专利名称：含吡唑并[5,1-a]异喹啉骨架化合物的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种含吡唑并[5， 1-a]异喹啉类化合物的 制备方法。
背景技术：
作为一种具有广普生物活性的结构骨架，含并环的异喹啉结构是最常见的杂环结 构之一，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。 一些典型的实 例包括Lamellarin D，它的硫酸盐对HIV病毒的整合酶有很好的抑制作用(Aubry， A.; Pan, X_S. ;Fisher，LM. ;Jarlier，V. ;Cambau， E. Antimicro. Agents Chemother. 2004， 48， 1281.) ;saframycin—B，一禾中抗月中瘤药剂(Y. Mikami， K. Yokoyama， H. Tabeta， K. Nakagaki， T.Arai， J. Pharm. Dyn. 1981，4，282.);茚并异喹啉(indenoisoquinoline) ， topo异构酶 I抑制齐ll (topoisomerase I inhibitor) (C. Marchand， S. Antony, K. W. Kohn， M. Cushman， A. Ioanoviciu， B.L Staker， A.B. Burgin， L Stewart, Y.Pommier， Mol.Cancer Ther. 2006， 5， 287.);水仙灵(narciclasine)，也是一种抗肿瘤的抑制剂(G. R. Pettit， V. Gaddamidi， D. L Herald, S. B. Singh， G. M. Cragg， J. M. Schmidt, F. E. Boettner， M. Williams, Y. Sagawa， J. Nat. Prod. 1986，49，995.);多巴胺D3和D4，是一种治疗神经病类的药物，例如精神分 裂症、注意力不集中、巾白金森病等(Bettinetti， L ;Schlotter， K. ;Hub證，H. ;Gmei證， P. J.Med. Chem. 2002， 45， 4594.) ;pyrazolo [1， 5_a] pyridine GW3733,是一类止汗药物 (Johns, B. A. ;Gudm皿dsson， K. S. ;Turne:r， E. M. ;Allen， S. H. ;Samano， V. A. ;Ray， J. A.; Freeman, G. A. ;Boyd， F丄，Jr. ;Sexton， C.J. ;Selleseth， D. W. ;Creech， K丄 ；Moniri， K. R. Bioorg. Med. Chem. 2005， 13， 2397.);由于此类化合物不仅是众多天然分子及合成分子 的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中间体，因此化学家不断努力开发基于异喹啉骨 架的新型结构及其全新的合成方法。 串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天 然骨架化合物，通过串联反应"一锅法"的合成方法是目前的研究热点。在最近的工作中， 本发明人发展了几种高效的串联反应，一锅法便可以顺利地得到1，2-二氢异喹啉化合 物。((a)Ding，Q. ;Wu， J. Org. Lett. 2007，9，4959. (b)Gao， K. ;Wu， J. J. Org. Chem. 2007， 72， 8611. (c)Sun， W. ;Ding， Q. ;Sun， X. ;Fan， R. ;Wu， J. J. Comb. Chem. 2007,9,690.)并且国家 新药筛选中心对这些小分子化合物的初步筛选已经得到了较好的结果HCT-116生长抑制 测试IC5。 0. 18 ii M ;PTP1B抑制剂活性测试IC5。 4. 6 ii M。 基于此，本发明旨在发生分子内环化反应的基础上，再串联亲核加成反应、分子内 的縮合和芳构化反应，提供一种经"一锅法"高效合成含吡唑并[5， 1-a]异喹啉类化合物的 新技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便高效获得含吡唑并[5， 1-a]异喹啉类化合物的制
3备方法。 本发明提出的含吡唑并[5， 1-a]异喹啉类化合物的制备方法，通过使用邻位具有 炔基取代的各种苯甲醛与对甲苯磺酰肼在温和条件下于1，2-二氯乙烷中发生縮合反应， 并在三氟甲磺酸银的作用下发生分子内环化反应，随后在溶剂N，N-二甲基乙酰胺中与a ， P-不饱和羰基化合物发生环化反应"一锅法"高效制得含吡唑并[5， 1-a]异喹啉化合物，
化学反应式如下
其中R1为H或CH3、0CH3、4，5-0CH20等各种供电子基团或5_C1、4_F等各种吸电子 基团； 其中R2为Ph或4-MeO_C6H4等含有各种供电子基团的芳香取代基，也可以是各种 脂肪链基团如n-Bu和环丙烷基等；其中R3为Me， R4为H或者R3为0Me， R4为H或者R3、 R4都为_CH2CH2CH2_等，即各 种a， P-不饱和羰基化合物。
具体步骤如下 (1)将邻炔基苯甲醛和对甲苯磺酰肼在1 ， 2- 二氯乙烷中于室温下搅拌至TLC监测 结束； (2)向步骤(1)所得反应体系中加入三氟甲磺酸银，在25-6(TC下搅拌至TLC监测 结束； (3)向步骤(2)反应体系中加入a ， 13 _不饱和羰基化合物、有机溶剂N， N- 二甲 基乙酰胺，在25-6(TC下继续反应12-24小时至TLC监测结束； (4)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到含吡唑并 [5， 1-a]异喹啉类化合物。 本发明中，邻炔基苯甲醛与对甲苯磺酰肼的摩尔比为1 : 1.0-1.2。 本发明中，邻炔基苯甲醛与a， P-不饱和羰基化合物的摩尔比为1 : 1.5-4.0。 本发明中，反应体系所使用的有机溶剂为1，2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺(v/
v i : 4-1 : 6)。 本发明中，反应体系中三氟甲磺酸银的用量为邻炔基苯甲醛的5%-10% (摩尔百
分比)。 本发明中，所述邻炔基苯甲醛为2- (2-苯乙炔基)苯甲醛、2- (2-环丙基乙炔基) 苯甲醛、2-(2- 丁基乙炔基)苯甲醛、2-(2-苯基乙炔基)-4-氟苯甲醛、2-(2-苯基乙炔 基)-5-氯苯甲醛、2- (2- 丁基乙炔基)-4， 5- 二甲氧基苯甲醛或2- (2- 丁基乙炔基)_4_甲 基苯甲醛等中任一种。 本发明中，所述a ， 13 -不饱和羰基化合物为丙烯酸正丁酯、丁烯酮或环己烯烯酮 等中任一种。
本发明的有益效果是反应收率达90 % ，反应条件温和，底物的适用范围广，副反 应少，产品纯度高，便于分离提纯；操作简便，成本较低，可适用于较大规模的制备。这类结 构作为一种具有广普生物活性的骨架，在新药研发中具有很广泛的应用前景。
具体实施例方式
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。 实施例1<formula>formula see original document page 5</formula> 5-苯基-H-吡唑并[5， 1-a]异喹啉_1_酸正丁酯3a的制备
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛(0.20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于 0. 5mL 1，2-二氯乙烷中，于室温下搅拌20-30分钟，TLC跟踪检测至完全反应，然后向反应 体系中加入三氟甲磺酸银(5mol% -10mol% )在6(TC下继续搅拌2-3小时至TLC监测结 束，最后在体系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0当量)、有机溶剂N， N-二甲基乙酰胺(v 1， 2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下继续反应12-24小时至TLC监 测结束。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的并吡唑环 的1， 2- 二氢异喹啉类化合物3a，淡黄色固体，收率达82% 。 力NMR(400MHz，CDCl3) S 1. 00 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 51 (h， J = 7. 8Hz， 2H) ， 1. 81 (p， J = 6. 8Hz，2H) ，4. 38(t， J = 6. 8Hz，2H) ，7. 19(s， 1H) ， 7. 50—7. 54(m，3H) ，7. 63—7. 67 (m， 2H)， 7.75-7.81(m，3H)，8.47(s，lH)，9.87(d， J = 7.8Hz，lH) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 13. 8， 19. 3,30. 8，64. 3， 108. 0， 115. 2， 123. 8， 126. 9， 127. 6， 127. 7， 128. 4， 129. 4， 129. 6， 130. 7， 133. 5， 138. 3， 139. 5， 145. 0， 163. 9 ;HRMS (ESI) calcd for C22H20N202 :367. 1422 (M+Na+)， found :367. 1417。
实施例2
<formula>formula see original document page 5</formula> 5-苯基-H-吡唑并[5， 1-a]异喹啉+乙酮3b的制备:将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛(Q.20mmo1)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于0. 5mL 1，2-二氯乙烷中，于室温下搅拌20-30分钟，TLC跟踪检测至完全反应，然后向反应 体系中加入三氟甲磺酸银(5mol% -10mol% )在6(TC下继续搅拌2-3小时至TLC监测结 束，最后在体系中加入丁烯酮(1.5-4.0当量)、有机溶剂N，N-二甲基乙酰胺(v 1，2-二氯 乙烷/N， N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下继续反应12-24小时至TLC监测结 束。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的并吡唑环的1， 2_ 二氢异喹啉类化合物3b，淡黄色固体，收率达84% 。 力NMR(400MHz， CDC13) S 2. 72 (s， 3H) ， 7. 27 (s， 1H) ， 7. 52-7. 56 (m， 3H)， 7. 68-7. 70 (m， 2H) ， 7. 78-7. 81 (m， 3H) ， 8. 44 (s， 1H) ， 9. 96 (d， J = 7.8Hz，lH) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 29. 7， 116. 1， 117. 2， 124. 1， 126. 8， 127. 7， 128. 0， 128. 4， 129. 5， 129. 6， 129. 9， 131. 0， 133. 4， 138. 1， 138. 8， 145. 5， 192. 1 ;HRMS (ESI) calcd for C19H14N20 : 309， 1004(M+Na+) ， found :309. 0992。
实施例3
5-苯基-H-吡唑并[5， 1-a]异喹啉_[l，2_b]环己_2_酮3c的制备
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛(0.20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于 0. 5mL 1，2-二氯乙烷中，于室温下搅拌20-30分钟，TLC跟踪检测至完全反应，然后向反应 体系中加入三氟甲磺酸银(5mOl%-10mol%)在6(TC下继续搅拌2-3小时至TLC监测结束， 最后在体系中加入环己烯烯酮(1. 5-4. 0当量)、有机溶剂N， N- 二甲基乙酰胺(v 1， 2- 二 氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下继续反应12-24小时至TLC监测结 束。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的并吡唑环的1， 2_ 二氢异喹啉类化合物3c，淡黄色固体，收率达56% 。 力NMR(400MHz，CDCl3) S 2. 21 (p， J = 6. 8Hz， 2H) ， 2. 73 (t， J = 6. 8Hz， 2H) ， 3. 05 (t， J = 6. 8Hz， 2H) ， 7. 25 (s， 1H) ， 7. 50-7. 56 (m， 3H) ， 7. 67—7. 71 (m， 2H) ， 7. 77 (d， J = 8. 3Hz， 1H)， 7.83(d， J = 8. 3Hz，2H) ， 10. ll(d， J = 7.3Hz，lH) ;13C NMR(100MHz， CDC13) 5 23.4， 24. 3， 40. 3， 112. 7， 115. 8， 123. 9， 126. 6， 127. 6， 128. 3， 128. 4， 129. 5， 129. 7， 129. 9， 131. 0， 133. 5， 138. 0， 139. 3， 159. 6， 193. 4 ;HRMS (ESI) calcd for C21H16N20 :335. 1160 (M+Na+) ， found: 335.1151。
实施例4
6
5-环丙基-H-吡唑并[5， 1-a]异喹啉_1_酸正丁酯3d的制备
将2-(2-环丙基乙炔基)苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解 于0. 5mLl，2- 二氯乙烷中，于室温下搅拌20-30分钟，TLC跟踪检测至完全反应，然后向反 应体系中加入三氟甲磺酸银(5mol%-10mol%)在6(TC下继续搅拌2-3小时至TLC监测结 束，最后在体系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0当量)、有机溶剂N， N-二甲基乙酰胺(v 1， 2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下继续反应12-24小时至TLC监 测结束。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的并吡唑环 的1， 2- 二氢异喹啉类化合物3d，淡黄色固体，收率达85% 。 力NMR(400MHz，CDCl3) S 0. 89-0. 93 (m， 2H) ， 1. 01 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 18-1. 22 (m， 2H)，1.52(h， J = 7，8Hz，2H) ， 1. 81 (p， J = 7. 8Hz， 2H) ， 2. 66—2. 73 (m， 1H) ， 4. 38 (t， J =
6. 8Hz， 2H) ， 6. 82 (s， 1H) ， 7. 58—7. 61 (m， 2H) ， 7. 64—7. 68 (m， 1H) ， 8. 53 (s， 1H) ， 9. 81 (d， J =
7. 3Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 7. 1， 11. 6， 13. 8， 19. 3， 30. 8， 64. 2， 107. 9， 109. 6， 123. 1， 126. 2， 126. 8， 127. 6， 129. 1， 130. 7， 139. 0， 140. 6， 144. 8， 163. 9 ;HRMS (ESI) calcd for C19H2。N202 : 331. 142 2(M+Na+) ， found :331. 1404。 实施例5
<formula>formula see original document page 7</formula>
5-正丁基-H-吡唑并[5， 1-a]异喹啉_1_酸正丁酯3e的制备
将2-(2- 丁基乙炔基)苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于 0. 5mL 1，2-二氯乙烷中，于室温下搅拌20-30分钟，TLC跟踪检测至完全反应，然后向反应 体系中加入三氟甲磺酸银(5mol%-10mol% )在6(TC下继续搅拌2-3小时至TLC监测结 束，最后在体系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0当量)、有机溶剂N， N-二甲基乙酰胺(v 1， 2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下继续反应12-24小时至TLC监 测结束。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的并吡唑环 的1， 2- 二氢异喹啉类化合物3e，淡黄色固体，收率达84% 。 力NMR(400MHz， CDC13) S 0. 98—1. 03 (m， 6H) ， 1. 48—1. 55 (m， 4H) ， 1. 77—1. 87 (m，4H)，3.18(t，J = 7. 3Hz，2H) ，4. 38(t， J = 6. 4Hz， 2H) ， 6. 99 (s， 1H) ， 7. 59—7. 62 (m， 2H)，7.68-7. 70 (m，lH)， 8.48 (s，lH)， 9.81 (d， J = 7.3Hz，lH) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 13. 8，13. 9， 19. 3,22. 5,29. 0,30. 8,30. 9，64. 2， 107. 8， 112. 2， 123. 3， 126. 2， 126. 8， 127. 6， 129. 2，130. 7， 139. 0， 139. 3， 144. 7， 164. 0 ;HRMS (ESI) calcd for C20H24N202 :347. 1735 (M+Na+)，found :347. 1706。
实施例6
5-苯基-8-氟-H-吡唑并[5， 1-a]异喹啉_1_酸正丁酯3f的制备
将2-(2-苯基乙炔基)-4-氟苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于0. 5mL 1，2- 二氯乙烷中，于室温下搅拌20-30分钟，TLC跟踪检测至完全反应，然后向反应体系中加入三氟甲磺酸银(5mol% -10mol% )在6(TC下继续搅拌2-3小时至TLC监测结束，最后在体系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0当量)、有机溶剂N，N-二甲基乙酰胺(v1，2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于60。C下继续反应12-24小时至TLC监测结束。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的并吡唑环的1， 2- 二氢异喹啉类化合物3f ，淡黄色固体，收率达81 % 。 力画R(400MHz， CDC13) S 1. 01 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 51 (h， J = 7.3Hz，2H)，1. 80(p， J = 7. 8Hz，2H) ，4. 37(t， J = 6. 8Hz，2H) ，7. 12(s， 1H) ，7. 37(d， J = 8. 7Hz，2H)，7. 52-7. 55 (m，3H) ，7. 78(d， J = 7. 3Hz， 2H) ， 8. 45 (s， 1H) ， 9. 95 (d， J = 7.3Hz，lH) ;13CNMR(100MHz， CDC13) S 13. 7， 19. 3，30. 8，64. 4， 107. 7， 111. 4(d，2JCF = 21. 9Hz) ， 114. 3(d，4JCF=2. 8Hz) ， 116. 2(d，2JCF = 22. 9Hz) ， 120. 5， 128. 4， 129. 5， 129. 6， 130. 7(d，3JCF = 8. 6Hz)，132. 7(d，3JCF = 9. 5Hz)， 133. 0， 139. 2，139.3，145. 1,162.6 (d，丄JcF = 249. 8Hz) ， 163. 8 ;HRMS(ESI)calcd for C22H19FN202 : 38 5. 13 28(M+Na+)， found :385. 1346。
实施例7
5-苯基-9-氯-H-吡唑并[5， l_a]异喹啉_1_酸正丁酯3g的制备
将2-(2-苯基乙炔基)-5-氯苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于0. 5mL 1，2- 二氯乙烷中，于室温下搅拌20-30分钟，TLC跟踪检测至完全反应，然后向反应体系中加入三氟甲磺酸银(5mol% -10mol% )在6(TC下继续搅拌2-3小时至TLC监测结束，最后在体系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0当量)、有机溶剂N，N-二甲基乙酰胺(v1，2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于60。C下继续反应12-24小时至TLC监测结束。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的并吡唑环的1， -二氢异喹啉类化合物3g，淡黄色固体，收率达90%。 力NMR(400MHz，CDCl3) S 1. 01 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 51 (h， J = 7. 8Hz， 2H) ， 1. 81 (p，J = 7. 8Hz，2H) ，4. 38(t， J = 7. 3Hz， 2H) ， 7. 14 (s， 1H) ， 7. 51-7. 57 (m， 4H) ， 7. 66 (d， J =8. 7Hz， 1H) ，7. 78(d， J = 7. 8Hz，2H) ，8. 46(s， 1H) ，9. 93(d， J = 1. 8Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) S 13. 8， 19. 3，30. 7，64. 5， 108. 4， 114. 4， 124. 6， 127. 0， 128. 1， 128. 4， 128. 9， 129. 5，129. 6， 129. 9， 133. 1， 133. 4， 138. 3， 138. 5， 145. 1,163.6 ;HRMS (ESI) calcd for C22H19C1N202 :401. 1033(M+Na+) ， found :401. 1029。
实施例8
5-苯基-8，9_ 二甲氧基-H-吡唑并[5， l_a]异喹啉_1_酸正丁酯3h的制备
将2_(2- 丁基乙炔基)_4，5- 二甲氧基苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24,1)溶解于0. 5mL 1，2_ 二氯乙烷中，于室温下搅拌20-30分钟，TLC跟踪检测至完全反应，然后向反应体系中加入三氟甲磺酸银(5mol% -10mol% )在6(TC下继续搅拌2-3小时至TLC监测结束，最后在体系中加入丙烯酸正丁酯(1. 5-4. 0当量)、有机溶剂N，N-二甲基乙酰胺(v 1，2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于6(TC下继续反应12-24小时至TLC监测结束。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物3h，淡黄色固体，收率达60%。工H NMR(400MHz， CDC13) S 0. 98-1. 03(m，6H) ， 1. 47-1. 55(m，4H) ， 1. 76-1. 86(m，4H) ，3. 16(t， J=7. 8Hz，2H)，4. 02(s，3H)，4. 12(s，3H)，4. 35(t，J = 6. 4Hz， 2H) ， 6. 91 (s， 1H) ， 7. 05(s，lH)，8. 45(s， 1H) ，9. 54(s， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 13. 8， 13. 9， 19. 3，22. 5，29. 1，30. 8，30. 9,55. 8,56. 3，64. 1， 106. 0， 106. 1， 108. 5， 111. 4， 117. 9， 126. 3， 137. 7， 138. 9， 144. 8，148. 8， 150. 8， 164. 3 ;HRMS (ESI) calcd for C22H28N204 :407. 1947(M+Na+) ， found :407. 1942。
实施例9 5-苯基-8-甲基-H-吡唑并[5， l_a]异喹啉_1_酸正丁酯3i的制备
将2-(2-丁基乙炔基)-4-甲基苯甲醛(0. 20mmol)，甲苯磺酰肼(0. 22-0. 24mmol)溶解于0. 5mL 1，2- 二氯乙烷中，于室温下搅拌20-30分钟，TLC跟踪检测至完全反应，然后向反应体系中加入三氟甲磺酸银(5mOl%-10mol%)在6(TC下继续搅拌2_3小时至TLC监测结束，最后在体系中加入丙烯酸正丁酯(1.5-4.0当量)、有机溶剂N，N-二甲基乙酰胺(v1，2-二氯乙烷/N，N-二甲基乙酰胺二 1 : 4-1 : 6)，于60。C下继续反应12-24小时至TLC监测结束。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的并吡唑环的1 ， 2- 二氢异喹啉类化合物3i，淡黄色固体，收率达88% 。 力画R(400MHz， CDC13) S 1. OO(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 51 (h， J = 7.8Hz，2H)，1.80(p， J = 7. 8Hz，2H)，2. 51(s，3H)，4. 37(t， J = 6. 4Hz，2H)，7. 10(s，lH)，7. 45—7. 53 (m，5H) ，7. 78(d， J = 7. 8Hz，2H) ，8. 43(s， 1H) ，9. 74(d， J = 8. 3Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13)S 13. 7， 19. 3， 21. 6， 30. 8， 64. 2， 107. 4， 114. 9， 121. 6， 126. 5， 127. 6， 128. 3， 129. 2， 129. 3，129. 5， 130. 9， 133. 5， 138. 2， 139. 5， 139. 6， 144. 9， 163. 9 ;HRMS (ESI) calcd for C23H22N202 :381. 1579(M+Na+)， found :381. 1579。
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权利要求
一种含吡唑并[5，1-a]异喹啉骨架化合物的制备方法，其特征在于化学反应式为其中R1为H、CH3、OCH3或4，5-OCH2O供电子基团，或5-Cl、4-F吸电子基团；其中R2为Ph或4-MeO-C6H4含有供电子基团的芳香取代基，或脂肪链基团；其中R3为Me，R4为H，或者R3为OMe，R4为H，或者R3、R4均为-CH2CH2CH2-；具体步骤如下(1)将邻炔基苯甲醛和对甲苯磺酰肼在1，2-二氯乙烷中于室温下搅拌至TLC监测结束；(2)向步骤(1)所得反应体系中加入三氟甲磺酸银，在25-60℃下搅拌至TLC监测结束；(3)向步骤(2)反应体系中加入α，β-不饱和羰基化合物、有机溶剂N，N-二甲基乙酰胺，在25-60℃下继续反应12-24小时至TLC监测结束；(4)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到含吡唑并[5，1-a]异喹啉类化合物。FSA00000034347500011.tif
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于邻炔基苯甲醛与对甲苯磺酰肼的摩尔比为i : i.o-i.2。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于邻炔基苯甲醛与a， P-不饱和羰基化合物 的摩尔比为1 : 1.5-4.0。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于反应体系所使用的有机溶剂l，2-二氯乙烷与N，N-二甲基乙酰胺的体积比为i : 4-i : 6。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于反应体系中三氟甲磺酸银的用量占邻炔基苯 甲醛的摩尔百分比为5% -10%。
全文摘要
本发明属于有机化学技术领域，具体为含吡唑并[5，1-a]异喹啉类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明使用邻位具有炔基取代的各种苯甲醛与对甲苯磺酰肼在温和条件下于1，2-二氯乙烷中发生缩合反应，并在三氟甲磺酸银的催化下发生分子内环化反应，随后在溶剂N，N-二甲基乙酰胺中与α，β-不饱和羰基化合物发生环化反应，“一锅法”高效制得含吡唑并[5，1-a]异喹啉类化合物。
文档编号C07D471/04GK101781297SQ20101012589
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月12日 优先权日2010年3月12日
发明者叶盛青, 吴劼 申请人:复旦大学