地 伸到植入物本体外面。
[0081]在实施例70中，实施例63-69中的至少ー个的方法任选地构造成，形成包括基底 部件的第二部分包括形成ー个或多个从基底部件外表面侧面地伸出的臂部件，从而增加用 于偶联可扩张保留部件的表面积。
[0082]在实施例71中，实施例63-70中的至少ー个的方法任选地构造成，偶联可扩张保 留部件包括在基底部件上模塑基于氨基甲酸酯的水凝胶。
[0083]在实施例72中，实施例63-71中的至少ー个的方法任选地构造成，偶联可扩张保 留部件包括用基于氨基甲酸酯的水凝胶浸涂基底部件。
[0084]在实施例73中，实施例63-72中的至少ー个的方法任选地构造成，偶联可扩张保 留部件包括在基底部件外表面上安置水凝胶套筒（sleeve)。
[0085]在实施例74中，治疗具有眼病症的受试者的方法包括，将泪管植入物插入至少ー 个泪小管，所述泪管植入物包括植入物本体，后者包括第一和第二部分，所述植入物本体的 大小和形状适合至少部分地插入泪小管中，所述第一部分包含构造成当接触水介质时膨胀 小于lOOwt%的第一生物相容聚合物，所述第二部分包含构造成当接触水介质时膨胀大于 lOOwt%的第二生物相容聚合物；其中第一和第二生物相容聚合物在第一部分和第二部分 之间的接头处黏合。
[0086]在实施例75中，实施例74的方法任选地构造成，插入泪管植入物包括穿过泪点部 分地插入植入物本体，直到从第一部分近端侧面地伸出的可去除的突出物位于泪点外侧且 与之邻近。
[0087]在实施例76中，实施例74或75中的至少ー个的方法任选地构造成，插入泪管植 入物包括将包含在所述第一部分中的活性剂供体放置在受试者的眼附近。
[0088]在实施例77中，实施例76的方法任选地构造成，所述活性剂用于治疗青光眼病或 季节性变态反应中的至少ー种。
[0089]在实施例78中，实施例76或77中的至少ー个的方法任选地构造成，释放活性剂 的时间段包括至少1周、至少1个月、或至少3个月。
[0090]在实施例79中，实施例74-78中的至少ー个的方法任选地包括，从泪点取出插入 的植入物本体。
[0091]在实施例80中，实施例79的方法任选地包括，在间隔一段时间后，用包含活性剂 供体的第二个泪管植入物替换已经取出的泪管植入物。
[0092]在实施例81中，实施例80的方法任选地构造成，重复替换泪管植入物，直到受试 者不再需要治疗。
[0093]在实施例82中，向具有在医学上指示施用药物进行治疗的病症（malcondition) 的患者的眼或周围组织或二者施用药物来治疗所述病症的方法，包括将权利要求1-45中 任ー项的泪管植入物或通过权利要求47-49中任ー项的方法形成的泪管植入物插入需要 治疗的患者的泪小管（punctalcanal)，其中所述植入物包含分散在其中的药物，放置植入 物使其接触水介质且植入物经历膨胀，以把植入物固定在泪小管内，并使药物在一段时间 内从植入物释放进眼或周围组织或二者。
[0094] 在实施例83中，向具有在医学上指示施用药物进行治疗的病症的患者的眼或周 围组织或二者施用药物来治疗所述病症的方法，包括将权利要求1-45中任ー项的泪管植 入物或通过权利要求47-49中任ー项的方法形成的泪管植入物插入需要治疗的患者的泪 小管，其中所述植入物包括在其中分散有药物的释放药物的插入物，放置植入物使其接触 水介质且植入物经历膨胀，以把植入物固定在泪小管内，并使药物在一段时间内从释放药 物的插入物释放进眼或周围组织或二者。
[0095] 在实施例84中，向具有在医学上指示施用药物进行治疗的病症的患者的眼或周 围组织或二者施用药物来治疗所述病症的方法，包括将权利要求1-45中任ー项的泪管植 入物或通过权利要求47-49中任ー项的方法形成的泪管植入物插入需要治疗的患者的泪 小管，其中所述第一部分包含分散在其中的活性物质，放置第二聚合物使其接触水介质且 第二聚合物经历膨胀，以把植入物固定在泪小管内，并使活性剂在一段时间内从第一聚合 物释放进眼或周围组织或二者。
[0096] 在实施例85中，向具有在医学上指示施用药物进行治疗的病症的患者的眼或周 围组织或二者施用药物来治疗所述病症的方法，包括将权利要求1-45中任ー项的泪管植 入物或通过权利要求47-49中任ー项的方法形成的泪管植入物插入需要治疗的患者的泪 小管，其中所述第一部分包括在其中分散有活性物质的释放药物的插入物，放置第二聚合 物使其接触水介质且第二聚合物经历膨胀，以把植入物固定在泪小管内，并使活性剂在ー 段时间内从释放药物的插入物释放进眼或周围组织或二者。
[0097] 在实施例86中，实施例82-85中的至少ー个的方法任选地构造成，所述时间段是 约1周至约6个月。
[0098] 在实施例87中，实施例82-86中的至少ー个的方法任选地构造成，所述药物包括 抗青光眼药、抗微生物剂、皮质类固醇或其它抗炎药、解充血药、预防或修饰变应性应答的 药剂、肥大细胞稳定剂、睫状肌麻痹药、扩瞳药、或它们的组合。
[0099] 在实施例88中，实施例87的方法任选地构造成，所述抗青光眼药包括肾上腺素能 激动剂、肾上腺素能拮抗剂、全身的或局部的碳酸酐酶抑制剂、前列腺素、或降血压脂质、或 它们的组合。
[0100] 在实施例89中，实施例88的方法任选地构造成，所述前列腺素包括比马前列腺 素、曲伏前列腺素、或拉坦前列腺素、或它们的组合。
[0101] 在实施例90中，实施例82-89中的至少ー个的方法任选地构造成，所述药物适用 于治疗具有开角型青光眼或高眼压症的人的高眼圧/眼内圧。
[0102] 在实施例91中，实施例87的方法任选地构造成，所述抗微生物剂包括抗生素、四 环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、利福平、环 丙沙星、妥布霉素、庆大霉素、红霉素、青霉素、磺胺类药、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、 磺胺异5恶唑、呋喃西林、丙酸钠、抗真菌药、两性霉素B、咪康唑、抗病毒药、碘苷三氟胸苷、 阿昔洛韦、丙氧鸟苷、或干扰素、或它们的组合。
[0103] 在实施例92中，实施例87的方法任选地构造成，所述皮质类固醇或其它抗炎药 包括环孢菌素、氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸盐、氟轻松、甲 羟松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松龙21-磷酸盐、醋酸泼尼松龙、氟米龙、倍他米松、曲安西 龙、曲安奈德、可的松、对氟米松、非留体抗炎药、水杨酸盐、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟 比洛芬、吡罗昔康吲哚美辛、布洛芬、萘可普、吡罗昔康、萘丁美酮、酮咯酸、溴芬酸、奈帕芬 胺、或舒洛芬、或它们的组合。
[0104] 在实施例93中，实施例87的方法任选地构造成，所述解充血药包括血管收缩药、 去氧肾上腺素、萘甲唑啉、或四氢唑啉、或它们的组合。
[0105] 在实施例94中，实施例87的方法任选地构造成，所述预防或修饰变应性应答的药 剂包括抗组织胺药、细胞因子抑制剂、白细胞三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂、环孢菌 素、或它们的组合。
[0106] 本发明的泪管植入物和方法的这些和其它实施例、优点和特征将在下文中的详细 说明中部分地阐明。这个概要意在提供本专利申请的主题的综述。不意在提供对本发明主 题的排外的或穷举的描迷。详细说明包括于此，用于提供关于本专利申请的进一歩的信息。
【附图说明】
[0107] 在附图中，贯穿若干附图，相同的附图标记可以用于说明类似的部件。具有不同的 字母后缀的相同的附图标记可以用于表示类似的部件的不同实施例。附图总体上以实施例 的方式而不是限制的方式说明本文中讨论的多种实施方案。
[0108] 图1-2说明了与眼有关的解剖组织结构的示意图的实施例，这些组织结构提供了 其中可以使用本发明的泪管植入物的适当环境；
[0109] 图3说明了本发明的泪管植入物的一个实施例，显示了"两半式"植入物设计。
[0110] 图4A说明了本发明的泪管植入物的等轴视图的一个实施例，它构造成保留在泪 点和小管解剖学内。
[0111] 图4B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图4A的线4B-4B作出的本发 明的泪管植入物的横断面视图的一个实施例。
[0112] 图4C说明了沿着与植入物纵轴平行的线作出的本发明的泪管植入物的横断面视 图的另一个实施例。
[0113] 图5说明了本发明的泪管植入物的装配的一个实施例，它构造成保留在泪点和小 管解剖学内。
[0114] 图6说明了本发明的泪管植入物的示意图的ー个实施例，它保留在泪点和小管解 剖学内。
[0115] 图7A-7G说明了本发明的其它泪管植入物的横断面视图的实施例，它们每个构造 成保留在泪点和小管解剖学内。
[0116] 图8说明了生产本发明的泪管植入物的方法的一个实施例，所述泪管植入物构造 成保留在泪点和小管解剖学内。
[0117] 图9-12说明和图示了本发明的泪管植入物的实施例实验結果，所述泪管植入物 构造成保留在泪点和小管解剖学内。
[0118] 发明详述
[0119] 在本专利文件中，描述了生物相容的泪管植入物和有关的方法，它们提供在眼泪 点内的安全、偏压保留。泪管植入物可以包括植入物本体，后者构造成至少部分地通过泪点 并插入有关的泪小管。植入物本体可以包括第一和第二部分，其中所述第一部分用聚合物 形成，且具有第一直径，所述第二部分也用聚合物形成，且包括具有第二直径的基底部件。 在不同的实施例中，基底部件的第二直径小于第一个本体部分的第一直径。可扩张保留部 件至少部分地在基底部件上偶联，且构造成在插入泪点后通过吸收泪液而膨胀。以此方式， 可扩张保留部件的至少一部分可以偏靠在泪小管壁的至少一部分上，以保持泪管植入物的 植入位置。在一个实施例中，所述泪管植入物包括泪点塞（punctualplug)。在不同的实施 例中，所述泪管植入物可以另外包含药物或其它药剂供体，其包含在所述第一部分或可扩 张保留部件中的至少ー个中，从而提供治疗剂向例如眼或鼻道之一或二者的持续释放。
[0120] 本发明的泪管植入物可以安全地保留在眼中或附近，例如为了下述的ー个或多个 目的：成功地阻滞来自眼的泪流，或提供药物或其它治疗剂向眼、鼻道或鼻泪系统的其它部 分的持续递送。把泪管植入物构造成包括可扩张保留部件，该部件至少部分地在植入物本 体的第二个更小直径部分上偶联，可以抑制泪管植入物不注意地脱离植入的泪点和小管位 置，且可以用于至少部分地阻滞穿过泪小管的流体流动。另外，通过把可扩张保留部件构造 成至少部分地在植入物本体的第二个更小直径部分上偶联，通过相对大的表面偶联面积， 可扩张保留部件（或任选地，中间可膨胀部件）和植入物本体之间的充分黏合是可行的。
[0121] 图1-2说明了与眼100有关的解剖组织结构的示意图的实施例。显示的解剖组织 结构适合使用本文讨论的泪管植入物和方法进行治疗。眼100是球体结构，其包括具有3 层的壁：外部的巩膜102,中间的脉络膜层104和内部的视网膜106。巩膜102包括坚硬的 纤维包衣，其保护内层。除了前面的透射区以外，大部分是白色的，所述透射区是角膜108， 它允许光线进入眼100。
[0122] 脉络膜层104位于巩膜102的内侧，含有许多血管，且在眼100的前部被修饰成色 素沉着的虹膜110。双凸透镜112位于瞳孔后面且与之紧邻。房114在透镜112后面，充满 了玻璃状液，即胶状物质。前房和后房116分别位于角膜108和虹膜110之间，且充满了房 水。在眼100的后面，是感知光的视网膜106。
[0123] 角膜108是ー种透光的组织，其将图像传送到眼100的后面。它包括血管组织，通 过浸泡在泪液和房水中，以及从连接角膜108和巩膜102之间的接头的血管，为前述血管组 织供给营养物和氧。角膜108包括一条使药物渗透进眼100的通道。
[0124] 与眼100有关的其它解剖组织结构包括泪液排泄系统，后者包括分泌系统230、分 配系统和排泄系统。分泌系统包含分泌体，其由于泪蒸发和反射而受到眨眼和温度变化的 刺激，具有输出副交感神经的分泌体会响应于身体或情绪刺激而供给和分泌泪液。分配系 统包括眼睑202和在睁开的眼的眼睑边缘周围的泪弯月面（tearmeniscus)，它们通过眨 眼将泪液分布在眼表面，从而減少干燥区域的形成。
[0125] 按照排泄流动次序，泪液排泄系统的排泄部分包括泪点、泪小管、泪囊204和泪管 206。从泪管206,泪液和其它可流动的物质排进鼻系统的通道。泪小管包括上泪小管208 和下泪小管210,它们分别在眼100附近终止于上212和下214泪点处。上212和下214 泪点在眼睑边缘内侧末端处在结膜囊218附近的睫和泪管部分的接头216处轻微隆起。上 212和下214泪点通常是圆的或轻微卵圆形的开ロ，其周围是结缔组织环。泪点212、214各 自连通（leadinto)它们各自泪小管的垂直部分220、222,然后在泪小管弯曲250处转为更 水平，以在泪囊204的入口处彼此连接。泪小管208、210通常是管状，且内部衬有被弹性组 织包围的复层扁平上皮，这允许它们被扩张或偏压。如证实的，泪小管囊252存在于泪小管 弯曲250的外边缘附近。根据本发明的主题的特征，泪管植入物可以穿过任ー个泪点并插 入它的连通泪小管。
[0126] 图3说明了可以插入泪点212、214(图2)中的泪管植入物300的一个实施例。泪 管植入物300向泪点212、214中的插入，可以实现下述ー项或多项：抑制或阻滞穿过泪小管 208、210(图2)的泪流（例如，以治疗干眼），或将治疗剂持续递送至眼（例如，以治疗感染、 炎症、青光眼或其它眼疾病或病症）或鼻道（例如，以治疗窦或变态反应病症）。在某些实 施例中，递送药剂的时间段包括至少1周、至少1个月、或至少3个月。在某些实施例中，泪 管植入物300具有约0. 3毫米至约1. 5毫米的宽度。在某些实施例中，泪管植入物300具 有约1. 5毫米至约6毫米、例如约2毫米至约3毫米的长度。
[0127] 在一个实施例中，泪管植入物300包含聚氨酯聚合物或共聚物。典型地，泪管植入 物是由非常疏水的有机硅聚合物形成，且另外，通常通过在有催化剂存在下有机硅前体的 聚合来形成。但是，聚氨酯聚合物和共聚物可以是热塑性的，且因此可以熔化，并铸造成希 望的形式。药物可以分散在聚氨酯熔化物内，后者是熔化形式本身或作为固体材料的分散 体。聚氨酯聚合物和共聚物也可以溶解在不同的有机溶剂（例如二氯甲烷或四氢呋喃）中， 然后通过去除溶剂，例如通过蒸发，铸成希望的形式。另外，药物可以与聚氨酯一起分散或 溶解在有机溶剂中，从而在去除溶剂后，得到期望形式的含有药物的聚氨酯。
[0128] 在图3中，泪管植入物300显示为"两半式"植入物设计。在该实施例中，可扩张 保留部件314,例如可以在泪管植入物300的一部分上结合或偶联、使它至少部分地包封泪 管植入物300的一部分的可膨胀材料，形成与泪管植入物300的本体的第一部分304的接 头。泪管植入物300的本体的第一部分304可以由生物相容的且当接触水介质时膨胀小于 100wt%的第一聚合物形成，例如生物相容的聚氨酯聚合物或共聚物。例如，第一聚合物可 以包含聚氨酯-有机硅共聚物。ー个实例是Pursil'?,即适合医用的生物相容的、生物不可 降解的共聚物。也可以使用其它类似的材料，只要它们是生物相容的且当接触水介质时基 本上不膨胀或微小膨胀。例如，在接触水介质后基本上不膨胀的亲水的聚氨酯可以用于提 高泪管植入物300的非水凝胶组分的表面润湿能力（wetability)。可扩张保留部件314可 以由生物相容的且当接触水介质时膨胀大于l〇〇wt%以形成水凝胶的第二聚合物形成，例 如生物相容的可形成水凝胶的聚氨酯聚合物或共聚物。例如，可以使用可形成水凝胶的材 料TG-500或TG-2000，其能够在暴露于水介质后膨胀多达500-2000wt%。
[0129] 在该两半式设计中，未包裹可扩张保留部件314。植入物本体的第一部分304和可 扩张保留部件314之间的接头包括中间部件350,其任选地包含在水介质中具有中等膨胀 程度的第三聚合物，且在一定程度的张カ下，例如当从泪小管取出植入物时，其強度足以保 持植入物完整。第三聚合物可以是适合黏合第一和第二聚合物的生物相容的聚氨酯聚合物 或共聚物。其可以是在暴露于水介质后中等膨胀的聚合物。
[0130] 图4A说明了可插入泪点212、214(图2)中的泪管植入物300的其它实施例的泪 管植入物本体的第一部分304。在不同的实施例中，泪管植入物300包括植入物本体402， 后者包括第一 304和第二406部分，所述植入物本体402的大小和形状适合至少部分地插 入泪点212、214。第一部分304由聚合物形成，且具有第一直径408。第二部分406也由聚 合物形成，且包括基底部件412 (例如，芯棒或脊柱-样部件），其具有小于第一直径408的 第二直径410。在一个实施例中，第一个304和第二406部分完全偶联，且包括单ー植入物 本体402。在一个实施例中，如图7E-7G所示，第一 304和第二406部分是分开的组件，它们 可以通过例如偶联空隙和偶联臂之间的啮合而彼此偶联。
[0131] 可扩张保留部件314,例如可膨胀材料，可以在基底部件412上结合或偶联，使它 至少部分地包封基底部件412的一部分。在一个实施例中，可扩张保留部件基本上包封基 底部件412。随着可扩张保留部件314吸收或以其它方式保留泪液或其它流体，例如在插入 泪点212、214后，它的大小増加，且它的形状可以变化，从而迫使它自身靠在且轻轻偏压在 有关的泪小管208、210壁上。据信，可扩张保留部件314会为受试者提供保留舒适，且可以 通过泪小管208、210壁的受控偏压来提高泪管植入物300保留。
[0132] 将可扩张保留部件314放置在植入物本体402的一部分上，允许保留部件314在 原位自由地暴露于泪液，从而实现广范围的潜在扩张率。此外，基底部件412提供了足够的 偶联表面积，可扩张保留部件314可以例如与其黏合，使得在从受试者取出泪管植入物300 后，可扩张保留部件314的材料不保留在泪点212、214中。如在该实施例中所示的，可扩张 保留部件314可以包括未扩张的、"干燥的或脱水的"状态，该状态有助于穿过泪点212、214 并插入有关的泪小管208、210。一旦放入泪小管208、210中，可扩张保留部件314可以吸收 或以其它方式保留泪液，以形成扩张的结构。
[0133] 在某些实施例中，植入物本体402可以包括圆柱-样结构，其包括安置在第一部分 304的近端418附近的腔416。在该实施例中，腔416从近端418向内延伸，且包括释放第 ー药物的或释放其它药剂的药物供体420,以提供药物或其它药剂向眼100的持续释放。药 物或其它药剂释放，可以至少部分地通过药物供体420的暴露表面而进行。在一个实施例 中，例如如图4B所示，药物供体420的暴露表面可以位于近端418上面，使得药物供体420 至少部分地伸到植入物本体402外面。在某些实施例中，药物供体420的暴露表面可以与 近端418齐平或略低，使得药物供体420不仲到植入物本体402外面。
[0134] 在某些实施例中，通过控制暴露表面附近的几何学或药物浓度梯度，可以实现预 定的药物或药剂释放速率。例如，可以用特定的几何学或适合在下述情况中控制药物或其 它药剂在眼100上的释放速率的其它技术，例如在急性基础（acutebasis)，或在慢性基础 (chronicbasis)的门诊患者就诊（outpatientdoctorvisits)之间，构造幕露的表面。 在DeJuan等人共同拥有的标题为"NASOLACRMALDRAINAGESYSTEMMPLANTSFORDRUG THERAPY"的美国专利申请号11/695, 545(它通过參考整体并入本文）中，可以找到关于来 自药物供体420的一种或多种药物或其它药剂的有效释放速率的其它讨论，包括得到特定 释放速率范围的描述。
[0135] 植入物本体402可以包括积分反馈（integralfeedback)或其它突出物422,例如 至少部分地从或绕着植入物本体第一部分304的近端418侧面地延伸的突出物。在ー个实 施例中，突出物422包括部分地纵倾的头部分，其绕着近端418从植入物本体外表面360度 延伸。在一个实施例中，突出物422包括完整头部分，其绕着近端418从植入物本体外表面 360度延伸。在一个实施例中，突出物422包括类似于平盘的横断面形