通过在消毒期间实施电离性辐射提高医用软管和泵性能的制作方法

专利名称：通过在消毒期间实施电离性辐射提高医用软管和泵性能的制作方法
相关申请本申请是1996-05-03提交的美国申请序列号08/642,275的部分继续申请，在此将后者的内容并入本文作为参考。
背景技术：
本发明涉及一种制造医用软管的方法，更具体地说，涉及通过对软管进行辐射，任选地再对软管取向来改进医用泵软管性能的方法。
背景技术：
在医疗领域中那些将有益药剂收集、加工和贮存于容器中，然后运输并最终经过软管输注到患者身上以实现给药的领域，近年来趋向于开发一类能克服目前所用如聚氯乙烯之类材料的缺点的用于制造这种容器及软管的用材。此类新医用软管材料必须具备独特的性能组合，以便使软管可以用在流体给药器械中并配合医疗输液泵使用。在这些性能当中，材料必须是视觉透明、环境兼容，具有足够的屈服强度、弹性和挠性，低分子量添加剂及其他可萃取物含量极低，并且与医疗溶液相容。
之所以希望医用软管视觉透明，是为了便于用肉眼检查软管中的流体。还希望软管不但视觉透明而且对超声波透明，以便提高软管与医疗输液泵的相容性。医疗输液泵备有超声传感器以探测软管中的异常情况，例如空气泡。
还要求软管与环境相容，因为大量的医用软管要通过填埋或焚烧处置掉。对于填埋处置的软管，希望使用尽可能少的材料制造。使用可利用热塑加工回收的材料，以便使制造期间产生的边角料能够添加到新材料当中并重新制造成其他有用的制品，将能进一步提高效益。
对于通过焚烧处置的软管，需要使用不产生或极少产生诸如无机酸之类有害环境、具有刺激性或腐蚀性的副产物。例如，聚氯乙烯(PVC)焚烧后能产生数量足以招致反对的氯化氢(或当接触水时，成为盐酸)。
要做到与医疗溶液相容，软管最好不含或含极少量低分子量添加剂，如增塑剂、稳定剂等等。这类成分会被与该材料接触的医疗溶液提取。添加剂可能与医疗药剂起反应或以其他方式使溶液失效。这在药物浓度以百万分之一(ppm)而不是以重量或体积百分数计的生物技术药物制剂中，尤其伤脑筋。即便极少量生物技术药物的损失就会使得整个制剂变得不能使用。因为生物技术制剂的每付剂量往往价值数千美元，所以软管材料必须是惰性的。
聚氯乙烯(“PVC”)由于能满足上述的大部分要求而被广泛用于制造医用软管。PVC软管为视觉透明，允许用肉眼检查其中流过的流体。PVC软管已证明在泵给药器械中工作得很好。PVC医用软管还具有优良的应力-应变特性，允许该材料沿软管纵轴拉长到一定程度，而不会造成软管直径显著的永久性缩小。换句话说，PVC软管抗颈缩。PVC医用软管还具有有利的表面特性，因此允许利用滑动夹座来控制流经软管的流体流率，控制时将软管侧壁夹紧，以停止或减少流体经软管的流动。滑动夹座在使用中不会造成软管的划伤或切断。
由于聚氯乙烯本身是刚性聚合物，故必须加入被称之为增塑剂的低分子量成分以使聚氯乙烯变得柔软。如上所述，某些情况下，这些增塑剂会被流经软管的流体从管材中提取出来。由于这样的原因，同时又由于在焚烧和回收聚氯乙烯中遇到的困难，存在着寻找聚氯乙烯医用软管替代物的需求。
已开发出各种满足医疗容器和软管的多项要求并克服了有关PVC缺陷的聚烯烃和聚烯烃掺混物。聚烯烃一般与医疗用途相容，因为它们的流体萃取性极小。大多数聚烯烃是对环境友好的，因为它们在焚烧后不产生有害降解产物，且多数情况下能够采用热塑性方法回收。许多聚烯烃是能够作为PVC经济的替代物的成本效益型材料。然而，要用聚烯烃替代PVC的全部有利属性尚存在许多障碍有待克服。
例如，在采用某些聚烯烃制造医用软管时就遇到一些问题。此种软管，据发现表面特性很差，以致在使用滑动夹座夹住软管时很容易切断、撕烂或划伤。某些聚烯烃软管在泵带压给药器械的使用期间还存在困难，因为这种器械的泵是通过连续冲击软管侧壁来控制流经软管的流体流率，以便在给定时间内输送精确量的流体。
用于将有益药剂输注给患者的泵通常都备有各种各样的传感器，以探测诸如流体在软管中的反压以及流体流股中的空气泡等情况。传感器一旦探测到不可接受的反压或空气泡，便立刻停止泵的运转。传感器通常包括传感器本体，在本体中给药器械软管的一段夹牢在适当的位置。据发现，当聚烯烃软管装在传感器本体中适当位置上时，由于与传感器外壳侧壁相抵，往往使软管产生(永久)形变。这种形变在某些情况下导致传感器发出异常情况指示，并从而不恰当地停止输液泵的运转。
再者，某些聚烯烃软管，据发现屈服强度低。由于在屈服强度与模量之间存在直接的关系，故而要提高屈服强度，而同时又不增加材料的模量是非常困难的。聚烯烃材料的模量主要取决于结晶度。而在PVC材料的情况下，模量主要由增塑剂的加入量决定。当选择与增塑的PVC的模量相差不大的聚烯烃材料的模量时，聚烯烃材料的屈服强度则显著降低，制成软管的屈服强度也就会过低，以致不能承受可能导致软管颈缩的潜在外部拉力。相反，当屈服强度与PVC相匹配时，所得的模量则太高而不能和泵匹配操作。
低屈服强度的聚烯烃软管容易出现所谓颈缩现象。颈缩是在适度张力下，软管在沿其纵轴受到拉伸后出现的局部管径缩小。颈缩能导致流经软管流体流率的减少，从而使软管失效。
本申请人发现，可以通过沿软管纵轴对软管实施预取向来提高软管的抗颈缩能力。然而，取向加工会导致易变形性。特别是，取向的聚烯烃软管常常出现所谓热回复的现象，有时亦称之为“记忆效应”。热回复是一种复杂现象，它发生在当取向的软管被加热到超过取向过程中达到过的温度时。当发生这种现象时，软管失去取向，从而导致软管的收缩和尺寸变化。
另外，本申请人还发现，大多数医用软管在受到长期(24h)由泵送机构，如Baxter公司的FL0-GARD6000系列泵，所引起的反复、循环应力时，会出现永久形变。经过这样长时间的使用，形变将导致原来溶液给药速率的改变。这对于低结晶度聚烯烃软管来说尤为显著。
经验还表明，聚烯烃软管在贮存、运输和最终使用期间热稳定性很差。聚烯烃软管的这种不良热稳定性会导致要求的尺寸和形状发生改变。这种尺寸和形状的改变又可能对流体体积给药量的精确度产生不利影响。它还会导致使得软管与泵在使用上不匹配或难以配合。一种此类问题发生在，经常以盘绕状态贮存和运输的软管变得固定在这种盘绕状态的场合。这种盘绕的软管难以使用，因为它总是试图回复到盘绕的形状。
授予Nakamura等人并转让给日本的Terumo Kabushiki Kaisha的美国专利4,465,487(“Nakamura”)想出一种改进非PVC的聚烯烃材料热稳定性的方法。Nakamura涉及由聚烯烃材料制成的医用容器。更具体地说，Nakamura涉及由一种包含10～35wt％醋酸乙烯酯的乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)共聚物制成的医用容器，该共聚物采用50～200kGy剂量的电子束进行了交联，从而获得凝粒含量50％或更高的EVA共聚物(列3，行40～46)。该材料被交联以便使容器能够经受蒸汽消毒期间所达温度。然而，高剂量辐射造成材料最终的高凝粒含量使得该材料成为一种热固性本质的，因此，Nakamura容器的材料可能无法采用传统手段予以回收。
另外一些文献提供了非PVC的多层软管。例如，美国专利5,562,127公开了一种无氯多层软管材料，包括杨氏模量为约2～约60MPa的热塑性内层及杨氏模量最高等于内层杨氏模量约7倍的外层。(列2，行33～列3，行8)。据称，外层提供韧性和耐磨性。(列2，行62～64)。然而，由于没有特殊的加工条件，此种软管很可能过于僵硬，以致无法与诸如Baxter公司的FLO-GARD之类医疗输液泵相容。
可见，目前存在着对，由具有热塑性本质和PVC材料的优良特性，但不会洗提出增塑剂的聚烯烃材料制造医用软管的需要。
发明概述本发明提供一种提高软管在在泵中使用时的性能的方法，包括将软管暴露于灭菌剂量的辐射，以改进软管弹性及回弹性。用于制造软管的聚合物材料在灭菌处理期间接受由电子束或钴-60γ-射线源提供的低剂量辐射。辐射剂量优选小于50kGy，介于约15kGy～45kGy的水平。此种低剂量辐射使我们能够获得低凝粒含量。因此，软管的弹性及回弹性得到提高，同时软管的热塑性仍维持在可回收或再加工的水平。
本发明还提供一种软管制造方法，它设有将软管沿纵轴取向的任选附加步骤。该软管可沿纵轴进行取向，以使软管直径减少到规定的“取向直径”，然后对取向软管加热以使软管热定形，从而保持软管的尺寸稳定性。优选的是，原始直径比取向直径大10％～300％。优选的是，该软管取向步骤可按湿法或干法进行。每种取向方法都包括下列步骤让软管在彼此相隔一定距离的第一引出机(puller)和第二引出机之间进行拉伸，并控制第一引出机与第二引出机的相对速度，使得第二引出机的拖拽速度大于第一引出机的速度，从而使软管在二者之间发生取向。在湿取向方法中，软管在取向步骤期间在水浴中通过，在干法中，软管不通过水浴。
本发明还提供软管的热定形，以克服上面所讨论的记忆效应。热定形过程包括让软管暴露在一定温度下，该温度高于软管在运输、贮存和使用期间通常将会遇到的温度，但低于其完全熔融的温度。通过使软管暴露于高于使用温度的温度，低序态、低熔点晶体发生熔融，留下在使用温度范围内热稳定的高熔点晶体。部分高度取向的大分子链在热定形温度下也将得到松弛，从而获得具有良好热稳定性的软管。
热定形步骤包括，取向步骤之后在热水浴中加热软管的步骤。优选的是，软管在该加热步骤期间不进行取向，而是维持足以防止软管下垂的张力。也可允许软管稍稍松弛，因此软管可能略有下垂。还优选的是，用一种结构支撑着软管以防止或尽量减少软管的进一步取向。
另外，希望在加热浴中设置多个彼此间隔的辊筒。软管绕着辊筒前进，从而构成一种蛇形图样，以便软管可沿纵向多程通过加热浴。以动力驱动这些辊筒是较好的。
本发明还提供一种暴露于灭菌剂量辐射以提高泵胜能的单层乙烯-醋酸乙烯酯共聚物软管，本发明还提供一种多层软管。在优选的形式中，该软管具有乙烯-醋酸乙烯酯外层和α-烯烃均聚物和共聚物内层。优选的是，EVA的弹性模量小于内层材料的。
多层软管还可具有2个以上的层，例如3层。这时的多层软管将具有外层、芯层和内层。在优选的形式中，外层与内层相比，更为柔软或弹性模量更小。
附图简述

图1是本发明单层医用软管的断面放大图。
图2是本发明多层软管的断面放大图。
图2a是本发明多层软管的断面放大图。
图3是医用软管成形，取向及热定形方法的示意图。
图3a是软管在通过图3所示方法的加热或冷却浴时可能遵循的蛇形路径平面图。
图3b是医用软管成形、干取向及热定形方法的示意图。
图4是将流体泵送通过聚合物软管的方法示意图。
图5是聚合物软管在泵处于泵操作中的上(吸入)行程期间聚合物软管的断面图。
图5a是聚合物软管在泵处于泵操作中的下(压出)行程期间聚合物软管的断面图。
图5b是聚合物软管在经受泵的多次压缩之前的断面图。
图5c是聚合物软管在经受泵的多次压缩之后的断面图。
图6是泵的精确度与钴-60γ-射线辐射剂量之间的关系的图示。
图7a是泵的精确度与电子束辐射剂量之间的关系的图示。
图7b是泵的精确度与γ-射线辐射剂量之间的关系的图示。
图8a是弹性模量及屈服强度与电子束辐射剂量之间的关系的图示。
图8b是弹性模量及屈服强度与γ-射线辐射剂量之间的关系的图示。
详细描述虽然本发明容许按多种不同形式实施，但是附图中表示的并在这里将要详细描述的本发明优选实施方案应作这样的理解在此所公开的内容应视为本发明原理的举例说明，而不能旨在将本发明的广义方面局限于所给出的这些实施方案。
I.辐射改性聚合物医用软管图1表示包括侧壁12的软管构造10。优选的是，软管侧壁由乙烯与选自低级烷基烯烃，以及低级烷基和低级链烯取代的羧酸及其酯、酸酐衍生物的共聚单体共聚的聚合物材料制成。优选的是，此种羧酸具有3～10个碳原子。因此，此种羧酸包括乙酸、丙烯酸及丁酸。术语“低级链烯”和“低级烷基”旨在涵盖3～18个碳原子，优选3～10个，最优选3～8个碳原子的碳链。优选的是，软管是这样的乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物，其醋酸乙烯酯含量小于约36wt％，更优选小于约33wt％，最优选小于或等于约28wt％。还优选的是，该EVA具有高分子量，且熔体流动指数，按ASTM D-1238测定，小于5.0g/10min，更优选小于约1.0g/10min，最优选小于0.8g/10min，或者上述任何范围或任何范围组合。
还希望在软管材料中混入一定量的聚烯烃掺混树脂，具体地说是α-烯烃的均聚物和共聚物。此种添加成分在软管材料中的混入量可为软管材料的5％～约95wt％。该α-烯烃可包含2～约20个碳原子，或者这里的任何范围或范围组合。含2～约10个碳原子的α-烯烃是更为优选的。因此，该烯烃聚合物可由--诸如乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、4-甲基-1-戊烯、1-辛烯、1-癸烯、4-乙基-1-己烯之类的烯烃，或者这类烯烃中两种或更多种的混合物--衍生而来。特别有用的烯烃聚合物的例子包括乙烯-丁烯共聚物以及乙烯-丙烯共聚物以及乙烯与辛烯-1的共聚物，它们将被称之为超低密度聚乙烯(ULDPE)。此种ULDPE的密度优选等于或小于0.910g/cm3，优选采用金属茂催化剂体系制备。此种催化剂被称之为“单部位”催化剂，因为，它们具有单一的、空间及电子等效的催化部位，这与齐格勒-纳塔型催化剂不同，据知后者具有多个催化部位。此种金属茂催化的乙烯-α-烯烃由道化学公司按商品名AFFINITY，杜邦-道公司按商品名ENGAGE，以及埃克森公司按商品名EXACT供应。
较好的是，在软管材料中加入辐射敏感添加剂，它们对于诸如γ-射线、电子束、紫外线、可见光或其他电离能量源的照射敏感。合适的辐射敏感添加剂包括有机过氧化物，如过氧化二枯基(DiCup)以及其他生成自由基的化合物。其他的自由基敏感官能团包括丙烯酸酯、酸、二烯及其共聚物和三元共聚物、酰胺、胺、硅烷、氨基甲酸酯、羟基化合物(hydroyxls)、环氧化合物(epoxys)、酯、吡咯烷酮、乙酸酯、一氧化碳、酮、咪唑啉、光引发剂及紫外引发剂、氟化合物等。这些官能团可以是聚合的或非聚合的化合物形式。更特别合适的添加剂包括乙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-丙烯酸甲酯(EMA)、乙烯丙烯酸(EAA)、脂肪酰胺、低粘度官能化及非官能化的苯乙烯-丁二烯共聚物及其氢化衍生物、官能化及非官能化的聚丁二烯、聚异戊二烯、乙烯-丙烯-二烯单体三元共聚物、聚丁烯、氨酯丙烯酸酯、环氧丙烯酸酯、光引发剂等。再进一步具体地说，添加剂包括以环氧化合物、羧酸及其酯和酸酐衍生物官能化的低粘度官能化超低密度聚乙烯，联合信号公司出品的A-C聚合物，Sartomer公司出品的SR/CN和Esacure产品，AkzoNobel-Henkel(汉高)公司出品的官能化脂肪族产品，以及汽巴嘉基公司出品的光引发剂，3M的氟化合物，杜邦的EVA，道化学的EAA以及Chevron的EMA，以及日本合成橡胶公司的1，2-间同立构聚丁二烯。该乙烯-丙烯三元共聚物所具有的第三组分是链非共轭的二烯烃，例如，1，4-戊二烯、1，4-己二烯、1，5-己二烯或者环状多烯，如二聚环戊二烯、亚甲基降冰片烯、基乙基降冰片烯、环辛二烯、甲基四氢化茚等。这些类型的添加剂将被称之为EPDM。合适的EPDM是商品名NORDEL(杜邦化学公司)、VISTALON(埃克森公司)、KELTAN(荷兰国家矿业)、JSR(日本合成橡胶)以及三菱化学公司的EPDM等市售品。
辐射敏感添加剂在软管材料中的有效加入量优选为该单层或外层重量的0.01～20.0％，更优选0.01～10.0％，最优选0.02～5.0％。
任选地，软管材料还可通过结合进极性添加剂得到进一步改性，以提高其与诸如氰基丙烯酸酯型粘合剂之类的粘合剂的相容性，并改进其他表面特性，如摩擦(润滑)。极性添加剂优选自主链中包含多于5并少于500，更优选少于200个碳原子，最优选少于100个碳原子的非聚合脂族或芳族烃。还有，添加剂应具有负电性基团，选自胺、酰胺、羟基化合物、酸、乙酸酯、铵盐；有机金属化合物，如金属醇盐、金属羧酸盐及各种各样1，3-二羰基化合物的金属配合物；苯膦、吡啶、吡咯烷酮、咪唑啉及噁唑啉。该改性添加剂还可以是聚合物乳液或溶液。
极性添加剂的加入量应为软管材料重量的约0.001％～10.00％，更优选0.01～2.0％。
图2a表示出一种多层软管，它包含外层12、内层14和芯层15。在优选的形式中，外层12和芯层15由与上面规定用于软管的相同材料和添加剂构成。外层和芯层12和15，不一定是彼此相同的材料构成的。优选的是，内层14或溶液接触层选自α-烯烃的均聚物及共聚物。更优选的是内层14聚烯烃是乙烯与3～18个碳原子，更优选4～8个碳原子的α-烯烃的共聚物，最优选是ULDPE。优选的是，内层中能够透过软管10迁移到溶液中去的成分含量极少。还有，外层12的弹性模量应小于内层14。在优选的形式中，芯层15将是最厚的层，它占到总壁厚的55～99％，更优选75～99％，最优选90～98％，或者这里给出的任何范围或范围组合。
在图2所示的2-层软管构造中，优选的是，外层12应比内层14来得厚。内层壁厚优选占到总壁厚的1～40％，更优选1～25％，最优选2～10％，或者上述任何范围或范围组合。
II.掺混方法聚合物共混物的各个成分应通过熔融混合、诸如桶混之类的物理混合或者诸如反应挤出之类的其他手段掺混在一起。
III.医用软管的制造方法本发明医用软管10的内径尺寸应在0.003～0.4英寸范围，外径尺寸在0.12～0.50英寸范围。更具体地说，用于采用诸如以商品名FLO-GARD和COLLEAGUE销售的Baxter输液泵之类的医疗输液泵进行流体给药中的医用软管，其内径应在0.099～0.105英寸范围，外径在0.134～0.145英寸范围，壁厚在0.018～0.021英寸范围。软管应为挠性的，弹性模量应小于50,000psi，更优选小于30,000，甚至更优选小于10,000，最优选小于4,000psi，或者上述任何范围或范围组合。
IV.软管热定形和取向方法任选地，还希望沿软管10的纵轴对其实施取向并利用加热将其固定在该尺寸上。该取向步骤可提高软管沿纵向的屈服强度，从而减轻软管在使用期间的颈缩倾向。实际上，软管的预取向提高了其抗拒再发生颈缩的能力。优选的是，软管10的取向程度应使得软管原始内径和外径均比取向后软管10的相应直径大10～300％，更优选大20～120％，最优选大30％～100％。这些范围还包括上述的全部组合及范围的亚组合。下面，将把取向开始时的直径对取向后直径的比值叫做“取向比”。取向加工可以是湿取向过程，或者是干取向过程，正如下面所规定的。
图3表示软管10按湿取向加工的取向方法的示意图30。该湿取向法包括下列步骤提供软管10，使软管10沿着其纵轴取向，从而使得软管10达到上面节III中所规定的希望的内径和外径以及取向比。据信，取向步骤使软管分子沿纵轴排齐，从而增加其以后在受到纵向应力时的抗颈缩能力。随后，软管10进行热定形，以减少软管的收缩并使软管固定在取向后的尺寸。
软管10(它可以是单层或多层的)按箭头34所示沿着可以称之为“线”的连续路径拖拽。术语“上行线路”将指沿着与软管32流动相反的方向的位于线上的那些部位。反之，术语“下行线路”将指顺软管流动方的那些部位。虽然采用了“线”一词，不应想象本发明方法必然是沿着一条直线进行的，而应当理解为，该方法沿着由若干彼此衔接的步骤组成的顺序来实施。
如图3所示，软管10由挤出机36成形。离开挤出机36的软管32，其外径尺寸优选比取向后大10％～300％，更优选大20％～120％，最优选大30％～100％。软管10由第一引出机37，第二引出机38，第三引出机39和第四引出机40，从挤出机36中拖出。在第一引出机37处的软管直径，此时软管已处于固体状态，将被称之为原始直径。引出机37、38、39及40可具有硅氧烷或橡胶包覆层，以增加与软管32之间的摩擦系数。第二及第三引出机38和39可备有多条彼此沿轴线相隔一定间距并各自沿圆周一圈延伸的沟槽，以便在引出机38和39表面同时容纳一组以上的软管32。
离开挤出机36之后，软管32，此时处于熔融或半熔融相态，穿过第一冷却浴41，在此，软管32受到空气或液体的冷却。优选的是，第一冷却浴41是温度在4℃～45℃的水浴。软管将在冷却浴41中转变为固相。
离开第一冷却浴41之后，软管10延伸在第一与第二引出机37和38之间，在此，软管10借助以大于第一引出机37的速度操作第二牵引辊38被取向到要求的取向比。据信，与刚刚离开挤出机36之后或者软管正处在通过第一冷却浴期间，即软管还仍处于熔融或半熔融状态时对它进行拉伸相比，对已处于固态的软管实施取向能更有效地获得取向的软管。线的这一段将称之为取向段42。优选的是，第二引出机38的运转速度为第一引出机37运转速度的约4～10倍范围。通过控制第一与第二引出机的相对速度，可以控制软管10的最终内径和外径并达到要求的取向比。
在取向段42中，软管10穿过第二冷却浴43，在此，软管10受到空气或液体的冷却。优选的是，第二冷却浴43，像第一冷却浴41一样，是温度在4℃～45℃的水浴。
为了克服取向软管10的记忆效应，需要将软管加热到一定的温度，它高于其在运输、贮存和使用期间通常会遇到的温度，然而低于软管完全熔融的温度。通过使软管暴露于高于使用温度的温度，低序态、低熔点晶体发生熔融，留下在使用温度范围内热稳定的高熔点晶体。部分高度取向的大分子链在热定形温度下也将得到松弛，从而获得热稳定性改善的软管。
为此目的，离开第二冷却浴43之后，软管10经过第二引出机38并延伸在第二引出机38与第三引出机39之间。软管10沿着朝向挤出机36的逆向前进并通过加热浴44，在此，软管发生热定形。优选的是，加热浴44位于第二冷却浴43的上方以节省占地面积。然而，这种摆放是任选的。方法的这部分将被称之为热定形段或步骤45。优选的是，热定形步骤45在取向段42之后“在线地”进行，然而，也可按照间歇的模式“离线地”完成。在热定形步骤45期间，软管10经由加热浴44通过，在此，软管10受到诸如加热空气或液体之类介质的加热。加热浴44优选是温度在约50～99℃的水溶液。诸如盐之类的添加剂也可加入到水溶液中。
为了控制软管的尺寸，希望软管10在热定形步骤45期间不发生取向。基于这一原因，软管10应在第二与第三引出机38与39之间维持在保持软管张紧的最低张力下，或者应允许一定程度的松垂。以防止或控制收缩。这样，第二与第三引出机38与39，应操作在相近的速度，或者引出机39可操作在比引出机38稍慢的速度以容纳一定的收缩。
为了进一步防止软管10在热定形段45中发生取向，还希望在软管10拖过加热浴44这段时间用支撑结构47来支撑软管10。然而，设置支撑结构47是任选的。合适的支撑结构47包括以与软管10通过热定形段45时相同速度移动的运输带。另一种支撑结构47是直径大于软管的塑料或金属套管，其中套管的内表面承托着软管10。
离开加热浴44之后，软管10延伸于第三引出机39与第四引出机40之间。引出机40应操作在与引出机39相近的速度或者比引出机39稍慢，以防止进一步取向。软管10再次穿过第二冷却浴43。当然，也可设置单独的冷却浴，然而，这样安排可节约占地。
还希望为软管10设置如图3a所示几次穿过冷却浴43或加热浴44的纵向行程，以便在最小的空间为软管提供最大限度的冷却或加热。这可通过设置多个彼此间隔的辊筒49以规定一种通过加热浴44或冷却浴43的蛇形路径来实现。
为了防止软管10可能发生的任何进一步取向，可能需要使第四引出机40操作在与第三引出机39相近或稍慢的速度。
经过第四引出机40之后，软管就获得取向直径，然后通过切断机或卷轴48，在此，软管10被切断为适当的长度或卷绕在卷轴上以便贮存或外运。
图3b表示干取向方法30。该干取向法与湿取向法大部分相同，主要区别在于，软管10是在引出机37与37a之间的段42中进行取向的。引出机37a的运转速度比引出机37快。在干取向步骤42期间，软管10不是像湿取向步骤42中那样浸没在水浴43中。在干取向过程中，引出机38、39和40将以接近或慢于引出机37a的速度运转。尽管在温取向与干取向方法之间存在这样的差异，但仍希望软管在处于固态时进行取向。
V.软管辐射方法在医疗器件制造期间，大多数医疗器件必须消毒。辐射消毒是优选的方法。令人惊奇的是，在本研究中已发现，通过使软管暴露于标准灭菌剂量的辐射，按流体给药剂量精确度衡量的软管性能将得到改善。如图7a和7b所示，泵的精确度随着电子束辐射(图7a)以及γ-射线辐射(图7b)剂量的增加而提高。
如图8a和8b所示，还发现，软管的弹性模量，曲线80，随着电子束辐射(图8a)以及γ-射线辐射(图8b)剂量的增加而降低。令人惊奇的是，这种模量的降低并未伴随出现软管屈服强度的显著降低，正如曲线82所指出的。
灭菌辐射在典型情况下以远小于聚合物交联所用的剂量进行。此种灭菌辐射的典型剂量大约在25kGy，但有时也可低到15kGy。
在某些情况下，尽管不必然如此，让软管暴露于辐射灭菌仍有可能导致软管在凝粒含量方面可测出的改变。凝粒含量表示不溶物重量对软管材料重量的百分比。这一定义建筑在普遍接受的原则上，即，交联的聚合物材料为不可溶的。然而，诸如约50％的显著凝粒含量就将使得材料变为热固性材料。此种热固性材料是医疗用途所不希望的，因为，它们将无法采用标准回收技术进行回收利用。
重要的是应注意，有可能使软管暴露于灭菌剂量的辐射并达到软管与泵匹配性能的改善，同时没有观察到软管凝粒含量的任何变化。本发明的医用软管10表现出的凝粒含量优选在0％～49.9％，更优选0％～45％，最优选0％～40％，或者上述任何范围或范围组合。优选的是，让软管暴露于15kGy～58kGy的低剂量γ-射线辐射中，更优选15kGy～45kGy，最优选15kGy～35kGy，或者上述任何范围或范围组合。这样，该软管10便可仍旧保持其热塑特性，并可以采用标准回收技术再加工或回收。
泵的精确度在经过哪怕低得多的剂量辐射之后也可得到改善，这是在挤出前在聚合物材料中加入如上面所描述的非常少量辐射敏感添加剂的情况下。
观察到所配软管性能改善的泵的例子是FLO-GARD6201。FLO-GARD6201为单泵头、电动机械、正压、蠕动、静脉(内)输注装置。该泵是设计用来与符合Baxter规格的标准PVC静脉输液软管一起工作的。该泵的初级流率范围在1～1999mL/h。二级范围是1～999mL/h，或者其上限与初级流率上限一样，无论哪一个较低都如此。二级及初级模式的可输注容积均为1～9999mL。该泵能够与各种各样标准静脉给药器械配合工作，包括基本装置、过滤组件、CONTINU-FLO以及BURETROL器械。泵的精确度，对于采用同一静脉给药设备配置、24小时连续工作期间以及任何流率设定来说，应在±10％以内。
如图4所示，该泵具有8个“指状触头”组成的系列。这些指状触头提供正压，将流体挤出泵段以供应患者。8个指状触头依次上下运动，从而完成蠕动输液功能。在此期间，软管经受反复周期变形，最终会导致软管几何形状发生永久形变。(见图5b和5c)。该永久形变(见图6和7)造成软管内的容积减少，进而，造成给患者的流体给药量不足。此种现象通常被称之为“泵衰退”。
下面的实施例将展示，本发明软管与未经辐射灭菌的软管及现行PVC医用软管相比，72小时期间的流率变化较小。下面给出本发明软管的非限定性说明实例。根据本文提供的指导原则和说明还可方便地设想出许许多多其他例子。本文给出的例子旨在说明本发明，从任何意义上均无意限制本发明可能采取的实施方式。
VI.实施例灭菌辐射实施例进行了电动机械泵的流体输送精确度、凝粒含量及松弛时间的实验，旨在鉴定辐射后软管的性能。凝粒含量采用溶剂萃取测定。软管样品通过在备有150目不锈钢网的Soxhlet萃取器中用250mL二甲苯回流6～8h来达到萃取的目的，这段时间足以将可溶性聚烯烃材料全部提取出来。网上的残留物质经过在真空下干燥至恒重，然后用于计算凝粒含量凝粒％＝[残余重量/样品重量]×100％高温松弛时间(即，在恒应变速率条件下强制衰减到初始力的1/e(36.8％)的时间，是另一种衡量聚合材料流变及弹性行为的方法。下面说明试验程序。该研究采用Rheometrics Solid Analyser RSA-II。非PVC软管(外径约0.141英寸)被切断成大约1英寸的长度。双盘夹具在约75℃被加热20min，然后在这2个金属圆盘(约0.595英寸直径)之间插入1英寸长度的软管。2圆盘之间的初始距离与软管外径大致相同(即，0.141英寸)。然后，软管与圆盘在75℃再加热5min，随后，以恒定应变压缩软管。记录初始力及力的随时间衰减情况。取该力衰减到初始力数值的1/e或36.8％的一点作为松弛时间。如同下面的实施例所示，松弛时间的少量增加似乎可改善泵的精确度。
1.实施例1分别由100％乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)(DuPont ELVAX)和EVA与Ethomeen 0/15(0.23wt)(Akzo Nobel化学公司)的共混物制造的多个单独软管，接受各种不同辐射剂量的照射。所提供的辐射模式为钴-60γ。随后，每一段长度的软管与Flo-Gard6201医疗输液泵，由Baxter医疗设备公司提供，配合使用，详细情况见下文。记录连续使用72h之后泵流经软管的流率变化。
Flo-Gard6201为单泵头、电动机械、正压、蠕动、静脉输注装置。该泵是设计用来与符合Baxter规范的标准PVC静脉输液软管一起工作的。该泵的初级流率范围在1～1999mL/h。二级及初级模式的可输注容积均为1～9999mL/h。该泵能够与各种各样标准给药器械配合工作，包括基本装置、过滤组件、Continu-FLO以及Buretrol器械。泵的精确度，对于采用同一给药设备配置、24小时连续工作期间以及任何流率设定来说，应在±10％以内。
如图4所示，该泵具有8个“指状触头”组成的系列。这些指状触头提供正压，将流体挤出泵段以供应患者。8个指状触头依次上下运动，从而完成蠕动输液功能。在此期间，软管经受反复周期变形，最终会导致软管几何形状发生永久形变。(见图5b和5c)。该永久形变(见图6和6a)造成软管内的容积减少，进而，造成流体给药量不足或“泵衰退”。
如果用于制造软管的材料不具有类似于目前PVC材料的弹性和抗蠕变性能，就会发生较大的形变。软管的这种较大形变将会导致，与PVC软管相比，与预先规定流率偏离较大的供量不足。
泵衰退大致随钴-60γ-射线辐射剂量水平的增加而减少。实施例1的辐射剂量与流体供量变化载于下表1中。
表1
2.实施例2由95％EVA与5％ULDPE的共混物制备多个单独的单层软管，用不同用量预混炼的添加剂过氧化二枯基(DiCup)处理了这些单独的单层软管。然后，这些软管以剂量逐步增加的钴-60γ-射线进行照射。最后，软管被置于FLO-GARD6201输液泵中，并测定经由软管的输送流率变化的百分比。
添加剂用量、辐射剂量以及对应的泵性能变化载于下表2中。
表2
.实施例3在实施例3中，主要由EVA制造的软管以不同剂量的电子束辐射照射。下表3给出了在不同电子束辐射剂量水平下泵精确度的变化。
表3
4.实施例4在实施例4中，主要由EVA制造的软管以不同剂量的钴-60γ-射线照射。下表4给出了在不同钴-60γ-射线辐射剂量水平下泵精确度的变化。
表4
5.实施例5在实施例5中，主要由EVA制造的软管以逐步增加剂量的钴-60γ-射线照射后测定软管中的凝粒含量。凝粒含量在辐射剂量超过50kGy后有了显著增加。在低辐射剂量水平，可以看出，凝粒含量可维持在不可察觉的水平。然而，这些软管样品的松弛时间却依然在增加。这样，软管依旧维持为热塑性的，而不是热固性的。
表5
6.实施例6该实施例表明，非常少量的过氧化二枯基的加入可在同样钴-60γ-射线辐射水平条件下提高凝粒含量。结果载于下表6中。
表6<
>7.实施例7在实施例7中，5个主要包含EVA的样品分别以5种不同水平的电子束辐射剂量进行照射。在辐射灭菌处理之后，测定每个样品的凝粒含量。观察到随着辐射剂量的增加凝粒含量的提高。表7总括了该实验的结果。
表7<
8.实施例8在实施例8中，测定了松弛时间随钴-60γ-射线辐射剂量变化的情况。这里，5个主要包含EVA的软管样品分别以5种不同水平的钴-60γ-射线辐射剂量进行照射。测定每个样品的松弛时间。该实验揭示，松弛时间可通过正常剂量钴-60γ-灭菌辐射得到延长。可以看出，随着松弛时间的延长，泵衰退现象减轻，因此，泵精确度得到提高。该实验的结果载于表9中。
表9
9.实施例9又测定了松弛时间随添加剂用量和钴-60γ-射线辐射剂量的变化情况。表10显示，非常少量过氧化二枯基的加入，与过氧化二枯基含量更低的样品相比，在样品以相同剂量钴-60γ-灭菌辐射照射后，松弛时间延长了。
表10
10.实施例10松弛时间与电子束辐射剂量增加之间的关系总括在表11中。6个主要由EVA构成的软管样品以6种逐步增加的电子束辐射剂量进行照射。随着辐射剂量的提高，松弛时间延长。松弛时间随电子束辐射剂量增加而延长的程度比松弛时间随类似水平钴-60γ-射线辐射剂量增加而延长的程度显著得多。(见表11)表11
由表12所列出的材料制成软管，并使之暴露于各种不同γ-射线辐射剂量。测定弹性模量以确定辐射对弹性模量的影响。
该模量是采用Instron4201，在室温(73°F/50％相对湿度)，以20英寸/分钟的速度，2英寸的标距长度测定的。
表12
11.实施例11在实施例11中，制备了多层软管，包括外层CM576(EVA)和内层SM8250或SM 8401(ULDPE)。软管样品暴露于如表13～14所示的各种剂量的钴-60γ-射线源。试验了软管与Baxter公司的FLO-GRAD6201泵的相容性(表13)。又就软管的屈服强度及弹性模量随钴-60辐射剂量增加的变化情况做了研究。如表14所示，随着辐射剂量的增加，软管弹性模量显著降低，同时屈服强度仅稍有变化(还参见图8a和8b)。
表13
表14
虽然已就具体实施方案做了描述，但是，在不偏离本发明精神的前提下，仍存在许多修改的可能，保护范围唯一地由所附权利要求限定。
权利要求
1.一种将医用软管与泵配合使用以便在一定时间内给予患者精确量的有益流体的方法，包括下列步骤提供一种软管，它具有第一层，选自乙烯均聚物及乙烯共聚物，其中乙烯共聚物是乙烯单体与至少1种选自低级烷基烯烃、羧酸的低级烷基酯及羧酸的低级链烯酯的单体及其共混物之间的共聚物，该低级烷基及低级链烯各具有3～18个碳原子，该软管曾暴露于约15～约45kGy灭菌剂量的辐射；以及由泵将流体泵送过该软管。
2.权利要求1的方法，其中软管是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，包含不超过共聚物重量的36％醋酸乙烯酯。
3.权利要求2的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的凝粒含量为约0～49％。
4.权利要求2的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约5.0g/10min。
5.权利要求2的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约1.0g/10min。
6.权利要求2的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约0.80g/10min。
7.权利要求1的方法，其中软管暴露于灭菌剂量辐射的步骤包括软管暴露于选自γ-射线、紫外线及电子束的辐射源的步骤。
8.权利要求1的方法，其中提供软管的步骤还包括提供具有第二层的软管的步骤，该层同心地位于软管第一层之内。
9.权利要求8的方法，其中第二层的弹性模量大于第一层的弹性模量。
10.权利要求9的方法，其中第二层选自α-烯烃的均聚物和共聚物。
11.权利要求10的方法，其中第二层是超低密度聚乙烯。
12.权利要求1的方法，其中低级烷基基团和低级链烯基团具有3～10个碳原子。
13.权利要求1的方法，其中软管第一层还包含聚烯烃或聚烯烃共聚物的掺混树脂，其用量为5～95％。
14.权利要求13的方法，其中掺混树脂聚烯烃共聚物是超低密度聚乙烯。
15.权利要求1的方法，其中软管包括辐射敏感添加剂。
16权利要求15的方法，其中辐射敏感添加剂选自包含至少1个官能团的化合物，这些官能团选自有机过氧化物、丙烯酸酯、酸、酰胺、胺、硅烷、氨基甲酸酯、羟基化合物、环氧化合物、酯、吡咯烷酮、乙酸酯、一氧化碳、酮、咪唑啉、光引发剂、氟化合物及二烯。
17.权利要求16的方法，其中辐射敏感添加剂是过氧化二枯基。
18.权利要求16的方法，其中包含二烯官能团的化合物是EPDM。
19.权利要求16的方法，其中二烯官能团是间同立构1，2-聚丁二烯。
20.权利要求16的方法，其中二烯官能团是苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物。
21.权利要求1的方法，其中泵是蠕动泵。
22.一种将医用软管与泵配合使用以便在一定时间内给予患者精确量的有益流体的方法，包括下列步骤提供一种多层软管，它具有第一层和第二层，第一层是乙烯单体与至少1种选自羧酸的低级烷基酯及羧酸的低级链烯酯的单体之间的共聚物，该低级烷基及低级链烯各具有3～10个碳原子，第二层是α-烯烃的均聚物和共聚物，第二层同心地位于第一层之内且弹性模量大于第一层的弹性模量，该软管曾暴露于约15～约45kGy灭菌剂量的辐射；以及由泵将流体泵送过该软管。
23.权利要求22的方法，其中第一层是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
24.权利要求23的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约5.0g/10min。
25.权利要求23的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约1.0g/10min。
26.权利要求23的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约0.80g/10min。
27.权利要求23的方法，其中第二层是乙烯与α-烯烃的共聚物，其中α-烯烃具有3～8个碳原子。
28.权利要求27的方法，其中第二层是超低密度聚乙烯。
29.权利要求22的方法，其中软管还包含第三层。
30.权利要求22的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的凝粒含量为约0～49％。
31.权利要求22的方法，其中软管暴露于灭菌剂量辐射的步骤包括软管暴露于选自γ-射线、紫外线及电子束的辐射源的步骤。
32.权利要求22的方法，其中软管包含辐射敏感添加剂。
33.权利要求32的方法，其中辐射敏感添加剂选自包含至少1个官能团的化合物，这些官能团选自有机过氧化物、丙烯酸酯、酸、酰胺、胺、硅烷、氨基甲酸酯、羟基化合物、环氧化合物、酯、吡咯烷酮、乙酸酯、一氧化碳、酮、咪唑啉、光引发剂、氟化合物及二烯。
34.权利要求33的方法，其中具有二烯官能团的化合物是EPDM。
35.权利要求33的方法，其中具有二烯官能团的化合物是间同立构1，2-聚丁二烯。
36.权利要求33的方法，其中具有二烯官能团的化合物是苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物。
37.一种与泵配合使用以便在一定时间内给予患者精确量的有益流体的医用软管，包括软管侧壁，具有第一层，选自乙烯均聚物及乙烯共聚物，其中乙烯共聚物是乙烯单体与选自C3～C10-低级烷基烯烃、羧酸的C3～C10-低级烷基酯及羧酸的C3～C10-低级链烯酯的单体之间的共聚物，该侧壁的熔体流动指数小于约5.0g/10min；其中该软管曾暴露于约15～约45kGy灭菌剂量的辐射。
38.权利要求37的软管，其中第一层是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
39.权利要求38的软管，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约1.0g/10min。
40.权利要求38的软管，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约0.80g/10min。
41.权利要求37的软管，其中软管还包括同心地位于第一层之内的第二层。
42.权利要求41的软管，其中第二层的弹性模量大于第一层的弹性模量。
43.权利要求42的软管，其中第二层是乙烯与α-烯烃的共聚物，其中α-烯烃具有3～8个碳原子。
44.权利要求43的软管，其中第二层是超低密度聚乙烯。
45.权利要求41的软管，其中软管还包括第三层。
46.一种与泵配合使用以便在一定时间内给予患者精确量的有益流体的医用软管，包括提供一种软管，它具有第一层，选自乙烯均聚物及乙烯共聚物，其中乙烯共聚物是乙烯单体与至少1种选自3～18个碳原子低级烷基烯烃、羧酸的3～18个碳原子低级烷基酯及羧酸的3～18个碳原子低级链烯酯的单体之间的共聚物，该软管曾暴露于约15～约45kGy灭菌剂量的辐射；以及其中软管是采用挤出机按挤出方法制成的，其中软管被冷却到固体状态，从而确定其初始直径，然后软管沿着其纵轴方向进行拉伸，从而确定其取向直径，该取向直径小于初始直径。
47.权利要求46的软管，其中初始直径比取向直径大10％～300％。
48.权利要求46的软管，其中初始直径比取向直径大20％～120％。
49.权利要求46的软管，其中初始直径比取向直径大30％～100％。
50.权利要求46的软管，其中第一层是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
51.权利要求50的软管，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约5.0g/10min。
52.权利要求50的软管，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约1.0g/10min。
53.权利要求50的软管，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约0.8g/10min。
54.权利要求50的软管，它还包括同心地位于第一层之内的第二层，第二层的弹性模量大于第一层的弹性模量。
55.权利要求54的软管，其中第二层是乙烯与α-烯烃的共聚物，其中α-烯烃具有3～8个碳原子。
56.权利要求55的软管，其中第二层是超低密度聚乙烯。
57.一种制造与泵配合使用以便在一定时间内给予患者精确量的有益流体的软管的方法，包括下列步骤提供一种选自乙烯均聚物及乙烯共聚物的聚合材料，其中乙烯共聚物是乙烯单体与选自3～18个碳原子低级烷基烯烃、羧酸的3～18个碳原子低级烷基酯及羧酸的3～18个碳原子低级链烯酯的单体之间的共聚物，该聚合材料的熔体流动指数小于约5.0g/10min；用挤出机将聚合材料挤出为具有第一层的软管；以及让该软管暴露于约15～约45kGy灭菌剂量的辐射。
58.权利要求57的方法，其中该方法还包括下列步骤；将离开挤出机的软管冷却为固相，从而确定其初始直径；以及将固相软管拉伸，从而确定其取向直径，该取向直径小于初始直径。
59.权利要求58的方法，其中初始直径比取向直径大10～300％。
60.权利要求57的方法，其中聚合材料是醋酸乙烯酯含量不超过共聚物重量的36％的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
61.权利要求60的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的凝粒含量为约0-49％。
62.权利要求61的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约1.0g/10min。
63.权利要求62的方法，其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的熔体流动指数小于约0.80g/10min。
64.权利要求62的方法，其中软管暴露于灭菌剂量辐射的步骤包括软管暴露于选自γ-射线、紫外线及电子束的辐射源的步骤。
65.权利要求57的方法，其中挤出具有第一层的软管的步骤还包括挤出具有同心地位于软管第一层之内的第二层的软管的步骤。
66.权利要求65的方法，其中第二层的弹性模量大于第一层的弹性模量。
67.权利要求66的方法，其中第二层选自α-烯烃的均聚物和共聚物。
68.权利要求67的方法，其中第二层是超低密度聚乙烯。
全文摘要
本发明提供一种将医用软管(10)与泵配合使用以便在一定时间内给予患者精确量的有益流体的使用方法,包括下列步骤:提供一种软管(10),它具有第一层(14),选自乙烯均聚物及乙烯共聚物,其中乙烯共聚物是乙烯单体与至少1种选自低级烷基烯烃、羧酸的低级烷基酯及羧酸的低级链烯酯的单体之间的共聚物,该低级烷基及低级链烯各具有3～18个碳原子,该软管曾暴露于约15～约45kGy灭菌剂量的辐射;以及由泵将流体泵送过该软管(10)。
文档编号A61M5/142GK1262628SQ99800442
公开日2000年8月9日 申请日期1999年5月24日 优先权日1998年5月26日
发明者L·沃, M·T·K·林, 秦川, B·K·拉尔, Y·P·S·丁, D·L·洛斯特荣, S·R·米洛纳, P·T·赖安 申请人:巴克斯特国际有限公司