Hz)，7.85(1H，t，J＝1.1Hz)，7.43(1H，dd，J＝9.2和1.2Hz)，3.90-4.05(1H，m)，3.55-3.72(2H，m)，3.53(1H，sept，J＝3.5Hz)，3.38(3H，s)，3.20-3.35(1H，m)，1.90-2.02(1H，m)，1.65-1.85(2H，m)，和-1.65ppm(1H，m).
实施例201-(苯并呋咱-5-基羰基)十氘哌啶(18)将苯并呋咱-5-甲酸(0.9070g，5.526mmol)悬浮在15ml二氯甲烷中。向该悬浮液中加入羰基二咪唑(0.9027g，5.567mmol)。反应混合物变为深色并有气体溢出。将该溶液搅拌30分钟，然后加入哌啶-d11(0.5125g，5.437mmol)。将反应混合物室温搅拌2小时，浓缩在硅胶上，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到浅色结晶固体状1-(苯并呋咱-5-基羰基)十氘哌啶(911.1mg，69％)，m.p.＝88-89℃。IR2213，2113，1624，1517，1416，1233，1 103，970，930，897，881，872，772，740，和605cm-1.1H NMR(500MHz)δ7.91(1H，d，J＝9.8Hz)，7.84(1H，s)，和7.44ppm(1H，dd，J＝9.4和1.4Hz).
实施例21体外生理学实验按照如下方法用大鼠海马切片在体外测试本发明化合物的生理学作用。在海马切片中测定兴奋性应答(区EPSP)，所述海马切片放置在记录室中，用人工脑脊液(ACSF)连续灌注。在15-30分钟的间隔中，将灌注介质转变成含有各种浓度试验化合物的介质。将即将开始前和药物灌注结束时所收集到的应答叠加以计算出EPSP振幅增加的百分比。
为了进行这些实验，从麻醉的、2月龄的Sprague-Dawley大鼠中取出海马并制备体外切片(400微米厚)，然后用常规技术保存在35℃的连接室(interface chamber)中[参见，例如Dunwiddie和Lynch，生理学杂志，276353-367(1978)]。将该室用ACSF以0.5ml/分钟连续灌注，所述ACSF中含有(以mM计)NaCl 124，KCl3，KH2PO41.25，MgSO42.5，CaCl23.4，NaHCO326，葡萄糖10和L抗坏血酸盐2。将双极镍铬合金刺激电极插入靠近CA3亚区边缘的海马CA1亚区的树状层中(辐射层)。
将电流脉冲(0.1毫秒)通过刺激电极以激活舍费尔连合(SC)纤维，该纤维从CA3亚区的神经元开始到CA1神经元树突上的突触结束。这些突触的激活会导致它们释放递质谷氨酸盐。谷氨酸盐与突触后AMPA受体结合，然后该受体短暂开放缔合的离子通道并允许钠电流进入到突触后细胞内。该电流导致在细胞外空间产生电压(区EPSP)，将该电压通过置于CA1辐射层中部的高阻抗记录电极记录下来。
对于表中概述的实验，将刺激电流的强度进行调整以产生半数最大EPSP(通常约1.5-2.0mV)。每40秒给一次成对的刺激脉冲，脉冲间隔为200毫秒(见下)。将第二次应答的区EPSP数字化并进行分析以确定振幅。如果应答稳定达15-30分钟(基线)，则向灌注液中加入试验化合物约15分钟。然后将灌注液换会常规的ACSF。
使用成对的脉冲刺激部分是因为SC纤维的刺激可以激活中间神经元，所述中间神经元可以在CA1的锥体细胞中产生抑制性突触后电位(IPSP)。该前馈IPSP通常在EPSP达到其峰值后开始。它加速再极化并使EPSP的衰退期缩短，因此会部分掩盖试验化合物的作用。前馈IPSP的一个特点是，在刺激脉冲后，它们在数百毫秒内不能被再次激活。利用该现象，可以通过传递间隔为200毫秒的成对脉冲来消除IPSP并用第二(“已刺激过的(primed)”)应答进行数据分析。
表I的第一栏数据给出了使区EPSP的振幅比基线水平增加10％所需的各化合物浓度的估计值。大多数情况下，数值是通过内推法估测得到的，其它数据则是从测得的数值通过外推法得到的。
实施例22行为试验表I中的第2栏数据给出了在用于评估精神安定药在治疗精神分裂症时效力的脱氧麻黄碱/大鼠模型(Larson等，大脑研究，文献出处同上)中的最低有效剂量(MED)。所记录的剂量是减弱由于急性给药2mg/kg脱氧麻黄碱在2-4月龄的Sprague-Dawley大鼠中引起的机能亢进和/或刻板活动的剂量。用两排多个、成对的红外二极管检波器监测活动90分钟，下面一排用于检测运动，上面一排用于检测进食行为。收集数据并储存在个人电脑中用于随后的分析。
尽管参照具体的方法和实施方案对本发明进行了描述，但很明显可以进行各种修饰而不超出本发明的范围。
权利要求
1.下式的化合物
其中R1是氧或硫；R2和R3彼此独立地选自-N＝、-CR＝和-CX＝；M是＝N-或＝CR4-，其中R4和R8彼此独立地是R或合在一起形成将M连接在环顶点2’上的单一连接部分，所述连接部分选自单键、-CRR’-、-CR＝CR’-、-C(O)-、-O-、-S(O)y-、-NR-和-N＝；和R5和R7彼此独立地选自-(CRR’)n-、-C(O)-、-CR＝CR’-、-CR＝CX-、-CRX-、-CXX’-、-S-和-O-；和R6选自-(CRR’)m-、-C(O)-、-CR＝CR’-、-CRX-、-CXX’-、-S-和-O-；其中X和X’彼此独立地选自-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NRR’、-C(O)R、-CO2R或-CONRR’，其中，在一个单独的基团X或在两个相邻的基团X上的两个基团R或R’可以合在一起形成环；R和R’彼此独立地选自(i)氢；(ii)C1-C6支链或无支链烷基，所述烷基可以是未取代的或被一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、烷硫基、氨基、酮基、醛基、羧酸、羧酸酯或羧酸酰胺的功能基所取代，其中，在一个碳上或相邻的碳上的两个所述烷基可以合在一起形成环；(iii)芳基，所述芳基可以是未取代的或被一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、芳氧基、烷硫基、氨基、酮基、醛基、羧酸、羧酸酯或羧酸酰胺的功能基所取代；m和p彼此独立地是0或1；n和y彼此独立地是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中，R和R’彼此独立地选自(i)氢和(ii)C1-C6支链或无支链烷基，所述烷基可以是未取代的或被一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、烷硫基、氨基、酮基、醛基、羧酸、羧酸酯或羧酸酰胺的功能基所取代，其中，在一个碳上或相邻的碳上的两个所述烷基可以合在一起形成环。
3.权利要求1的化合物，其中R2和R3是-CR-，M是＝CR4-。
4.权利要求3的化合物，其中p是0，R1是氧，R4和R8是氢。
5.权利要求4的化合物，其中R5和R7是-(CRR’)n-，R6是-(CRR’)m-。
6.权利要求5的化合物，其中R和R’是氢，m＝n＝1，所述化合物是1-(苯并呋咱-5-基羰基)哌啶。
7.权利要求3的化合物，其中p是0，R1是硫，R4、R8、R和R’是氢，m＝n＝1，所述化合物是1-(苯并-2，1，3-噻二唑-5-基羰基)哌啶。
8.权利要求4的化合物，其中R5是-CR＝CX-，R6是-(CRR’)m-，R7是-(CRR’)n-，m是0。
9.权利要求8的化合物，其中R和R’是氢。
10.权利要求9的化合物，其中X是氟，n是1，所述化合物是1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-氟-1，2，3，6-四氢吡啶。
11.权利要求4的化合物，其中R5是-CR＝CR’-，R6是-(CRR’)m-，R7是-(CRR’)n-，m是0。
12.权利要求11的化合物，其中R和R’是氢。
13.权利要求12的化合物，其中n是1，所述化合物是1-(苯并呋咱-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
14.权利要求4的化合物，其中R5和R7是-(CRR’)n-，R6是-C(O)-、-CRX-、-CXX’-、-O-或-S-。
15.权利要求14的化合物，其中R6是-CXX’-，R和R’是氢，n是1，X是氟，所述化合物是1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4，4’-二氟哌啶。
16.权利要求14的化合物，其中R6是-CRX’-，R和R’是氢，n是1。
17.权利要求16的化合物，其中，所述化合物选自1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4’-氟哌啶、1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4’-氰基哌啶和1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4’-羟基哌啶。
18.权利要求14的化合物，其中R6是-O-、-S-或-C(O)-，n是1，R和R’是氢，所述化合物选自4-(苯并呋咱-5-基羰基)吗啉、4-(苯并呋咱-5-基羰基)硫代吗啉和4-(苯并呋咱-5-基羰基)哌啶酮。
19.权利要求1的化合物，其中M是＝CR4-，其中R4和R8合在一起形成将M连接在环顶点2’上的单一连接部分，所述连接部分是单键、-CRR’-、-CR＝CR’-、-C(O)-、-O-、-S-、-NR-或-N＝。
20.权利要求19的化合物，其中R2和R3是-CR＝。
21.权利要求20的化合物，其中p是0，R1是氧，R5和R7是-(CRR’)n-，R6是-(CRR’)m-。
22.权利要求21的化合物，其中n是1。
23.权利要求21的化合物，其中的连接部分是-CRR’-、-O-、-S-或-N＝。
24.权利要求23的化合物，其中的连接部分是-O-。
25.权利要求1-24中任意一项所述的化合物在可药用载体中用于增强哺乳动物AMPA受体功能的用途。
26.权利要求25所述的化合物的用途，其中所述增强作用可以有效地减轻记忆或其它认知功能的损害，例如由低谷氨酸能状态或兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体数量不足所引起的损害。
27.权利要求25所述的化合物的用途，其中所述增强作用可用于治疗由皮层/纹状体失衡所引起的精神分裂症或精神分裂症样的行为，所述皮层/纹状体失衡是由低谷氨酸能状态或兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体数量不足引起的。
28.权利要求25所述的化合物的用途，其中所述增强作用可以有效地促进对依赖于AMPA受体功能之行为的学习。
29.权利要求25所述的化合物的用途，其中，所述化合物是权利要求2-18中任意一项所述的化合物。
30.权利要求26所述的化合物的用途，其中，所述化合物选自a.1-(苯并呋咱-5-基羰基)哌啶，b.1-(苯并-2，1，3-噻二唑-5-基羰基)哌啶，c.1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-氟-1，2，3，6-四氢吡啶，d.1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4’-氟哌啶，e.1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4，4’-二氟哌啶，f.1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4’-氰基哌啶，g.1-(苯并呋咱-5-基羰基)-4’-羟基哌啶，h.4-(苯并呋咱-5-基羰基)吗啉，i.4-(苯并呋咱-5-基羰基)硫代吗啉，和j.4-(苯并呋咱-5-基羰基)-4-哌啶酮。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物具有增强AMPA受体活性的特性。该化合物可用于促进对依赖于AMPA受体之行为的学习,用于治疗其中AMPA受体或利用这些受体的突触数量减少或效力降低的疾病如记忆损害。它们还可用于增强兴奋性突触活性以恢复大脑亚区之间的平衡,从而治疗精神分裂症或精神分裂症样的行为。
文档编号A61P25/00GK1247534SQ98802541
公开日2000年3月15日 申请日期1998年2月13日 优先权日1997年2月13日
发明者加里·A·罗杰斯, 克里斯托弗·A·马尔斯 申请人:加利福尼亚大学董事会