用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本专利申请要求于2012年9月26日提交的美国专利申请序列号61/705, 900的 优先权，该专利申请的内容全文以引用方式并入本文用于所有目的。
技术领域
[0003] 本文描述了用抗雄激素治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述抗雄激素 包括但不限于4- [7- (6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基）-8-氧代-6-硫代-5, 7-二氮杂螺 [3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
【背景技术】
[0004] 前列腺癌是男性第二最常被诊断出的癌症，并为男性患癌死亡的第二大原因。基 于患病的程度、激素的状态以及是否存在可检测到的转移，将前列腺癌从被诊断出到死亡 的过程最恰当地分类为以下一系列临床状态：原位前列腺癌，放射治疗或外科治疗后前列 腺特异性抗原（PSA)的水平升高但不存在可检测到的转移，以及在非去势或去势状态下出 现临床转移。
【发明内容】
[0005] 在一个方面，本文描述了治疗男性的非转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，该方 法包括向患有非转移性去势抵抗性前列腺癌的男性施用治疗有效量的抗雄激素。在一些实 施例中，其中非转移性去势抵抗性前列腺癌是高风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌。在 一些实施例中，患有高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌的男性具有少于或等于10个月 的前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT)。在一些实施例中，施用抗雄激素提供了男性患者的 无癌细胞转移生存期的延长。
[0006] 在另一方面，本文描述了延长患有前列腺癌的男性的无癌细胞转移生存期的方 法，该方法包括向患有前列腺癌的男性施用治疗有效量的抗雄激素。在一些实施例中，前列 腺癌为非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌为高风险的非转移性去 势抵抗性前列腺癌。在一些实施例中，患有高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌的男性具 有少于或等于10个月的前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT)。
[0007] 在一些实施例中，抗雄激素为非留族抗雄激素。
[0008] 在一些实施例中，抗雄激素直接结合到雄激素受体的配体结合结构域。
[0009] 在一些实施例中，抗雄激素为第二代抗雄激素。
[0010] 在一些实施例中，抗雄激素为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基）-8-氧 代-6-硫代-5, 7-二氮杂螺[3. 4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；4- (3- (4-氰 基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯 甲酰胺（恩杂鲁胺（61^&11^311^(16)) ;或4-[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基）-8-氧代-6-硫 代-5, 7-二氮杂螺[3. 4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（RD162)。 toon] 在一些实施例中，将抗雄激素经口施用给男性。在一些实施例中，将抗雄激素以片 剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或分散剂的形式施用给男性。在一些实施例中，将抗雄激 素以连续每日给药方案施用给男性。
[0012] 在一些实施例中，抗雄激素为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基）-8-氧 代-6-硫代-5, 7-二氮杂螺[3. 4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。在一些实 施例中，将4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基）-8-氧代-6-硫代-5, 7-二氮 杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺每日施用给男性。在一些实施例 中，将4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基）-8-氧代-6-硫代-5, 7-二氮杂 螺[3. 4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺经口施用给男性。在一些实施例中， 将4_ [7_ (6_氛基_5_二氣甲基批陡_3_基）_8_氧代_6_硫代_5, 7_二氣杂螺[3. 4] 辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺以每天约30mg至每天约480mg的剂量经口施用给男性。 在一些实施例中，将4- [7- (6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基）-8-氧代-6-硫代-5, 7-二氮 杂螺[3. 4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺以每天约180mg至每天约480mg的剂量经口 施用给男性。在一些实施例中，将4- [7- (6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基）-8-氧代-6-硫 代-5, 7-二氮杂螺[3. 4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺以每天约30mg、每天约60mg、 每天约90mg、每天约120mg、每天约180mg、每天约240mg、每天约300mg、每天约390mg、或每 天约480mg的剂量经口施用给男性。在一些实施例中，将4-[7_(6-氰基-5-三氟甲基吡 啶-3-基）-8-氧代-6-硫代-5, 7-二氮杂螺[3. 4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺以 每天约240mg的剂量经口施用给男性。在一些实施例中，将4- [7- (6-氰基-5-三氟甲基吡 啶-3-基）-8-氧代-6-硫代-5, 7-二氮杂螺[3. 4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺以 连续每日给药方案经口施用给男性。
[0013] 在本文所述的任何实施例中，治疗方法还包括施用促性腺激素释放激素（GnRH) 激动剂。在一些实施例中，GnRH激动剂为醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、戈 舍瑞林或德舍瑞林。
[0014] 在任何上述方面，将有效量的抗雄激素：(a)全身性施用给男性；和/或（b)经口 施用给男性；和/或（c)经静脉内施用给男性；和/或（d)经注射施用给男性。
[0015] 在任何上述方面，将有效量的抗雄激素⑴每日施用一次；或者（ii)在一天内施 用多次。在一些实施例中，将有效量的抗雄激素每日施用一次、每日施用两次、每日施用三 次或每日施用四次。
[0016] 在任何上述方面，将有效量的抗雄激素连续地或间歇地施用。在一些实施例中，将 有效量的抗雄激素连续施用。在一些实施例中，将有效量的抗雄激素每日施用。
[0017] 在一些实施例中，将本文提供的化合物经口施用。
[0018] 根据以下【具体实施方式】，本文所述的方法、用途和组合物的其他目标、特征和优点 将变得显而易见。然而，应当理解，虽然【具体实施方式】和具体实例给出了具体的实施例，但 仅以举例说明的方式给出，因为根据以下【具体实施方式】，在本公开的实质和范围内的各种 变化和修改对本领域的技术人员将变得显而易见。
【具体实施方式】
[0019] 应当认识到，为清楚起见，本文在独立实施例的上下文中描述的本发明的某些特 征也可以组合形式提供在单个实施例中。也就是说，除非显然不相容或明确地被排除在外， 否则每个单独的实施例均被视为可与任何其他实施例组合，并且这种组合被认为是另一个 实施例。相反地，为简明起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分 开提供或以任何子组合的形式提供。最后，虽然实施例可作为一系列步骤的一部分或更一 般结构的一部分进行描述，但每个所述步骤本身也可被视为可与其他实施例组合的独立实 施例。
[0020] 连接术语"包括"、"基本上由…组成"和"由…组成"旨在表示专利用语中它们普 遍被人们接受的含义；也就是说，（i)与"包含"、"具有"或"特征在于"同义的"包括"是包 括性或开放性的，且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤；（ii) "由…组成"将权利要 求中未指定的任何要素、步骤或成分排除在外；并且（iii) "基本上由…组成"将权利要求 的范围限制到指定的材料或步骤，以及不会实质性影响受权利要求书保护的本发明的基本 和新颖特性的那些材料或步骤。以短语"包括"（或其等同形式）描述的实施例也提供了以 "由…组成"和"基本上由…组成"独立描述的那些实施例。
[0021]