专利名称：一种阿戈美拉汀的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种阿戈美拉汀的合成方法，属于化工医学合成技术领域。
背景技术：
阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为N-[2-(7—甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰
胺，商品名Valdoxan，是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2e受体作
用，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症。其结构式如(1)所示
专利EP0447285报道的合成方法7-甲氧基_1_四氢萘酮(2)与溴乙酸乙酯经 Reformatsky反应，硫脱氢芳构化制得7_甲氧基_1_萘基乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨 化、脱水消除、还原、乙酰化制得阿戈美拉汀(1)，反应长达8步。该步骤繁多，总收率低，并 且有多步反应不稳定，反应条件苛刻，成本高，不符合工业化要求。而且在第一步7-甲氧 基-l-四氢萘酮(2)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应时需要用到毒性大的苯作溶剂，对 环境污染大不容易进行工业放大。 专利EP156420报道的合成方法7_甲氧基_1_四氢萘酮(2)与氰乙酸反应制得 (7-甲氧基一 3， 4- 二氢-1-萘基)乙腈，继以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催 化剂，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)，再经还原、乙酰化共4步反应制得 阿戈美拉汀(1)。该方法中制备(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(4)时，使用了有毒的甲基丙烯 酸烯丙酯为脱氢剂和200°C以上的高温，不但会产生了大量的环境污染和能源消耗，而且在 实际的操作过程中发现该步反应的收率极低。
发明内容
本发明的目的是针对上述的不足，提供一种操作方法简单易行，反应步骤短，反应
条件温和，收率高的的阿戈美拉汀合成方法。用本发明的方法没有难以分离的化合物，不需
要有毒的溶剂参与反应，所用的大部分试剂都可从市场购买到，适合工业化生产。 为了达到上述目的，本发明以7-甲氧基-l-四氢萘酮(2)为原料，在正丁基锂的
作用下与乙腈发生反应得到1-羟基_7-甲氧基-1， 2， 3， 4-四氢-1-萘基乙腈(3)，然后脱
氢生成(7-甲氧基-l-萘基)乙腈，再经过还原，乙酰化得到得阿戈美拉汀(1)。 本发明的阿戈美拉汀合成方法包括5
1 式中 a为正丁基锂，乙腈； b为二氯二氰基苯醌(DDQ); c为氢化铝锂； d为乙酰氯，碱 其特点是 A，l-羟基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-l-萘基乙腈(3)的合成 以7-甲氧基-l-四氢萘酮(2)为原料，在正丁基锂的的作用下与乙腈发生反应，
得到l-羟基-7甲氧基-l，2，3，4-四氢-l-萘基乙腈(3)。 先量取化合物(2):正丁基锂乙腈用量摩尔比为i : (i 5) : (l-5)，然 后将乙腈与溶剂质量的质量比为i : (1 50)的比例混匀后滴加正丁基锂，滴完搅拌
0. 5-lh，将化合物(2)用溶剂溶解滴加到反应体系中，在-78t:至(rC下反应l-5h得到1-羟 基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-l-萘基乙腈(3);所述溶剂为四氢呋喃或乙醚。
B， (7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的合成 先量取化合物(3) : 二氯二氰基苯醌(DDQ)用量摩尔比为1 : (1 5)，然后，将 化合物(3)与溶剂质量的质量比为1 : (1 50)的比例混匀，加入二氯二氰基苯醌DDQ，在 5(TC至15(TC下反应4-20h得到(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(4);所述溶剂为醋酸或甲苯。
C， (7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的合成 先量取化合物(4):氢化铝锂用量摩尔比为l : (1 5)然后，将氢化铝锂与溶剂
质量的质量比为1 : (1 50)的比例混匀，加入化合物(4)，在Ot:至6(TC下反应5-24h ;
所述溶剂为四氢呋喃 D，阿戈美拉汀(1)的合成 先量取化合物(5):乙酰氯碱用量摩尔比为i : (i 5) : (i 5)然后，将 化合物(5)与溶剂质量的质量比为1 : (1 50)的比例混匀，加入碱，然后再加入乙酰氯， 在ot:至25t:下反应l-5h ;所述溶剂为四氢呋喃.二氯甲烷，氯仿中的一种或者两种以上 的混合溶剂，所用碱可以为三乙胺，吡啶。 发明的优点是 1、本发明通过两步合成了关键中间体(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(4)，且反应收率
4高，使用的试剂低成本，反应条件比较温和，在芳构化反应的步骤中，不需要20(TC以上的高 温，这就减少了能源消耗，可控性好。 2、采用二氯二氰基苯醌(DDQ)为芳构化试剂，反应后处理简单，制备过程没有用 到毒性大的有机溶剂和试剂，符合环保要求。 3、所用的大部分试剂都可从市场购买到，适合工业化的生产应用。
具体实施方式
实施例1 A，l-羟基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-l-萘基乙腈(3)的制备
将乙月青(15. 6ml，300mmo1)加入到无水四氢呋喃中(500ml)，冷却到_78°C，慢慢 滴加正定基锂(120ml， 2. 5M， 300,1)，滴完搅拌lh，保持-78。C ，滴加7-甲氧基+四氢 萘酮(2) (35. 2g， 199. 7mmo1)的四氢呋喃溶液(250ml)，滴完搅拌2h，滴加饱和氯化铵溶液 (100ml)淬灭反应，恢复室温，向反应液中加入200ml乙酸乙酯，分液，有机层用无水硫酸钠 干燥，过滤除去干燥剂，减压浓縮得到目标化合物(3)，收率95% 力NMR(300MHz， CDC13) S 1. 78—2. 25(m，4H) ，2. 40(s， 1H) ， 2. 70 (m， 2H) ， 2. 75， 2. 87 (2d， 2H， J = 16. 8Hz) ， 3. 77 (s， 3H) ， 6. 77 (dd， 1H， J = 2. 7， 8. 4Hz， ) ， 7. 0 (d， 1H， J = 8. 4Hz) ， 7. 07 (d， 1H， J = 2. 7Hz，).
B， (7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的制备 将1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4_四氢-l-萘基乙腈(3) (20. 0g，98. 4mmo1)加入 到醋酸(150ml)中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ) (45. 0g， 198. 2mmo1)，加热至80°C，反应8 小时，冷却至室温，抽滤，滤液加入乙酸乙酯200ml，水100ml，分液，有机相分别用饱和碳酸 钠，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓縮，粗品加入 乙醇，冷却至ot:析出得到目标化合物(4)，收率80% NMR(300MHz， CDC13) : S 3. 94 (s， 3H) ， 4. 04 (s， 2H) ， 7. 04 (d， 1H， J = 2. 1Hz，)，
7. 19-7. 78(m，5H)C， (7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的制备 冰浴冷却下将四氢铝锂(13.0g，342mmo1)加入到无水四氢呋喃(150ml)中，慢慢 滴加(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(4) (20. 0g， 102,1)的四氢呋喃(100ml)溶液，滴完恢复 室温，然后加热至50°C，反应12小时，冷却至室温，冰浴冷却下滴加水(26ml)，然后滴加质 量分数为25%的氢氧化钠溶液(26ml)，过滤除去不溶物，用100ml四氢呋喃洗涤固体，合并 滤液，减压浓縮得目标化和物(5)，收率85 % 力NMR(300MHz，CD30D) : S 3. 00 (br. s， 2H) ， 3. 20 (br. s， 2H) ， 3. 93 (s， 3H) ， 7. 12 (d， J =8. 7Hz ， 1H) ， 7. 24 (m， 3H) ， 7. 63 (d， J = 7. 8Hz ， 1H) ， 7. 73 (d， J = 8. 7Hz ， 1H)
D，阿戈美拉汀(1)的合成 将(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5) (10. 0g， 49. 7,1)溶于二氯甲烷(100ml)，冰浴 冷却加入三乙胺(10. 0g，99. 4mmo1)，然后慢慢滴加乙酰氯(5. 86g，74. 6mmo1)，滴完恢复室 温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠50ml，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂， 减压浓縮，粗品用异丙醇重结晶得到目标化合物阿戈美拉汀(1)，收率79%
^ NMR(300MHz， CDC13) : S 1. 93 (s， 3H) ， 3. 26 (t， J = 6. 9Hz， 2H) ， 3. 63 (t， J =7. 2Hz，2H) ，4. 04(s，3H) ，5. 56 (br. s， 1H) ，7. 15(d， J = 8. 7Hz， 1H) ，7. 28(s，2H) ，7. 48(s， 1H) ， 7. 69 (d， J = 9. OHz， 1H) ， 7. 76 (d， J = 9. OHz， 1H)
实施例2 A，l-羟基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氢-l-萘基乙腈(3)的制备将乙腈(12. 5ml，239. 6mmo1)加入到无水四氢呋喃中(500ml)，冷却到-78°C ，慢慢
滴加正定基锂(95. 9ml，2. 5M，239. 6mmol)，滴完搅拌lh，保持_78°C ，滴加7-甲氧基_1_四
氢萘酮(2) (35. 2g， 199. 7mmo1)的四氢呋喃溶液(250ml)，滴完搅拌2h，滴加饱和氯化铵溶
液(100ml)淬灭反应，恢复室温，向反应液中加入200ml乙酸乙酯，分液，有机层用无水硫酸
钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓縮得到目标化合物(3)，收率90% B， (7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的制备 将1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4_四氢-l-萘基乙腈(3) (20. 0g，98. 4mmo1)加入 到甲苯(150ml)中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ) (45. 0g， 198. 2mmo1)，加热至80°C ，反应12 小时，冷却至室温，抽滤，有机相减压浓縮，粗品加入乙醇，冷却至(TC析出得到目标化合物 (4)收率75% C， (7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的制备 冰浴冷却下将四氢铝锂(13. 0g，342mmo1)加入到无水乙醚(150ml)中，慢慢滴加 (7-甲氧基-l-萘基)乙腈(4) (20. 0g， 102,1)的无水乙醚(100ml)溶液，滴完恢复室温， 然后加热至50°C ，反应12小时，冷却至室温，冰浴冷却下滴加水(26ml)，然后滴加质量分数 为25%的氢氧化钠溶液(26ml)，过滤除去不溶物，用100ml无水乙醚洗涤固体，合并滤液， 减压浓縮得目标化和物(5)收率82%
D，阿戈美拉汀(1)的合成 将(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5) (10. 0g， 49. 7,1)溶于二氯甲烷(100ml)，冰浴 冷却加入吡啶(7. 9g，99. 4,1)，然后慢慢滴加乙酰氯(5. 86g， 74. 6,1)，滴完恢复室温 搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠50ml，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减 压浓縮，粗品用异丙醇重结晶得到目标化合物阿戈美拉汀(1)收率83%。
权利要求
一种阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于A，1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)的合成先量取7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)∶正丁基锂∶乙腈＝1∶(1～5)∶(1-5)摩尔比，再按照乙腈∶四氢呋喃或乙醚＝1∶(1～50)质量比量取四氢呋喃或乙醚；然后将乙腈加入到四氢呋喃或乙醚中，混匀后滴加正丁基锂，滴完搅拌0.5-1h，最后将7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)用溶剂四氢呋喃或乙醚溶解后滴加到反应体系中，在-78℃～0℃下反应1-5h，得到1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)；B，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的合成先量取1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)∶二氯二氰基苯醌＝1∶(1～5)摩尔比，然后，将化合物(3)；醋酸或甲苯＝1∶(1～50)质量比量取醋酸或甲苯，将1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)加入到醋酸或甲苯中，再加入二氯二氰基苯醌，在50℃～150℃下反应4-20h，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)；C，(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的合成先量取化合物(4)∶氢化铝锂＝1∶(1～5)摩尔比，然后，将氢化铝锂与四氢呋喃混匀，再加入化合物(4)，在0℃至60℃下反应5-24h，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)；四氢呋喃的用量为氢化铝锂∶四氢呋喃＝1∶(1～50)质量比；D，阿戈美拉汀(1)的合成先量取化合物(5)∶乙酰氯∶碱＝1∶(1～5)∶(1～5)摩尔比，然后，将化合物(5)与溶剂混匀，再加入碱，然后再加入乙酰氯，在0℃～25℃下反应1-5h，得到阿戈美拉汀(1)；溶剂的用量为化合物(5)∶溶剂＝1∶(1～50)质量比；所述溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿中的一种或者两种以上按任意比例混合的混合溶剂；所用碱为三乙胺或吡啶。
全文摘要
本发明涉及一种阿戈美拉汀的合成方法，先以7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)为原料，在正丁基锂的作用下与乙腈发生反应，得到1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)；然后将化合物(3)与溶剂醋酸或甲苯混匀，加入二氯二氰基苯醌，在50℃至150℃下反应4-20h得到化合物(4)；再将化合物(4)加入氢化铝锂与四氢呋喃混匀的溶液中，在0℃至60℃下反应5-24h，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)；最后将化合物(5)与三乙胺或吡啶混匀后加入乙酰氯，在0℃至25℃下反应1-5h，得到阿戈美拉汀(1)。本发明收率高，成本低，可控性好，反应后处理简单，环保，适合工业化生产褪黑激素类抗抑郁药。
文档编号C07C231/02GK101792400SQ20101012568
公开日2010年8月4日 申请日期2010年3月16日 优先权日2010年3月16日
发明者徐勤耀, 杨琍苹, 胡文浩 申请人:华东师范大学