复合泪管植入物及相关方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年4月29日、申请号为200980117455.9、发明名称为"复 合泪管植入物及相关方法"的中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 优先权声明
[0003] 本申请要求享有2008年4月30日提交的的标题为"LACRIMALMPLANTSAND RELATEDMETHODS"的美国临时专利申请系列号61/049, 337的优先权的权益。
技术领域
[0004] 本专利文件总体上涉及眼科装置、尤其是眼植入物。更具体地，但不是以限制的方 式，本专利文件涉及泪管植入物（lacrimalimplant)、制备这些植入物的方法、以及使用这 些植入物治疗眼、呼吸或其它疾病或病症的方法。
【背景技术】
[0005]在眼和呼吸疾病或病症治疗领域，患者和医师面临多种挑战，包括适当药物向眼 或鼻道的递送和干眼（dryeye)的治疗。例如在眼治疗中，许多当前的眼用药物递送系统需 要重复的人工给药，并且经常由于患者缺乏顺应性或到达眼的不适当的药物浓度而无效。 许多当前的泪流阻滞技术也具有缺点，包括在本质上是不可逆的。
[0006] 为了治疗眼感染、眼的炎症、青光眼和其它的眼疾病或病症，药物经常需要施加到 眼上。传统的药物递送方法是通过将局部的滴剂施加到眼的表面。局部的滴眼剂虽然是有 效的，但是效率较低。作为ー个实施例，当滴眼剂滴入眼中时，滴眼剂经常过度填充结膜囊 (即，眼球与眼睑之间的袋），导致滴眼剂的大部分由于眼睑缘的溢流而失去并且溢出到脸 颊上。另外，保留在眼表面上的滴眼剂的大部分可以被冲走到泪小管中并且通过泪小管，由 此在滴眼剂可以治疗眼之前稀释了药物的浓度。此外，在施加药之后大约两个小时，局部施 加的药物经常具有最高的眼效果，此后应当再次施加药以维持期望的药物治疗益处，但通 常不是这样。
[0007]对于化合物眼治疗的难度，患者经常不根据处方使用他们的滴眼剂。所述差的顺 应性可以是由于例如由滴眼剂所导致的和由患者所经历的最初刺痛或烧灼感。一个人将滴 眼剂滴入自己的眼中是困难的，这部分地是因为保护眼的正常反射。因此，一个或多个液滴 可能错过眼。老年患者会由于关节炎、不稳定性和减弱的视カ而具有额外的滴入液滴的问 题。对儿科人群和精神病人群也具有困难。
[0008] 已经通过阻滞泪液从眼流到泪小管中或流过泪小管来治疗干眼症。这已经包括封 闭泪小管管道，这通过缝合泪点开ロ闩（punctalopeningshut)或通过使用电或激光烧灼 密封泪点开ロ来实现。虽然这些程序可以提供期望的阻滞泪流的结果来治疗干眼，但是不 幸的是，这些程序在没有整复外科的情况下是不可逆的。
[0009] 在不同于眼治疗的领域，呼吸相关的（例如，变态反应）疾病或病症的控制，经常 需要药物的重复手工消化或其它吸入，这样，由于患者缺乏顺应性或非局部给药，可能是无 效的。
【发明内容】
[0010] 本发明人已经认识到，除了其它的以外，ー个有前途的向眼或鼻道系统递送药物 的方案，例如，可以是将可去除的释放药物的泪管植入物放入泪点中。据信，通过实现ー种 或多种药物的持续释放，本发明的泪管植入物可以克服与当前的给药（即，手工滴药或消 化）有关的ー些缺点，例如较差的患者顺应性、浪费、不合时宜的给药或非局部给药。ー个 有前途的成功阻滞来自眼的泪流的方案是，将可去除的、但是可保留的泪管植入物放入泪 点中。发明人已经进一步认识到，除了其它的以外，所述泪管植入物可得益于下述一项或多 项：通过泪点或泪小管的受控偏压（biasing)可以容易地植入和去除的能力，在植入后可 以安全且舒适地保留在泪点中的能力，以及当作为药物递送系统生产和使用时，实现ー种 或多种药物在期望的治疗水平持续的、局部的长时间释放的能力。
[0011] 公开了用于治疗疾病或病症的泪管植入物。也公开了制备这些植入物的方法和使 用这些植入物治疗眼或呼吸疾病或病症的方法。
[0012] 在实施例1中，泪管植入物包括植入物本体，后者包括第一和第二部分，所述植入 物本体的大小和形状适合至少部分地插入泪小管中，所述第一部分包含构造成当接触水介 质时膨胀小于l〇〇wt%的第一生物相容聚合物，所述第二部分包含构造成当接触水介质时 膨胀大于IOOwt%的第二生物相容聚合物；其中第一和第二生物相容聚合物在第一部分和 第二部分之间的接头（junction)处黏合（adhere) 〇
[0013] 在实施例2中，实施例1的泪管植入物任选地构造成，所述第一生物相容聚合物包 含基于氨基甲酸醋（urethane-based)的材料。
[0014] 在实施例3中，实施例1或2中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第一 生物相容聚合物包含聚氨醋（polyurethane)聚合物或共聚物。
[0015] 在实施例4中，实施例1-3中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第二生 物相容聚合物包含基于氨基甲酸酯的材料。
[0016] 在实施例5中，实施例1-4中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第二生 物相容聚合物包含可形成水凝胶的聚氨酯聚合物或共聚物。
[0017] 在实施例6中，实施例1-5中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第二生 物相容聚合物包含可形成水凝胶的聚氨酯聚合物或共聚物，且其中所述聚合物或共聚物当 接触水介质时可以膨胀约100Wt%至约200wt%。
[0018] 在实施例7中，实施例1-6中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第二生 物相容聚合物包含能够在暴露于水介质后膨胀500-2000wt%的聚氨酯水凝胶。
[0019] 在实施例8中，实施例1-7中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，第一聚合 物、第二聚合物或二者包括聚氨酯-有机硅共聚物、聚氨酯-碳酸酯共聚物、脂族聚氨酯、芳 族聚氨酯或它们的任意组合。
[0020] 在实施例9中，实施例1-8中的至少ー个的泪管植入物，任选地包括外部包衣或鞘 (sheath)，所述包衣或鞘构造成，当第二聚合物接触水介质时扩张并从而膨胀。
[0021] 在实施例10中，实施例1-9中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第二 部分作为包衣安置在所述第一部分的外表面的第一部分上，且其中所述第一部分的外表面 的第二部分安置在邻近近端，且无包衣。
[0022] 在实施例11中，实施例1-10中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述接头 包括中间部件，该部件包含第三生物相容聚合物，所述第三生物相容聚合物构造成黏合第 一生物相容聚合物和第二生物相容聚合物，并构造成在接触水介质后比第一聚合物更大程 度地膨胀，但是比第二聚合物更少程度地膨胀。
[0023] 在实施例12中，实施例11的泪管植入物任选地构造成，第三聚合物包括聚氨酯聚 合物或共聚物、聚氨酯-有机硅共聚物、聚氨酯-碳酸酯共聚物、脂族聚氨酯、芳族聚氨酯或 它们的任意组合。
[0024] 在实施例13中，实施例12的泪管植入物任选地构造成，第三聚合物构造成吸收约 50%至约200%的水。
[0025] 在实施例14中，实施例11-13中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，第一生 物相容聚合物和第三生物相容聚合物之间的黏合強度、或第二生物相容聚合物和第三生物 相容聚合物之间的黏合強度、或两种黏合強度大于第一和第二生物相容聚合物之间的黏合 強度。
[0026] 在实施例15中，实施例1-14中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第一 部分包括从近端向末端部分延伸的基底部件，所述近端构造成当植入时停靠（sit)在泪点 处或泪点附近，且具有第一直径，所述末端部分构造成当植入时穿过泪点插入泪小管，且具 有小于第一直径的第二直径。
[0027] 在实施例16中，实施例15的泪管植入物任选地构造成，基底部件的形状构造成为 第一生物相容聚合物与第二生物相容聚合物的黏合（adhesion)提供足够的表面积，使得 当抽出植入物本体时第一部分和第二部分不在泪小管的张力，以及所述第二部分在接触水 介质后已经膨胀的情况下在接头处分离。
[0028] 在实施例17中，实施例16的泪管植入物任选地构造成，所述第一部分的表面被化 学修饰过或用电离辐射或电子束辐射处理过，以与所述第二部分连接，抵抗在张カ下的分 离。
[0029] 在实施例18中，实施例15-17中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述基 底部件包括一个或多个从其外表面伸出的臂部件。
[0030] 在实施例19中，实施例18的泪管植入物任选地构造成，所述ー个或多个臂部件中 的至少ー个相对于基底部件纵轴从侧面伸出。
[0031] 在实施例20中，实施例18或19中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述 一个或多个臂部件具有大于基底部件邻近部分的横断面尺寸。
[0032] 在实施例21中，实施例15-20中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述基 底部件包括ー个或多个空隙，所述空隙的大小能够在偶联（coupling)后容纳所述第二部 分的一部分。
[0033] 在实施例22中，实施例15-21中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第 二部分包括可扩张保留部件，该保留部件至少部分地在基底部件上偶联，所述可扩张保留 部件构造成在插入泪小管中后通过水介质的吸收而膨胀。
[0034] 在实施例23中，实施例22的泪管植入物任选地构造成，所述可扩张保留部件基本 上包封基底部件。
[0035] 在实施例24中，实施例22或23中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述 可扩张保留部件包括凝胶，所述凝胶构造成至少部分地符合泪小管的大小和形状。
[0036] 在实施例25中，实施例22-24中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述基 底部件包括纵轴，且其中所述可扩张保留部件包括至少ー个纵向膨胀轴，该轴相对于基底 部件纵轴从侧面延伸。
[0037] 在实施例26中，实施例22-25中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述可 扩张保留部件构造成至少部分地向泪小管的水平切面延伸。
[0038] 在实施例27中，实施例22-26中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述可 扩张保留部件构造成至少部分地向泪小管囊（ampulla)延伸。
[0039] 在实施例28中，实施例1-27中的至少ー个的泪管植入物，任选地包括在所述第一 部分中包含的第一活性剂的第一供体，所述第一供体构造成提供第一活性剂向眼的释放。
[0040] 在实施例29中，实施例28的泪管植入物任选地构造成，所述第一部分包括从所述 第一部分的近端向内延伸的腔，所述腔包含第一供体，以提供第一活性剂向眼的释放。
[0041] 在实施例30中，实施例28或29中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述 第一供体包括固体基质，所述固体基质包含有机硅和第一活性剂的混合物。
[0042] 在实施例31中，实施例28-30中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第 一供体分散在第一聚合物内。
[0043] 在实施例32中，实施例28-31中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第 一供体包括在第一部分近端附近的至少ー个暴露的表面，以提供第一活性剂向眼的释放。
[0044] 在实施例33中，实施例32的泪管植入物任选地构造成，所述至少ー个暴露的表面 位于第一部分近端上面，使得第一供体至少部分地伸到植入物本体外面。
[0045] 在实施例34中，实施例28-33中的至少ー个的泪管植入物，任选地包括在所述第 二部分中包含的第二活性剂的第二供体，所述第二供体构造成在接触水介质后提供第二活 性剂向泪小管壁或鼻泪系统之一或二者的释放。
[0046] 在实施例35中，实施例28-34中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第 一或第二活性剂包括抗青光眼药、抗微生物剂、皮质类固醇或其它抗炎药、解充血药、预防 或修饰变应性应答的药剂、肥大细胞稳定剂、睫状肌麻痹药、扩瞳药、或它们的组合。
[0047] 在实施例36中，实施例35的泪管植入物任选地构造成，所述抗青光眼药包括肾上 腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂、全身的或局部的碳酸酐酶抑制剂、前列腺素或降血压脂 质（hypotensivelipid)、或它们的组合。
[0048] 在实施例37中，实施例36的泪管植入物任选地构造成，所述前列腺素包括比马前 列腺素、曲伏前列腺素、或拉坦前列腺素、或它们的组合。
[0049] 在实施例38中，实施例35的泪管植入物任选地构造成，所述抗微生物剂包括抗生 素、四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、利福 平、环丙沙星、妥布霉素、庆大霉素、红霉素、青霉素、磺胺类药、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲 二唑、磺胺异巧恶挫、呋喃西林、丙酸钠、抗真菌药、两性霉素B、咪康唑、抗病毒药、碘苷三氟 胸苷、阿昔洛韦、丙氧鸟苷、或干扰素、或它们的组合。
[0050] 在实施例39中，实施例36的泪管植入物任选地构造成，所述皮质类固醇或其它 抗炎药包括环孢菌素、氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸盐、氟轻 松、甲羟松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松龙21-磷酸盐、醋酸泼尼松龙、氟米龙、倍他米松、 曲安西龙、曲安奈德、可的松、对氟米松（flumetholone)、非甾体抗炎药、水杨酸盐、n引噪美 辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、吡罗昔康吲哚美辛、布洛芬、萘可普（naxopren)、吡罗昔 康、萘丁美酮、酮咯酸、溴芬酸、奈帕芬胺、或舒洛芬、或它们的组合。
[0051] 在实施例40中，实施例36的泪管植入物任选地构造成，所述解充血药包括血管收 缩药、去氧肾上腺素、萘甲唑啉、或四氢唑啉、或它们的组合。
[0052] 在实施例41中，实施例36的泪管植入物任选地构造成，所述预防或修饰变应性应 答的药剂包括抗组织胺药、细胞因子抑制剂、白细胞三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂、 环孢菌素、或它们的组合。
[0053] 在实施例42中，实施例1-41中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述第 一部分的中间区段包括偶联空隙和偶联臂，所述偶联臂的大小和形状适合锁定在偶联空隙 内。
[0054] 在实施例43中，实施例1-42中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述植入 物本体当植入人受试者中时是生物不可降解的。
[0055] 在实施例44中，实施例1-42中的至少ー个的泪管植入物，任选地包括附加 (affix)到第一部分近端上的侧向突出物，所述侧向突出物的大小和形状构造成，当所述第 一部分的末端置于泪小管内时停靠在泪点外面。
[0056] 在实施例45中，实施例1-44中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述植入 物本体的物理形状包括基本上圆柱形或圆锥形区域。
[0057] 在实施例46中，试剂盒包含实施例1-45中的至少ー个的泪管植入物，和关于使用 所述泪管植入物治疗眼病的说明书。
[0058] 在实施例47中，形成实施例1-45中的至少ー个的泪管植入物的方法包括，使用聚 氨酯聚合物或共聚物的熔化物（melt)。
[0059] 在实施例48中，形成实施例1-45中的至少ー个的泪管植入物的方法包括，分别使 用第一聚合物的熔化物、第二聚合物的熔化物或两种聚合物的熔化物，注射成型所述第一 部分、所述第二部分或二者。
[0060] 在实施例49中，形成实施例1-45中的至少ー个的泪管植入物的方法包括，分别使 用第一聚合物的熔化物、第二聚合物的熔化物或两种聚合物的熔化物，注射成型所述第一 部分、所述第二部分或二者，其中中间部件作为第一部分和第二部分之间的熔化物予以安 置。
[0061] 在实施例50中，泪管植入物包括：大小适合至少部分地穿过泪点且至少部分地位 于泪小管内的单ー植入物（unitaryimplant)本体，该植入物本体从近端部分向末端部分 延伸，所述近端部分包括腔，所述末端部分包括基底部件，该基底部件的直径小于近端部分 的直径；包括在所述腔中的药物供体，所述药物供体构造成提供第一活性剂向眼的释放； 和至少部分地在基底部件上偶联的可扩张保留部件，该可扩张保留部件包含脱水的材料， 该材料可水合水介质，以从第一直径膨胀至大于该第一直径的第二直径。
[0062] 在实施例51中，实施例50的泪管植入物任选地构造成，所述可扩张保留部件完全 包封基底部件。
[0063] 在实施例52中，实施例50或51中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述 植入物本体包含基于氨基甲酸酯的材料。
[0064] 在实施例53中，实施例50-52中的至少ー个的泪管植入物任选地包含，包含在可 扩张保留部件中的第二活性剂，所述可扩张保留部件构造成在接触水介质后提供第二活性 剂的释放。
[0065] 在实施例54中，实施例50-53中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述基 底部件包括一个或多个从其外表面侧面地伸出的臂部件。
[0066] 在实施例55中，实施例50-54中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述可 扩张保留部件包含基于氨基甲酸酯的水凝胶材料。
[0067] 在实施例56中，实施例50-55中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述可 扩张保留部件的第二直径构造成比可扩张保留部件的第一直径大至少约5倍。
[0068] 在实施例57中，实施例50-56中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述基 底部件的长度是植入物本体总长度的至少约1/3。
[0069] 在实施例58中，实施例50-57中的至少ー个的泪管植入物任选地构造成，所述基 底部件的长度是植入物本体总长度的至少约1/2。
[0070]在实施例59中，试剂盒包含实施例50-58中的任ー个的泪管植入物，和关于使用 所述泪管植入物治疗眼病的说明书。
[0071] 在实施例60中，ー种方法包括：形成包括第一和第二部分的植入物本体，其大小 适合至少部分地插入泪小管中，包括用构造成当接触水介质时膨胀小于l〇〇wt%的第一生 物相容聚合物形成所述第一部分，和用构造成当接触水介质时膨胀大于lOOwt%的第二生 物相容聚合物形成所述第二部分；并在第一部分和第二部分之间的接头处偶联第一和第二 生物相容聚合物。
[0072] 在实施例61中，实施例60的方法任选地包括：在所述第一和第二部分之间安置中 间部件，该部件包含第三生物相容聚合物，所述第三生物相容聚合物构造成，在第一个表面 上黏合第一生物相容聚合物，且在第二个表面上黏合第二生物相容聚合物。
[0073] 在实施例62中，实施例60或61中的至少ー个的方法任选地构造成，形成所述第 一部分包括形成从近端向末端部分延伸的基底部件，所述近端构造成当植入时停靠在泪点 处或泪点附近，所述末端部分构造成当植入时穿过泪点插入泪小管，包括形成ー个或多个 从基底部件外表面伸出的臂部件。
[0074] 在实施例63中，实施例62的方法任选地构造成，黏合第一和第二生物相容聚合物 包括将可扩张保留部件至少部分地偶联到基底部件上，从而在插入泪小管后可扩张保留部 件的外表面可以吸收水介质。
[0075] 在实施例64中，实施例63的方法任选地构造成，将可扩张保留部件至少部分地偶 联到基底部件上包括用可扩张保留部件完全包围基底部件。
[0076] 在实施例65中，实施例60-64中的至少ー个的方法任选地包括，在所述第一部分 中提供第一活性剂的第一供体，该第一供体构造成提供第一活性剂向眼的释放。
[0077] 在实施例66中，实施例60-65中的至少ー个的方法任选地构造成，从聚合物形成 所述第一和第二部分包括从基于氨基甲酸酯的材料形成单ー植入物本体。
[0078] 在实施例67中，实施例63-66中的至少ー个的方法任选地包括，将中间部件安置 在基底部件的外表面和可扩张保留部件的内表面之间，所述中间部件构造成吸收比所述第 二部分的聚合物更大量的流体，但是吸收比可扩张保留部件的可膨胀聚合物更少的流体。
[0079]在实施例68中，实施例60-67中的至少ー个的方法任选地构造成，形成植入物本 体包括形成从所述第一部分的近端向内延伸的腔，包括将所述腔构造成包括药物供体，并 把药物供体的至少ー个暴露的表面放置在近端附近。
[0080]在实施例69中，实施例68的方法任选地构造成，把药物供体的至少ー个暴露的表 面放置在近端附近包括把至少ー个暴露的表面放置在近端上面，使得第一供体至少部分