专利名称：抗前列腺癌药物(r)-比卡鲁胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物制备技术领域，更确切地说是抗前列腺癌药物(R)-比卡 鲁胺的制备方法。
背景技术：
前列腺癌是目前男性中最常见的恶性肿瘤，其发病率在男性癌症中位居第二。前 列腺癌的药物治疗方法中，抗雄激素药单独或联合应用，作为同时阻断睾丸和肾上腺的雄 激素功能治疗方法，在临床上已被广泛应用。非留体雄激素拮抗剂比卡鲁胺是捷利康公司 开发的一个较新的非留体抗雄激素类药物，商品名为康士得(Casodex)，是一个纯抗雄激素 药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期。是当今前列腺癌 治疗药物中评价最好和应用最广的药物。比卡鲁胺是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好， 且有较长的半衰期。由于其独特的疗效，在国内外多用于晚期前列腺癌的联合治疗。目前， 国外已核准150mg剂量的比卡鲁胺用于治疗早期前列腺癌。作为前列腺癌的一线治疗用 药，目前该药在国外市场的销售处在一个上升期。比卡鲁胺比氟他胺疗效较佳，副作用较 小，耐受性好，长效、剂量小。本品每天服1片(50mg)即可。而氟他胺每天需服三次，每次 250mg。比鲁卡胺是消旋物，其大多数抗雄激素活性体现在R异构体，R异构体的活性是S 异构体的60倍。比卡鲁胺的两个对映体都在肝脏代谢，其中S对映异构体的代谢比R异构 体快得多，这增加了肝脏的负担尤其对于肝损伤的病人，采用单一活性异构体可降低药物 的摄入量，将有利于减轻肝脏负担。R-比卡鲁胺能有效地治疗前列腺癌，良性前列腺肥大， 能降低摄入比卡鲁胺消旋物带来的副作用包括男性胸部女性化，胸闷，发热脸红等。R-比卡鲁胺化学名为(2R)-N-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰 基]-2-羟基-2-甲基丙酰，其结构式如下 文献报道的R-比鲁卡胺合成方法1由Kermht D等报道，起始原料国内无生产，需 进口，价格较贵，另有原料DCC不易保存，易吸水，且需柱层析纯化，不适合工业化生产；
合成方法2由Tukcer H等报道，该路线以消旋的比卡鲁胺为原料，利用率仅50%， 原材料费用较高，生产企业无市场竞争优势；合成方法3由Loenid K等报道，整条路线无特殊试剂，原料易得，并且各步反应无 特殊要求，较适合工业化生产。但该条路线使用了苯、甲苯等毒性极大的溶剂、氢化钠等易 燃易爆试剂，需柱层析纯化，工业化生产成本较高。经比较上述3条合成路线，认为路线3较适合今后工业化生产要求，参考此路线制 备R-比卡鲁胺，对原工艺进行了改进，进一步优化各个参数，同时对工艺进行工程化研究。
发明内容
本发明的所要解决的问题是提供一种抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方 法，该方法操作简便，反应时间较短，收率较高，适合工业化生产。本发明提供的技术方案是抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法，以化合物 III (R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料，经过酰化反应制得化合物IV(R)-3-溴-2-羟 基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺、化合物IV经过缩合反应制得化合 物V (R) -3- [ (4-氟苯基)硫基)]-2-羟基-2-甲基-N- [4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰 胺、化合物V经过氧化制得(R)-比卡鲁胺；其关键是所述酰化反应为将(R)-3-溴-2-羟 基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶溶解于N，N-二甲基 乙酰胺中，然后于-10 -15°C滴加氯化亚砜，加毕后保温反应1-5小时，升至室温反应 8-12，转至饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥， 抽滤，滤液蒸除溶剂，乙酸乙酯和正己烷结晶得白色固体化合物IV;其中(R)-3-溴-2-羟 基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶用量摩尔比为 1 0.9-1.1 0.2-0.3 1. 2-1. 3;优选为 1 0. 9 0. 25 1.2。本发明将化合物III、4-氰基_3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶一起加入溶 剂中，在低温下滴加氯化亚砜，室温反应，得到产品，并用混合溶剂乙酸乙酯和正己烷结晶， 质量达到要求，而且操作简便，反应时间短，化合物IV的收率高(高达85%以上)，环境污 染小。本发明所述缩合反应可以采用现有技术的方法，也可以采用下述方法35-60wt% 甲醇钠的四氢呋喃溶液于_5 2 °C通氮气，滴加4-氟苯硫酚，搅拌15 60min后滴加40 60wt%化合物IV的四氢呋喃溶液；加毕室温搅拌8 12h，蒸除溶剂，纯化得白色固体化合 物V;甲醇钠、4-氟苯硫酚、化合物IV用量摩尔比为1.2 1.4 1.0 1.2 1。本发明 用甲醇钠代替了现有技术中采用的易燃易爆的氢化钠，安全且便于工业化生产。本发明化合物III可以采用现有技术的方法制备，也可以采用由下法制得将 D-脯氨酸、丙酮和2-6mol/L氢氧化钠溶液按15g 90_142ml 70_90ml的比例混合，于 0 5°C滴加2-甲基丙烯酰氯，同时控制pH 13 14，加毕升至室温反应3_5小时，蒸除丙 酮，加硫酸调PH至1-3，加氯化钠至饱和，用乙酸乙酯萃取，干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，用体 积比1 1 3 1的乙酸乙酯和正己烷混合溶剂结晶得白色固体化合物I(2R)-l-(2-甲 基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸；将20 35wt %化合物I的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，在氮 气保护下滴加120-140ml的20 40wt %的N-溴代琥珀酰亚胺的N，N- 二甲基甲酰胺溶液， 加毕室温反应5-7小时，蒸除溶剂，水洗，抽滤得白色固体化合物II (3R)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2，l_c] [1，4]_噁嗪-1，4-二酮；化合物II经水解反应制得化合物III ；D-脯 氨酸和2-甲基丙烯酰氯的用量摩尔比为1 1.4 1.6。采用上述方法可以提高化合物 II的收率。
具体实施例方式1、(2R)-l-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸(化合物I)D-脯氨酸(15g、0. 13mol)丙酮(120ml)和6mol/L氢氧化钠溶液(90ml)于0 5°C滴加(滴速以保持体系温度0 5°C为宜)2_甲基丙烯酰氯(13. 6g、0. 20mol)，控制pH 13以上，加毕升至室温反应3h，蒸除丙酮加稀硫酸(40ml)调至pH约2，加氯化钠至饱和，用 乙酸乙酯(100ml X 3)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除部分溶剂，冷却后加正己烷至 变混，冰液冷却结晶得白色固体化合物1(16. lg)，熔点101 103°C，收率66.8%。2(3R)_溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2，1-(][1，4]-噁嗪-1，4-二酮(化合物II)化合物1(16. Ig,0. 088mol)的DMF(65ml)溶液中在氮气保护下滴加NBS(23. 5g 0. 13mol)的DMF (90ml)溶液，加毕室温反应5h，蒸除DMF，用水(1.0L)洗涤，抽滤，得白色固 体化合物Π(21. 5g)熔点149 152°C，收率89.0%。3、(R)-3-溴_2_羟基_2_甲基丙酸(化合物III)化合物11(20. 0g、0.08mol)和36%盐酸(150ml)加热回流8h，冷至室温加水 (1.5L)后用氯化钠(IOOg)饱和，用乙酸乙酯(300ml)萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠溶液 (260ml)提取，水层加36%盐酸调pH约2，用乙酸乙酯(300ml)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤 滤液蒸除溶剂，得灰白色固体，乙酸乙酯重结晶得白色固体3(10. 8g)，熔点105 108°C， 收率77. 1% ο4、(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺(化合 物IV)将化合物III (0. 060mol)、DMAP(0. 015mol)、4_ 氰基 _3_(三氟甲基)苯 胺(0. 054mol)加入DMA(80ml)中混勻，于-10 -15 V滴加(滴速以保持体系温 度-10 -15°C为宜)氯化亚砜(0. 072mol)加毕后保温反应2小时，升至室温反应过夜，转 至饱和碳酸氢钠溶液(500ml)中，用乙酸乙酯(100ml X 3)萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液 (IOOml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，乙酸乙酯和正己烷结晶得白色固体化 合物 IV(17. 4g)，熔点131 133°C，收率 91.0%。5、(R)-3-[(4-氟苯基)硫基)]-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯 基)]丙酰胺(化合物V)甲醇钠(0. 23mol)于四氢呋喃(15ml)中0°C通氮气，滴加(滴速以保持体系温度 0 5°C为宜)4_氟苯硫酚(0. 17mol)，搅拌25min后滴加(滴速以保持体系温度0 5°C 为宜)化合物IV(0. 17mol)的四氢呋喃(28ml)溶液。加毕室温搅拌9h，蒸除溶剂，剩余物 中加水(450ml)，用乙酸乙酯(200ml X 3)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，得白 色固体化合物 V(71. 7g、91. 3% )，mp 92-960C06、(R)-比卡鲁胺化合物V(0. 035mol)于二氯甲烷(180ml)中，搅拌下每间隔5分钟分三次等量加 入间氯过氧苯甲酸(0.074mol)加毕室温反应过夜，抽滤，滤饼加入至水(IOOml)中，加入亚硫酸钠(2. 5g)搅拌0. 5h，加入碳酸钾(1. Og)，1小时后抽滤，滤饼经水洗，烘干，用无水乙醇重结晶得白色固体即(R)-比卡鲁胺成品(13.7g)。熔点177 179°C，收率95. 1%，[a] d20-83.6° (c l，MeOH)。R—比卡鲁胺成品质谱检测m/z :430 (分子离子峰)。
权利要求
抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法，以化合物III(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料，经过酰化反应制得化合物IV(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺、化合物IV经过缩合反应制得化合物V(R)-3-[(4-氟苯基)硫基)]-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺、化合物V经过氧化制得(R)-比卡鲁胺；其特征在于所述酰化反应为将(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后于-10～-15℃滴加氯化亚砜，加毕后保温反应1-5小时，升至室温反应8-12，转至饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，乙酸乙酯和正己烷结晶得白色固体化合物IV；其中(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺、4-二甲胺基吡啶和氯化亚砜用量摩尔比为1∶0.9～1.1∶0.2～0.3∶1.2～1.3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于(R)-3-溴-2-羟基-2-甲 基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺、4-二甲胺基吡啶和氯化亚砜用量摩尔比为 1 0.9 0. 25 1. 2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述缩合反应为35 60wt%甲 醇钠的四氢呋喃溶液于_5 2°C通氮气，滴加4-氟苯硫酚，搅拌15 60min后滴加40 60wt%化合物IV的四氢呋喃溶液；加毕室温搅拌8 12h，蒸除溶剂，纯化得白色固体化合 物V;甲醇钠、4-氟苯硫酚、化合物IV用量摩尔比为？ ？ ？。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于化合物III由下法制得将D-脯 氨酸、丙酮和2 6mol/L氢氧化钠溶液按15g 90 142ml 70 90ml的比例混合，于 0 5°C滴加2-甲基丙烯酰氯，同时控制pH 13 14，加毕升至室温反应3_5小时，蒸除丙 酮，加硫酸调PH至1-3，加氯化钠至饱和，用乙酸乙酯萃取，干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，用体 积比1 1 3 1的乙酸乙酯和正己烷混合溶剂结晶得白色固体化合物I(2R)-l-(2-甲 基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸；将20 35wt%化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在氮 气保护下滴加120-140ml的20 40wt %的N-溴代琥珀酰亚胺的N，N- 二甲基甲酰胺溶液， 加毕室温反应5-7小时，蒸除溶剂，水洗，抽滤得白色固体化合物II (3R)-溴甲基-3-甲基 四氢吡咯并[2，l_c] [1，4]_噁嗪-1，4-二酮；化合物II经水解反应制得化合物III ；D-脯 氨酸和2-甲基丙烯酰氯的用量摩尔比为1 1.4 1.6。
全文摘要
本发明涉及抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法，以(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料，经过酰化反应、缩合反应和氧化反应制得(R)-比卡鲁胺；所述酰化反应为将(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后于-10～-15℃滴加氯化亚砜，加毕后保温反应1-5小时，升至室温反应8-12，纯化得到(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺。该方法操作简便，反应时间较短，收率较高，适合工业化生产。
文档编号C07C315/02GK101863806SQ201010126638
公开日2010年10月20日 申请日期2010年3月18日 优先权日2010年3月18日
发明者凌飒, 刘洁, 刘红, 王海, 章平荣, 肖志梅, 邹军犬 申请人:湖北省医药工业研究院有限公司