胆固醇生物合成抑制剂在降低家禽蛋类的胆固醇含量中的应用的制作方法

专利名称：胆固醇生物合成抑制剂在降低家禽蛋类的胆固醇含量中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及胆固醇生物合成抑制剂或羟甲基戊二酰基(HMG)-辅酶A(CoA)还原酶在降低家禽蛋类的胆固醇含量中的应用，以及含有所述抑制剂的家禽饲料组合物。
胆固醇是人和动物细胞膜的基本组成，并且作为合成类固醇激素和胆酸类化合物的起始原料。内源性和外源性胆固醇(食物胆固醇)可以采用相同的方式进行中间代谢过程。
除吸烟、肥胖、高血压和内分泌机能亢进以外，高血胆固醇症(＞200mg/dl)是冠状心脏病的危险因素之一。食物胆固醇对动脉粥样化形成的影响仍是激烈探讨的主题。食物胆固醇对血浆胆固醇的作用极其不同。未患代谢疾病的人对胆固醇摄入的增加几乎没有反应。部分人群(在美国有36％)对外源性胆固醇的反应是其血浆胆固醇表现出明显升高。在此人群中，不但吸收率较高，而且内源胆固醇的合成在反馈机制上也出现损害。流行病学研究表明，当血浆胆固醇水平降低1％时，冠状心脏病的危险减小2％(Palca，科学247，1170-1171，1990)。
胆固醇被降低的指标包括了脂肪尤其是动物饱和脂肪摄入的减少。与此有关的胆固醇限度则位居其次。此外，应提高一-或多元-不饱和脂肪酸，特别是具有脂质降低作用的ω-3脂肪酸在食物中的比例(Deutsche Gesellschaft frErnhrurg，Beratungsstandards，1995)。
根据目前的发现，胆固醇本身不可能是唯一的危险因素；相反地，危险因素还包括氧化的脂质类化合物，也包括LDL部分中的羟胆甾醇类化合物(Morel，D.W.& Lin Y.C，营养学和生物化学，7，495-506，1996)。所以，根据某些专家所说，提高抗氧剂特别是维生素E的摄取是一种有利的预防途径，从而可避免局部缺血性疾病(Holvoet，P.& Collen D.，FASEB J.8，1279-1284，1994，Jha，P.等，内科学年报(Ann.Int.Med.)，123，11，860-872，1995)。
尽管对食物胆固醇的看法目前还不同，但国家专家委员会(例如DeutscheGesellschaft fr Ernhrung，美国营养研究委员会)，同时也是多数人的建议是每天胆固醇的摄取量应限制在300mg内。
总之，所有有关胆固醇的讨论认为，有营养和保健价值的蛋类对于人们来说极其不安全。因此，在德国，全国人均蛋消耗量在10年内从280个减少到1994/95年的218个。
从对人体进行的研究中可以看出，燕麦麸、稻麸以及大麦具有降脂作用(Poulter N.等，美国临床营养学杂志(Am.J.Clin.Nutr.)58-66-9，1993；DuboisC.等，美国临床营养学杂志(Am.J.Clin.Nutr.)61，325-333，1995；McIntoshG.H.等，世界营养学和食物学研究(Would Rev.Nutr.Diet)77，89-108，1995)。这种作用被长期只归因于含有能够通过吸收胆酸并提高食糜粘度来减少脂肪吸收的可溶性非淀粉多糖类化合物(β-葡聚糖类)。这些类型谷类的降胆固醇作用可能还归因于其含有生育三烯酚类化合物(主要是α-生育三烯)(Qureshi，A.A.等，生物学和化学杂志，261，23，10544-10550，1986；Hegstedt，M.& Kousik，C.S.，路易斯安那州农业(Louisiana Agriculture)36，2，16-17，1994；Qureshi，N.&Qureshi，A.A.，在Packer，L.und Fuchs，J.(ed.)，健康和疾病中的维生素E，Marcel Dekker，纽约，1993，247-267；Lia等，美国临床营养学和食物学杂志62，1245-1251，1995)。生育三烯酚类一种胆固醇生物合成的关键酶，肝脏内的β-羟基-β-甲基戊二酰基(HMG)-CoA还原酶(转录后下调)。在HepG2细胞培养物中被确认是最有效异构体的是γ-生育三烯酚(约比α-生育三烯酚强30倍)。外消旋体(合成的)和天然(手性)形式之间不存在区别。与酚和乙酸盐形式相比，其烟酸盐的作用最明显(US 5,217,992)。
迄今人们试图通过规定食物方式来影响家禽蛋类的胆固醇含量的努力收效甚微(Beyer，R.S.& Jensen，L.S.，家禽科学，1339-1348，1989；Naber，E.C.，饲料学(Feedstuffs)62，48-52，1990；Gerken，M.，Jahrbuch frGeflgelwirtschaft，Verlag Eugen Ulmer，Strttgart，1994，138-143；Grashorn，M.A.，混合饲料(Feed Mix)3，4，28-31，1995)。然而，随着HMG-CoA还原酶抑制剂(所谓的他汀(statin)类化合物)的合成，在不影响家禽性能指标(例如产蛋量)的同时，胆固醇含量可以降低15％(洛伐他汀)或30％((±)-(R*，R*)-3，4-二溴-β，δ-二羟基-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-1-庚酸钠盐)(Elkin，R.G.&Rogler，J.C.，农业和饲料化学杂志(J.Agric.Food Chem.)38，1635-1641，1990；Elkin，R.G.，农业和饲料化学杂志，41，1094-1101，1993)。但是，他汀类化合物是合成型药物，从而当其用于饲养时，会出现合成残余物定位于蛋内的有害风险。而且，在另一个研究中，辛伐他汀对蛋类的胆固醇含量也无影响(Huggett，C.D.等人，Biochem.Soc.Trans.21，147，1993)。
在US 5,217,992中研究了生育三烯酚类在人体、小鸡和高胆固醇血症的猪类降低胆固醇的作用。但没有描述尝试降低家禽蛋类的胆固醇。根据Beyer，R.S.&Jensen，L.的研究(家禽科学，68，1703-1706，1993)，α-生育三烯酚对蛋类的胆固醇含量没有影响。产蛋母鸡依赖于胆固醇的最低合成，因为性激素合成需要胆固醇。因此，母鸡中的雌激素水平特别高。在胚胎发育期间，小鸡也需要蛋黄中含有少量的胆固醇。所以，不能排除强制减少胆固醇会对产蛋母鸡的蛋产量和/或小鸡的胚胎发育所产生的副作用。
许多戊酸途径(胆固醇的生物合成)的衍生物(植物萜类化合物)，例如芫荽油醇、香叶醇、柠檬烯和紫香酮在细胞培养物和试验动物(例如大鼠和小鼠)的化学预防性实验中，表现出对HMG-CoA还原酶的抑制作用，以及由此可抑制肿瘤(Elson，C.，Am.Inst.Nutr.1666-1672，1995；Yu，S.G.等，Am.Chem.Soc.42，7，1493-1498，1994；Yu，S.G.Am.Inst.Nutr.，2763-2767，1995；Elson，C.E.& Yu，S.G.，Am.Inst.Nutr.，607-614，1994)。胡萝卜素类的番茄红素和胡萝卜素也可以抑制巨噬细胞合成胆固醇(Fuhrmann等，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)233，658-662，1997)。但是，这些公开物没有建议这些化合物在降低家禽蛋类胆固醇含量中应用的可能性，迄今为止也未进行研究。
本发明的一个目的是发现降低家禽蛋类的胆固醇含量的新方法。
我们发现，该发明目的可以通过采用至少一种抑制剂作为家禽饲料的添加剂来实现，所述抑制剂含有类异戊二烯结构组成。适用于本发明的化合物是一般的胆固醇生物合成的抑制剂。由于其作用可被解释为是对HMG-CoA还原酶的抑制(但不与其结合)，所以在本发明文本中将它们称作HMG-CoA抑制剂。
为了达到本发明的目的，具有类异戊二烯结构组成的物质是那些基本碳骨架构筑在类异戊二烯组成上的化合物，也就是说，由异戊二烯单元，即C5构件组成，或其衍生物。同时它们也被认为是含有至少部分结构由类异戊二烯组成构成的化合物。这种类异戊二烯结构单元的特征还在于含有至少一个碳-碳双键。类异戊二烯结构单元的例子是那些衍生自萜烯(即C10H16)、倍半萜(即C15H24)或四萜(C40H64)的化合物。
适用于本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子是生育三烯酚类化合物和萜类化合物。优选的萜类化合物是植物萜类化合物，尤其是那些具有萜烯、倍半萜烯或四萜结构或其衍生结构。特别值得提及的是由萜烯或倍半萜烯结构组成的抑制剂，尤其是选自紫香酮类化合物、芫荽油醇类化合物、法呢醇类化合物(farnesyl)和紫苏子醇的化合物。
值得提及的生育三烯酚类化合物的例子是α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚、其4-酮基类似物以及这些化合物的酯。
生育三烯酚类化合物如下列通式所示
α-生育三烯酚R1＝R2＝R3＝CH3β-生育三烯酚R1＝R3＝CH3，R2＝Hγ-生育三烯酚R1＝H，R2＝R2＝CH3δ-生育三烯酚R1＝R2＝H，R3＝CH3其4-酮基类似物在4位上含有酮基。其值得提及的例子是4-酮基-γ-生育三烯酚。上述生育三烯酚类化合物的适当的酯是在6-OH位被一元-或二元的、饱和或一元-或多元不饱和C2-C22羧酸酯化。适当的短链酸的例子是C2-C6羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸或琥珀酸。长链酸的例子是柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-和γ-亚油酸、二高-γ-亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。其他适用的酸是含杂原子的饱和或不饱和羧酸，例如α-硫辛酸或烟酸。
适用于本发明并且特别值得提及的萜类化合物的例子是植物萜类化合物。植物萜类化合物尤其可选自萜烯类化合物(衍生自C10H16结构的化合物)，例如芫荽油醇、紫香酮和紫苏子醇类化合物；或倍半萜烯(即衍生自C15H24结合的化合物)，例如法泥醇类化合物。
紫香酮类化合物具有如下通式
α-、β-和γ-紫香酮之间的区别在于双键的位置。
适用于本发明的芫荽油醇可用下式表示
R＝H芫荽油醇R＝CO-酰基芫荽油醇酯值得提及的芫荽油醇酯的例子是C2-C6-羧酸里哪基酯，例如乙酸里哪醇酯。
适用于本发明的紫苏子醇具有下列结构式
适用于本发明的法呢醇类化合物是下式的法呢醇
及其衍生物。可提及的适用的酯是一元-或二元的、饱和或一元-或多元不饱和C2-C22羧酸的酯。适当的短链酸的例子是C2-C6羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸或琥珀酸。长链酸的例子是柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-和γ-亚油酸、二高-γ-亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。其他适用的酸是含杂原子的饱和或不饱和羧酸，例如α-硫辛酸或烟酸。
适用于的四萜类化合物的例子类胡萝卜素类化合物。特别值得提及的类胡萝卜素类化合物是胡萝卜素类化合物，如α-、β-、γ-、δ-、ε-或ψ，ψ-胡萝卜素(番茄红素)或全-顺式-番茄红素，但优选β-胡萝卜素和番茄红素。
本发明上述种类的抑制剂是与常规饲料混合后施用给有关家禽。抑制剂的浓度自然应随所用的具体活性组分、家禽的种类以及饲养方式而改变，但是该用量约是5-10,000mg/kg饲料。而且，所属领域技术人员可以不困难地判断出在各个情况中最佳的活性组分的浓度。某些上述抑制剂的典型含量范围(基于kg饲料的总重量)是生育三烯酚类化合物 5-5000mg/kg饲料酮基-生育三烯酚类化合物 5-5000mg/kg饲料芫荽油醇 10-5000mg/kg饲料β-紫香酮10-5000mg/kg饲料法呢醇 20-7500mg/kg饲料紫苏子醇 5-7500mg/kg饲料类胡萝卜素类化合物 5-7500mg/kg饲料本发明还包括上述抑制剂的纯异构体、光学纯的形式、作为异构体的混合物或作为立体异构体混合物或异构体和立体异构体混合物的应用。
在一个优选实施方案中，所用抑制剂是那些使家禽蛋类胆固醇减少并且降低家禽蛋类和/或血浆中的甘油三酯的抑制剂。应该提及的例子是γ-生育三烯酚的酯类化合物，例如γ-生育三烯酚的乙酸酯。
采用本发明的抑制剂通常可以使蛋黄中的胆固醇含量最高降低约达40％，优选约10-约30％。根据本发明的观察，蛋黄和/血浆中甘油三酯的含量减少约30％，特别是约10-20％。这样的降低值一般是在给药约10天后产生。
本发明还涉及家禽饲料组合物，该组合物含有至少一种上述的HMG-CoA还原酶抑制剂以及常规饲料组分。值得提及的典型饲料组分是玉米、大麦、小麦、燕麦、黑麦、黑小麦、高梁、稻米和麸、普通的麸、这些谷类的粗粉、大豆、大豆产品(例如提取的大豆粗粉)、油菜籽、提取的油菜籽粗粉、棉籽及其提取的粗粉、葵花、提取的葵花粗粉、亚麻籽、提取的亚麻籽粗粉、油籽压榨物、蚕豆、豌豆、面筋、明胶、木薯淀粉、酵母、单细胞蛋白质、肉和骨粉、肉粉、血粉、鱼粉、盐类、矿物质、微量元素、维生素、氨基酸、饲料脂肪、油类(大豆油、菜籽油、葵花油等)。
本发明现在参考附图作详细说明。这些附图表示

图1当饲料含有不同的HMG-CoA还原酶抑制剂和维生素E和烟酸时，鸡蛋黄中胆固醇含量的条形图。各条形规定如下1空白对照；2维生素E，1000mg/k；3γ-生育三烯酚乙酸酯，20mg/kg；4γ-生育三烯酚乙酸酯，500mg/kg；5d-柠檬烯，5000mg/kg；6烟酸，1500mg/kg；和7烟酸，15，000mg/kg(各种情况中的各数值是mg抑制剂/kg饲料)。条形上的箭头表示胆固醇含量的降低(↓)或增高(↑)p＜0.05；图2当饲料含有HMG-CoA还原酶抑制剂和维生素E和烟酸时，蛋中甘油三酯含量的条形图。各条形的定义与图1中的相对应。
实施例1a)饲料制剂制备基于玉米和木薯淀粉并且具有如表1组成的、粗粉形式的试验饲料。其中不采用大麦、燕麦、小麦和黑麦，因为它们含有相当量的生育三烯酚类化合物。大豆油可用作脂肪的来源和必需脂肪酸的载体，它如玉米油和橄榄油一样不含有生育三烯酚(参见Qureshi & Qureshi，1993，loc.cit)。
表1试验饲料的组成及其被分析营养素的含量
1)Cefkaphos(MCP)＝磷酸一钙2)PM＝预混3)ME＝可代谢能量b)试验方案被研究活性组分以2个剂量加入到表1所示的饲料配方中，但维生素E(全-外消旋-α-醋酸生育酚)的试验剂量仅是1000mg/kg(参见表2)。
表2试验方案1
a根据US 5,217,992所述的有效剂量b基于在食物中加入0.5％所产生的有效作用(Elson & Yu，1994， Loc.cit.)c 150-300 X RDA(推荐的食用量)的剂量对人体有效(Bssler等，1992，loc.cit.)。
除了HMG-CoA还原酶抑制剂以外，还采用烟酸和维生素E(全-外消旋-α-醋酸生育酚)。在文献中一直报导了高剂量烟酸的降胆固醇作用(Bssler，K.H.等，Vitamin-Lexikon fr rzte，Apotheker und Ernhrungswissenschaftler，Gustav Fischer Verlag，1992)。在小鸡中可观察到，补充维生素E可刺激HMG-CoA还原酶，并且当同时喂以胆固醇时，血浆胆固醇增高(Qureshi，A.A.等，Nutr.Rep.Int.40，5，992-1001，1989)。在产蛋母鸡中进行的这种试验中打算研究的就是这个作用。
试验开始时，产蛋母鸡(Lohmann挑选的来航鸡)已产蛋28周。10母鸡组成处理组。开始用不同的活性组分饲养这些家禽达4周。随后收集它们所产的蛋用于分析。将各个情况中的6个蛋作成3个独立的蛋黄混合物并且冷藏，直至分析为止。通过酶促方法分析蛋黄的总胆固醇和甘油三酯。分析试验是按照手册“Veterinarmedizinische Laboruntersuchungen fr die Diagnose undVerlaufskontrolle”(1985)，第3版，Behringer Mannheim GmbH，Mannheim出版，所述的方法进行。
有关胆固醇的测定，通过胆固醇酯酶的作用，胆固醇酯类被裂解为胆固醇和脂肪酸。游离胆固醇通过空气中的氧并且在胆固醇氧化酶的参与下转化为Δ4＝胆甾烯酮和过氧化氢。生成的过氧化氢与4-氨比替啉和苯酚在过氧化物酶的催化作用下形成红色染料，该染料颜色的强度直接与胆固醇的浓度成比例，并且可以在500-550nm下测定。
通过甘油含量的酶促分析法可以测出甘油三酯。通过脂肪酶和酯酶的催化，甘油三酯发生裂解。生成的甘油在甘油激酶GK催化的反应中被ATP磷酰化为3-磷酸甘油酯。
生成的ADP通过丙酮酸激酶(PK)的作用下与磷酸烯醇丙酮酸(PEP)转化回ATP，并形成丙酮酸酯。
PK丙酮酸通过乳酸盐脱氢酶(LDH)和NADH的作用被氢化为乳酸酯，NADH氧化为NAD。
LDH在反应期间，NADH的消耗量等于甘油的量。NADH是可变的，并且很容易可以根据其在Hg366nm，Hg334ng或340nm处的吸收加以测定。
蛋黄混合物中的生育酚类化合物和生育三烯酚类化合物是由HPLC测出。为了完成该检测，将样品在含水的醇介质内水解并且用乙醚提取数次。与外标物比较可以进行定量分析。固定相Spherisorb CN 5μm，250×4mm流动相含有0.25％异丙醇的正己烷。流速2ml/min荧光检测292nm(消光)326nm(发射)UV/VIS 326nm典型的反应时间是α-生育酚 3.74分钟β-生育酚 12.15分钟γ-生育酚 12.93分钟β-生育三烯酚 14.22分钟γ-生育三烯酚 16.49分钟在试验结束时，对生蛋和煮过的蛋进行气味试验。
数据进行方差分析，并且平均值之间的差异通过Duncan试验分级。c)结果气味试验的结果表明与对照没有差别。
胆固醇和甘油三酯如图1和2所示。由于蛋黄重量没有显著性差异，所以所示的含量是以全蛋黄计。用γ-生育三烯酚(500mg/kg)处理的蛋黄中的胆固醇和甘油三酯显著降低了15％。低剂量的生育三烯酚和维生素E(全-外消旋-醋酸生育酚)对上述指标没有影响。在两种情况的烟酸剂量下，甘油三酯的含量某些增高。
下表3表示用1、2、3和4处理后蛋黄中的生育酚和生育三烯酚。
表3用醋酸生育酚和醋酸生育三烯酚饲养后蛋黄中生育酚和生育三烯酚的含量
这些数值是在水解后得到。在使用了维生素E(全-外消旋-α-醋酸生育酚，1000mg/kg)对照组中α-生育酚在蛋黄中的含量从0.48mg升高至23mg。这与约21％的转移率相对应，该数值与文献报导的数据相吻合(Sünder，A.等，营养学和生理学进展，6，147，1997)。此外，高剂量的α-生育酚可以使蛋黄的γ-生育酚减少。这个发现也被文献认同。令人惊奇的是蛋黄中几乎没有蓄积任何γ-生育三烯酚。只有在高剂量下才可能在蛋黄中检测出366μgγ-生育三烯酚。其向蛋黄中的转移率只达到0.008％。实施例2另一个饲养试验按照类似于实施例1的方式进行。在此试验中，本发明不但测出产蛋母鸡的α-和δ-生育三烯酚，也测定生育三烯酚前体(4-酮基-γ-生育三烯酚)和其他萜类化合物，例如醋酸法呢醇酯、紫苏子醇、芫荽油醇和β-紫香酮。a)饲料配方玉米/木薯淀粉/大豆(参见实施例1)+150ppm乙氧喹(抗氧剂)用豆油将亚油酸含量调至1％，根据NRC(营养研究协会/USA)(1994)的规定加入维生素E5ppm全-外消旋-α-醋酸生育酚。b)试验方案本试验的方案与实施例1相似但进行以下的改动各处理组的家禽数目是8只母鸡。
从对照组到高剂量处理组的每组中取4只家禽在试验结束时宰杀。取血后得到血浆，将这些家禽彻底放血。取出肝脏并冷藏直至用于分析。
测定4个独立蛋黄混合物(得自6个蛋)和血浆中的甘油三酯和胆固醇。
此外，测定蛋黄和肝脏(处理组1至7)中α-、δ-和4-酮基-γ-生育三烯酚。
该试验方案如下表4所示
表4试验方案2
c)结果该试验按照上述方案进行并且不进行检测。发现该处理没有使产蛋量减少，也没有使蛋的气味有所不同。
胆固醇和甘油三酯的试验结果如下表5所示
表5<
>蛋黄和肝脏中生育酚和生育三烯酚的含量概括在下表6和7中
表6用α-和δ-生肓三烯酚和4-酮基-γ-生肓三烯酚饲养的蛋黄中生肓酚和生肓三烯酚的含量
表7用α-和δ-生肓三烯酚和4-酮基-γ-生肓三烯酚饲养的蛋黄中生肓酚和生肓三烯酚的含量
<p>上述试验表明，用α-和δ-生育三烯酚和紫苏子醇处理的蛋黄中的胆固醇含量出现令人惊奇的降低趋势。意外的是，用高剂量4-酮基-γ-生育三烯酚(500mg/kg)以及两种剂量的萜类化合物芫荽油醇和β-紫香醇处理的蛋黄中胆固醇含量明显降低，最多达到18％。这样的处理对血浆胆固醇含量没有影响。相反地，β-紫香酮、醋酸法呢醇酯和紫苏子醇可将血浆甘油三酯的水平最多降低25％。多数被处理的蛋黄中的甘油三酯略有增加。
用生育三烯酚处理可以使蛋黄中α-生育酚升高。其原因在于所用产品仍含有少量的α-生育酚。只用α-生育三烯酚的处理不影响β-生育酚。α形式的生育三烯酚使蛋黄中生育三烯酚增加的最多，用500mg/kg α-生育三烯酚处理时的保留量为2.4mg。但是外推至全蛋黄，所得的转移率约为2.2％，它低于α-生育酚处理时的情况。
除了α-和γ-生育酚以外，在家禽肝脏中只能检测出α-生育三烯酚。
权利要求
1.至少一种胆固醇生物合成抑制剂在降低家禽蛋类的胆固醇含量中的应用，其中所述抑制剂含有类异戊二烯结构部分。
2.权利要求1所述的应用，其中所述抑制剂选自生育三烯酚类化合物和萜类化合物。
3.权利要求2所述的应用，其中所述生育三烯酚类化合物选自α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚、其4-氧代类似物以及这些化合物的酯。
4.权利要求2所述的应用，其中萜类化合物是植物萜类化合物。
5.权利要求4所述的应用，其中植物萜类化合物是β-紫香酮。
6.权利要求4所述的应用，其中所述植物萜类化合物选自芫荽油醇及其酯。
7.权利要求4所述的应用，其中所述植物萜类化合物是法呢醇酯。
8.上述权利要求任一项所述的应用，其中所述抑制剂以纯的异构体、纯的旋光体、异构体混合物、立体异构体混合物或异构体和立体异构体混合物形式应用。
9.上述权利要求任一项所述的应用，其中所述抑制剂与饲料混合施用，其中含有使家禽蛋类胆固醇含量减少的浓度的抑制剂。
10.上述权利要求任一项所述的应用，其中用于同时减少家禽蛋类的胆固醇含量以及家禽蛋类和/或血浆内甘油三酯的含量。
11.一种家禽饲料组合物，该组合物含有至少一种权利要求1-8任一项所定义的抑制剂和常规饲料组分。
12.权利要求11的饲料组合物，该组合物含有使家禽蛋类胆固醇含量减少的浓度的特定抑制剂。
全文摘要
本发明涉及至少一种胆固醇生物合成抑制剂在降低家禽蛋类的胆固醇含量中的应用,所述抑制剂包含类异戊二烯结构组成。
文档编号A61K31/22GK1258457SQ9911969
公开日2000年7月5日 申请日期1999年8月7日 优先权日1998年8月7日
发明者K·克雷默, K·－U·巴迪尼乌斯, P·P·霍佩 申请人:Basf公司