专利名称：一种西他列汀游离碱的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种西他列汀游离碱的制备方法。
背景技术：
西他列汀(sitagliptin)是FDA批准上市的一种新型抗II型糖 尿病药物，是第一 个用于治疗II型糖尿病药的二肽基肽酶-IV抑制剂药物。西他列汀作用机制不同于以往 的口服降糖药，它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时 增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。临床研究表明西他列汀是一个口服 有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且 服用安全、耐受性好、不良反应少。西他列汀(sitagliptin)结构式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>目前关于西他列汀的合成尤其是其游离碱的合成存在成本高、操作复杂等缺陷，
无法实现大规模生产。西他列汀游离碱结构式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>102004085378、102005020920和102005097733公开了以7-[3-氨基-1-氧-4-(2， 4，5-三氟苯基)-2- 丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3- (1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3- α ]并 吡嗪为原料，以铑和铱等贵金属的配体络合物为手性催化试剂对双键进行催化加氢还原， 可得到高手性纯度的西他列汀游离碱，反应方程式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>该方法简单，易操作，但是昂贵的金属催化剂不易回收、不能套用，导致西他列汀 游离碱的生产成本非常高，不适于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种适于工业化生 产的西他列汀游离碱的制备方法。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案一种西他列汀游离碱的制备方法，以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯 基)-2- 丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3- (1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3- α ]并吡嗪为起始 原料，所述方法包括如下步骤(1)、使所述-[3-氨基-1-氧-4-(2,4, 5-三氟苯基)_2_ 丁烯基]_5，6，7，8_ 四 氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4_三唑[4，3-α]并吡嗪在Pd-C催化剂或硼氢化物存在下发生 催化加氢反应生成混旋的西他列汀游离碱；(2)、采用D构型的有机酸拆分剂，对步骤(1)所得混旋的西他列汀游离碱进行拆 分，获得R-西他列汀有机酸盐；(3)、中和步骤⑵所得R-西他列汀有机酸盐获得所述西他列汀游离碱。上述的制备方法用化学反应方程式表示如下<formula>formula see original document page 4</formula>根据本发明的进一步实施方案步骤(1)中，所述加氢反应在温度5°C 60°C下以 及醇类溶剂中进行，醇类溶剂可以为选自甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或几种的混合物。反 应优选在25°C 30°C下进行。根据本发明的一个方面，步骤(2)中所述D构型的有机酸拆分剂可以为D-酒石酸 或D-樟脑磺酸等，其中优选D-酒石酸。所述拆分可以采用各种已知拆分技术，优选采用动 力学拆分法，更优选地，采用动态动力学拆分法。根据一个具体方面，所述拆分在芳香醛基 化合物催化剂存在下以及酮类溶剂、PHl 5、温度0°C 60°C下进行。优选地，所述拆分在 PH 2 4，温度0°C 10°C下进行，所述酮类溶剂可以为丙酮或甲基异丁基酮。所述芳香醛 基化合物优选为对羟基苯甲醛、苯甲醛等。所述PH可以通过加入甲酸或乙酸来调节。根据本发明的又一方面，步骤(3)中，优选使用25wt% 28wt%氨水为中和试剂。由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点本发明提供了合成西他列汀游离碱的新路线，无需采用昂贵的金属催化剂，成本较低，适于工业化生产。
具体实施例方式下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明并不限于此实施 例。实施例1本实施例提供一种混旋的西他列汀游离碱的制备方法，具体如下将7-[3_氨 基-1-氧-4- (2,4, 5-三氟苯基)-2- 丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3- (1-三氟甲基)-1，2，4-三 唑[4，3-α]并吡嗪(60g，14anmol)、甲醇600ml及IOg 3% Pd/C加入到IOOOml反应釜中， 分别用氮气、氢气置换3次，在温度20-25°C、常压下加氢至吸氢结束，吸氢时间约10-15h， 反应毕，出料，反应物过滤回收Pd/C，反应液加入6g活性炭脱色IOmin后，过滤，滤液减压浓 缩至干，得58g无色粘稠状物质，即混旋的西他列汀游离碱。收率96%，HPLC纯度99. 5%。实施例2本实施例提供一种混旋的西他列汀游离碱的制备方法，具体如下将7-[3_氨 基-1-氧-4- (2,4, 5-三氟苯基)-2- 丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3- (1-三氟甲基)-1，2，4-三 唑[4，3-α]并吡嗪(60g, 148mmol),甲醇 600ml，保持内温 10-15 °C，分批加入 KBH4 (40g， 740mmol)，加料完毕，于20_25°C搅拌反应3h，保持20_25°C滴加50ml浓盐酸后，加入500ml 乙醚，250ml水，降温到5°C用浓氨水调节反应液PH为8_9，分层，乙醚层用水洗两次后，无水 硫酸镁干燥5h，干燥完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，得58g无色粘稠状物质，即混旋的西他 列汀游离碱。收率96 %，HPLC纯度99. 2 %。实施例3本实施例提供一种R-西他列汀酒石酸盐的制备方法，步骤如下(1)、按照与实施例1相同的方法制备混旋的西他列汀游离碱。(2)、将D-酒石酸(22g，147mmol)搅拌下完全溶解于500ml丙酮中，再加入催化量 的对羟基苯甲醛(O. Ig,0. 735mmol)，搅拌下滴加冰醋酸调节反应PH = 3后，将反应液温度 降至0°C。将步骤(1)所得混旋的西他列汀游离碱(60g，147mmol)溶解于200ml丙酮中后， 在0-5°C搅拌下将配制好的混旋的西他列汀游离碱丙酮溶液滴加到酒石酸溶液中，滴加过 程中有白色固体析出。滴加完毕，保持5°C搅拌结晶10h。过滤，滤饼丙酮洗后干燥得白色 结晶67g，即R-西他列汀酒石酸盐。收率82%，ee%= 99. 7%。实施例4本实施例提供一种R-西他列汀酒石酸盐的制备方法，步骤如下(1)、按照与实施例1相同的方法制备混旋的西他列汀游离碱。(2)、将D-酒石酸(22g，147mmol)搅拌下完全溶解于500ml丙酮中，再加入催化量的苯甲醛(0. 015g，0. 147mmol)，搅拌下滴加冰醋酸调节反应PH = 3后，将反应液温度降至 0°C。将按照实施列一制备的混旋的西他列汀游离碱(60g，147mmol)溶解于200ml丙酮中 后，在0-5°C搅拌下将配制好的混旋的西他列汀游离碱丙酮溶液滴加到酒石酸溶液中，滴加 过程中有白色固体析出。滴加完毕，保持5°C搅拌结晶10h。过滤，滤饼丙酮洗后干燥得白 色结晶70g，即R-西他列汀酒石酸盐。收率85%，ee%= 99.8%。实施例5
本实施例提供一种西他列汀游离碱的制备方法，其包括如下步骤(1)、制备混旋的西他列汀游离碱将7- [3-氨基-1-氧-4- (2，4，5-三氟苯基)_2_ 丁烯基]_5，6，7，8_ 四氢 _3_ (1_三 氟甲基)-1，2，4_三唑[4,3-α ]并吡嗪(60g，148mmol)、甲醇600ml 及 IOg 5%Pd/C加入到 1000ml反应釜中，分别用氮气、氢气置换3次，在温度20-25°C、常压下加氢至吸氢结束，吸 氢时间约2-3h，反应毕，出料，反应物过滤回收Pd/C，反应液加入6g活性炭脱色IOmin后， 过滤，滤液减压浓缩至干，得60g无色粘稠状物质，即混旋的西他列汀游离碱。收率99. 5%, HPLC 纯度 99. 7%。(2)、制备R-西他列汀酒石酸盐将D-酒石酸(22g，147mmol)搅拌下完全溶解于500ml丙酮中，再加入催化量的对 羟基苯甲醛(0. 02g，0. 147mmol)，搅拌下滴加冰醋酸调节反应pH= 3后，将反应液温度降 至0°C。将步骤(1)制备的混旋的西他列汀游离碱(60g，147mmol)溶解于200ml丙酮中后， 在0-5°C搅拌下将配制好的混旋的西他列汀游离碱丙酮溶液滴加到酒石酸溶液中，滴加过 程中有白色固体析出。滴加完毕，保持5°C搅拌结晶10h。过滤，滤饼丙酮洗后干燥得白色 结晶68g，即R-西他列汀酒石酸盐。收率83%，ee%= 99. 7%。(3)、制备西他列汀游离碱将68g步骤(2)所得R-西他列汀酒石酸盐、300ml乙醚和200ml纯水搅拌下混合 30min,降温到5°C以下后。保持0_5°C滴加浓氨水，调节反应液pH = 8-9,分层，乙醚层水洗 两次后，用无水硫酸镁干燥5h。过滤，滤液减压浓缩至干，得48g无色粘稠状物质，即西他列 汀游离碱。收率96%，ee%= 99. 8%。实施例6本实施例提供一种西他列汀游离碱的制备方法，其包括如下步骤(1)、按照与实施例5相同的方法制备混旋的西他列汀游离碱。(2)、制备R-西他列汀酒石酸盐将D-樟脑磺酸(34g，147mmol)搅拌下完全溶解于500ml丙酮中，再加入催化量的 对羟基苯甲醛(0. 02g,0. 147mmol)，搅拌下滴加冰醋酸调节反应pH = 3后，将反应液温度 降至0°C。将步骤(1)制备的混旋的西他列汀游离碱(60g，147mmol)溶解于200ml丙酮中 后，在0-5°C搅拌下将配制好的混旋的西他列汀游离碱丙酮溶液滴加到酒石酸溶液中，滴加 过程中有白色固体析出。滴加完毕，保持5°C搅拌结晶10h。过滤，滤饼丙酮洗后干燥得白 色结晶75g，即R-西他列汀酒石酸盐。收率80%，ee%= 99.8%。(3)、制备西他列汀游离碱将75gR-西他列汀酒石酸盐、300ml乙醚和200ml纯水搅拌下混合30min，降温到 5°C以下后。保持0-5°C滴加浓氨水，调节反应液PH = 8-9，分层，乙醚层水洗两次后，用无 水硫酸镁干燥5h。过滤，滤液减压浓缩至干，得46g无色粘稠状物质，即西他列汀游离碱。 收率 96%，ee%= 99. 9%。以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本 发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所 作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
权利要求
一种西他列汀游离碱的制备方法，以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-α]并吡嗪为起始原料，其特征在于所述方法包括如下步骤(1)、使所述-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-α]并吡嗪在Pd-C催化剂或硼氢化物存在下发生加氢反应生成混旋的西他列汀游离碱；(2)、采用D构型的有机酸拆分剂，对步骤(1)所得混旋的西他列汀游离碱进行拆分，获得R-西他列汀有机酸盐；(3)、中和步骤(2)所得R-西他列汀有机酸盐获得所述西他列汀游离碱。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述加氢反应在温度 5°C 60°C下以及醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂为选自甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或几 种的混合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述催化加氢反应在温 度25°C 30°C下进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述D构型的有机酸拆 分剂为D-酒石酸或D-樟脑磺酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述拆分采用动态动力 学拆分法。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述拆分在对羟基苯甲 醛或苯甲醛存在下以及酮类溶剂、PH 1 5、温度0°C 60°C下进行。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述拆分在pH2 4， 温度o°c 10°C下进行，所述酮类溶剂为丙酮或甲基异丁基酮。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤⑵中，使用甲酸或乙酸来调节 所述PH。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，使用25wt% 28wt% 氨水为中和试剂。
全文摘要
本发明涉及一种西他列汀游离碱的制备方法，以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-α]并吡嗪为起始原料，所述方法包括(1)、使所述-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-α]并吡嗪在Pd-C催化剂或硼氢化物存在下发生催化加氢反应生成混旋的西他列汀游离碱；(2)、采用D构型的有机酸拆分剂，对混旋的西他列汀游离碱进行拆分，获得R-西他列有机酸盐；(3)、中和R-西他列汀有机酸盐获得所述西他列汀游离碱。本发明提供了合成西他列汀游离碱的新路线，无需采用昂贵的金属催化剂，成本较低，适于工业化生产。
文档编号C07D487/04GK101824037SQ20101012643
公开日2010年9月8日 申请日期2010年3月18日 优先权日2010年3月18日
发明者宋桃菊, 曾德利, 李明蓉 申请人:苏州市立德化学有限公司