抗白癣菌症外用液剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明关于以适合作为抗白癣菌剂的新的2-(1Η-吡唑-1-基）苯酚衍生物或其 制药学上可接受的盐作为有效成分用于白癣菌症的预防或治疗的外用液剂。
【背景技术】
[0002] 真菌症为起因于真菌感染人类或动物的疾病。就人类的代表性真菌症而言，已知 有念珠菌所引起的念珠菌症、隐球菌所引起的隐球菌病、曲霉菌所引起的曲霉菌病、接合菌 所引起的接合菌病、白癣菌所引起的皮肤丝状菌症（白癣）等（病原真菌及真菌症（南山 堂、改订2版），P42-45 ;非专利文献1)。
[0003] 作为真菌症的病原菌之一的白癣菌为引起白癣的皮肤丝状菌，具有角质分解能力 的性质。通过此种能力，可侵入皮肤、指甲、毛发而引起白癣（病原真菌及真菌症（南山堂、 改订2版），pl84-187 ;非专利文献2)。
[0004] 在日本，指甲白癣是由被称为指甲真菌症的病原菌的90%以上的皮肤丝状菌所引 起的指甲的疾病，为伴随指甲的混浊、肥厚、破坏、变形等症状的疾病。现在，已知日本人每 10人中有1人，即约有1200万名患者。其为多发于高龄者的疾病，除了担心今后患者数进 一步增加外，也有糖尿病患者容易罹患该症的报告，并指出有引起严重并发症的可能性。
[0005] 现在在日本作为指甲真菌症的治疗方法，只认可抗真菌剂（伊曲康唑及特 比萘芬等）的内服药。但是，内服的抗真菌剂被指出有药物相互作用、肝功能障碍、 长期给药所引起的副作用。此外，指甲白癣罹患率高的高龄者、糖尿病患者等大多服 用多种药剂，所以难以为了治疗指甲白癣而经口给药抗真菌药的情况颇多（Br. J. Of Dermatol.，vol. 139 (4)，p665, 1998 年；非专利文献 3)。
[0006] 从外用抗白癣菌剂来看，为了使外用的抗白癣菌剂发挥药效，除了药物本身要具 有强的抗白癣菌活性以外，还需要使药物浓度在感染部位的表皮角质层和指甲达到高的水 平。但是，通常的皮肤真菌症所使用的外用抗真菌剂，不能在指甲角质或内部、指甲根部达 到充分的浓度，因此，无法得到充分的效果。
[0007] 在海外，含阿莫罗芬或环吡酮胺的外用指甲涂剂已被认可并被使用。但是这些对 指甲的浸透性非常低，无法期待进一步透过达到指甲母细胞。
[0008] 因此，作为指甲白癣等白癣菌症的外用液剂方面，不只要有强的抗白癣菌活性，亦 必须对指甲有高透过性，但尚未出现此种外用液剂。
[0009] 另一方面，作为具有2-(1H-吡唑-1-基）苯酚骨架的化合物，已知有在吡唑环的 3位及5位具有甲基的2-(3, 5-二甲基-IH-吡唑-1-基）苯酚（武田研宄所年报（1963 年）22, p27;非专利文献4)。它们是以阻止人类结核菌的増殖作为目的。但是，非专利文献 4中，并未公开2-(3,5-二甲基-IH-吡唑-1-基）苯酚以外的2-(1Η-吡唑-1-基）苯酚化 合物。
[0010] 作为2-(3, 5-二甲基-IH-吡唑-1-基）苯酚以外的具有2-(1H-吡唑-1-基）苯酚 骨架的化合物，已知有2-(1Η-吡唑-1-基）苯酚、2-(3,5-二甲基-IH-吡唑-1-基）-1,4-苯 二酚、2-(4-氯-3, 5-二甲基-IH-吡唑-1-基）-1，4-苯二酚等。它们可被利用于各种化学 反应、电致发光元件化合物的原料（专利第4284169号：专利文献1)、光稳定剂（西班牙公 开公报第20158648号：专利文献2)等。另外，在W02003/005999(专利文献3)中，公开了 2_ (5-氨基-3-叔丁基-IH-吡唑-1-基）-5-甲基苯酚。
[0011] 但是，在这些现有技术文献中，均未暗示及公开具有2-(1H-吡唑-1-基）苯酚骨 架的化合物与抗白癣菌活性有关。
[0012] 现有技术文献
[0013] 专利文献
[0014] 专利文献1 :专利第4284169号
[0015] 专利文献2 :西班牙公开公报第20158648号
[0016] 专利文献 3 :W02003/005999
[0017] 非专利文献
[0018] 非专利文献1 :病原真菌及真菌症（南山堂，改订2版），p42-45
[0019] 非专利文献2 :病原真菌及真菌症（南山堂，改订2版），pl84-187
[0020] 非专利文献 3 :Br. J. of Dermatol.，vol. 139 (4)，p665, 1998 年
[0021] 非专利文献4 :武田研宄所年报（1963年）22, p27
【发明内容】
[0022] 如上所述，作为指甲白癣等表层性真菌症的外用液剂，迫切期望开发不仅具有抗 真菌活性，还对指甲还具有高透过性的外用液剂。因此，本发明的目的在于提供具有抗白癣 菌活性，进而具有高指甲透过性的指甲和/或皮肤用外用液剂。
[0023] 本发明的发明人发现含有下述式（I)所示的具有2-(1Η-吡唑-1-基）苯酚骨架 的化合物或其盐及聚合物的外用液剂，在使用到指甲和/或皮肤时可形成皮膜，具有高指 甲透过性、高保存稳定性、及高抗白癣菌活性，而且，具有抑制药物析出的效果，基于这些发 现而完成了本发明。
[0024] 即，本发明关于一种用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂， 该外用液剂含有成膜剂和通式（I)所示的化合物或其盐，
[0025] [化学式1]
[0026]
【主权项】
1. 一种用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂，该外用液剂含有成 膜剂和通式（I)所示的化合物或其盐，
式（I)中，R1表示氢原子、C H烷基或三氟甲基； R2表示氢原子、C η烷基、卤素 、-COO (Cp6烷基）或（CH2)HCOOR,其中，R表示氢原子或 。卜6烷基； R3表不氛原子、C K烷基、氣基、二氣甲基或0R，其中，R表不氛原子或C K烷基； R4表不羟基； R5表不氛原子、C K烷基、羟基或卤素； R6表示氢原子、C η烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR aRb、硝基、羟基Cp6烷 基、-C0NRaRb、-COO (C1^烷基）、-C00H、- (CH 2) hCOOR 或 0Ra，其中，R 表示氢原子或 C^6烷基， RaS Rb相同或不同，表示氢原子、C η烷基或C η酰基； R7表不氢原子、C K烷基、-OR或卤素，其中，R表不氢原子或C K烷基； R8表不氣原子、C K烷基、羟基、氣基或硝基。
2. 根据权利要求1所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂含有通式（I) 所示的化合物或其盐， 式（I)中，R1为氢原子或C κ烷基； R2为氢原子、C η烷基、卤素或-(CH 2) hCOOR，其中，R表示氢原子或Cp6烷基； R3为氢原子或C κ烷基； R4为羟基； R5为氢原子； R6表示氢原子、C η烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR aRb、硝基、羟基Cp6烷 基、-CONRaRb、-COOH或OR%其中，Rl Rb相同或不同，表示氢原子、C ^烷基或C ^酰基； R7为氢原子； R8为氢原子、C κ烷基、氨基或硝基。
3. 根据权利要求1所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂含有通式（I) 所示的化合物或其盐， 式⑴中，R1为C η烷基； R2为氢原子、C κ烷基或卤素； R3为C η烷基； R4为羟基； R5为氢原子； R6表不氛原子、C K烷基、卤素或ORa，其中，1^表不氛原子、C K烷基或C K醜基； R7为氢原子； R8为氢原子。
4. 根据权利要求1所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂含有通式（I) 所示的化合物或其盐，式（I)中，R1为C η烷基，R2为氢原子，R 3为C η烷基，R4为羟基，R5 为氢原子，R6为C κ烷基，R7为氢原子，R8为氢原子。
5. 根据权利要求1所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂含有 2-(3, 5-二甲基-IH-吡唑-1-基）-5-甲基苯酚。
6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，成膜剂含有 聚合物而形成。
7. 根据权利要求6所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，聚合物为共聚维酮、聚维 酮、丙烯酸树脂烷醇胺或甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物。
8. 根据权利要求1-7中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂 含有低级醇而形成。
9. 根据权利要求1-8中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂 含有增粘剂而形成。
10. 根据权利要求9所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，增粘剂为聚硅氧烷衍生 物、疏水性羟基丙基甲基纤维素或泊洛沙姆。
11. 根据权利要求1-10中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，相对于液 剂总量，该外用液剂以1-30质量％的比例含有通式⑴所示的化合物或其盐。
12. 根据权利要求1-10中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，相对于液 剂总量，该外用液剂以1-20质量％的比例含有通式⑴所示的化合物或其盐。
13. 根据权利要求1-10中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，相对于液 剂总量，该外用液剂以5-15质量％的比例含有通式（I)所示的化合物或其盐。
14. 根据权利要求1-13中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液 剂用于预防或治疗指甲白癣。
【专利摘要】本发明提供一种具有抗白癣菌活性、且具有高指甲透过性的外用液剂。该外用液剂用于白癣菌症的预防或治疗，含有成膜剂和通式(I)所示的化合物或其盐，式(I)中，R1表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；R2表示氢原子、C1-6烷基、卤素、-COO(C1-6烷基)或(CH2)1-3COOR(R表示氢原子或C1-6烷基)；R3表示氢原子、C1-6烷基、氨基、三氟甲基或OR(R表示氢原子或C1-6烷基)；R4表示羟基；R5表示氢原子、C1-6烷基、羟基或卤素；R6表示氢原子、C1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、羟基C1-6烷基、-CONRaRb、-COO(C1-6烷基)、-COOH、-(CH2)1-3COOR或ORa(R表示氢原子或C1-6烷基，Ra及Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基)；R7表示氢原子、C1-6烷基、-OR(R表示氢原子或C1-6烷基)或卤素；R8表示氢原子、C1-6烷基、羟基、氨基或硝基。
【IPC分类】A61K31-415, A61P17-00, A61K9-08, A61P31-10, A61K47-32
【公开号】CN104661661
【申请号】CN201380040338
【发明人】古田佳子, 小松千记, A·嘉屋, 高畑祥, 田端祐二
【申请人】明治制果药业株式会社
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年7月30日
【公告号】CA2879846A1, EP2889031A1, US20140030209, WO2014021282A1