专利名称：包含阿戈美拉汀的可在口中分散的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于进行阿戈美拉汀的口服给药的可以在口中分散的固态药物形式。
阿戈美拉汀，或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺是一种褪黑激素能受体的选择性激动剂。
阿戈美拉汀可以通过口服途径以立即释放的片剂的形式通过用半杯水吞咽来进行给药。这些阿戈美拉汀片剂尤其可用于治疗抑郁、睡眠障碍和与昼夜节律反常有关的所有疾病。
在人类中进行的药动学研究表明，相对于胃肠外途径而言，通过口服途径进行给药的阿戈美拉汀的生物利用度非常低并且在同一个体内以及在不同个体之间的差异相当大。
因此，阿戈美拉汀低的生物利用度以及个体间和个体内的浓度差异使得需要寻找一种可以解决这些问题的新制剂。
本发明的药物组合物使其不仅能解决该立即释放的口服形式的已知问题，而且还可以提供一种尤其能够改善患者的生活质量的优秀的医疗服务。
阿戈美拉汀的可在口腔中分散的药物组合物具有的优点是可以快速获得活性成分血浆水平的升高，同时还可以避免由于肝首过效应而导致的活性成分的显著的代谢作用。
本发明的可在口腔中分散的药物组合物的特征是在其给药过程中既不需要水又不需要咀嚼。其可以在嘴里迅速崩解，优选在小于3分钟并且更优选在小于1分钟的时间内崩解。其优选在舌下进行给药，但是这种给药形式并不是唯一的给药形式。
在现有技术中对许多快速溶解的形式进行了描述。一般而言，在之前所描述的技术中普遍使用崩解剂如KollidonCL(交联聚乙烯吡咯烷酮)、EXPLOTAB(羧甲基淀粉)和AC DISOL(交联羧甲基纤维素钠)。
那些崩解剂对于可在口腔中分散的片剂的制备而言是必不可少的，并且必需与直接压缩的赋形剂一起使用。在该类片剂的生产中遇到的困难是十分难以获得具有恒定和可再现的物理性质并且可以与片剂的常规处理需要相容的片剂。
但是，常用的混合物产生了完全不适于在口腔中迅速崩解的十分高的硬度。
可以通过使用冷冻干燥产生被称为“口服冷冻干燥物”的非常多孔的固体形式来制备其它可在口中分散的形式。这些形式需要使用执行起来十分漫长的具有十分高的特异性和复杂性的工业方法，使得所制造的药物的成本很高。
本发明使得这些问题可以得到解决。本发明涉及一种包含天然来源的单一赋形剂的阿戈美拉汀的可以在口中分散的固体形式，其使得可以迅速崩解并且具有中性的味道和适宜的质地。所说的赋形剂既可以作为粘合剂又可以作为崩解剂。其使得可以获得一种简单的阿戈美拉汀配方，其具有极佳的直接压缩适应性，使得可以获得具有低脆碎度并且可以与常规操作方法相容的硬度的片剂。
更具体地讲，本发明涉及一种可在口中分散的阿戈美拉汀的固体药物组合物，其特征在于其包含-阿戈美拉汀，和-由共干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒。
出于生产的目的，本发明的组合物还可以包含一种或多种常用的润滑剂和助流剂以及矫味剂、着色剂和甜味剂。
为了改善阿戈美拉汀的局部耐受性(降低麻刺感)，可以任选地将阿戈美拉汀与赋形剂如环糊精联用或者可以用本领域技术人员公知的技术用赋形剂对其进行包衣，例如可以用流化床、雾化和凝聚法对其进行包衣。
本发明还涉及由共干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒在制造可在口中分散的阿戈美拉汀的固体药物组合物中的应用。
术语“可在口中分散的”指的是可以在小于3分钟，优选在小于1分钟的时间内在口腔中崩解的固体药物组合物。
所说的存在于本发明固体药物组合物中的颗粒相当于在专利申请EP00/402159.8中所描述的组合物。这些颗粒的特征为具有球形结构和有利的可压缩性，并且以STARLAC的名称进行销售。
对于被放在大量进行着搅拌的液体中的片剂而言，所说颗粒的崩解性是公知的。尤其令人吃惊地是，当用于制备可在口中分散的形式时，所说的颗粒在口中的崩解性方面给出了特别令人满意的结果，其具有两方面的原因。
第一个原因是基于如下发现即水溶性最小的赋形剂最适于制备可在口中分散的片剂(溶解可使水的粘度增加，从而减缓其向片剂中的渗透)，而所说的颗粒包含大量高水溶性的乳糖。此外，包含于所说颗粒中的淀粉也不是现有技术中的可在口中分散的形式中所使用和描述的“超-崩解剂”。
第二个原因是基于如下发现即当用常规方法在水中进行测定时，(用于片剂中的)赋形剂的崩解特性不能被外推于相同片剂在唾液中的体内行为。对在水中的崩解速率进行的测量是在不能达到溶解饱和水平的足够多的水中进行的(根据欧洲药典来进行测量)，而在体内，由于只有少量的唾液，所以该赋形剂处于饱和水平。此外，在常规试验中对片剂进行的搅拌并不能反映在嘴里的崩解。因此，申请人发现，在比较试验期间，某些已知可作为良好崩解剂的赋形剂并不适于制备可在口中分散的形式。相反，在水中表现出中等崩解性的某些赋形剂可能在体内表现出有利的性质。
然后，申请人令人吃惊地发现，所说的颗粒可以提供十分适于在口中崩解的片剂，其具有十分广的硬度范围，同时可以维持低脆碎度，这尤其值得注意。可以在嘴里快速崩解的现有技术中的大多数可在口中分散的形式都十分易碎，这一点通过需要使用特殊的包装和在其用手拿以及从其包装中取出时即有发生碎裂的危险而反映出来。
尤其值得注意的是其可以在很宽的片剂硬度范围内维持上述的在口中可分散和低脆碎度标准，即片剂可具有15至30牛顿的硬度。
本发明的药物组合物的特征优选为，相对于片剂的总重量而言，其包含-0.2％至10％重量的阿戈美拉汀，-85％至98.5％重量的STARLAC。
其可以不包含或包含0.1％至3％重量的润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酰基延胡索酸钠，其含量优选为0.5％至1.5％，并且可不包含或包含0.1％至3％重量的助流剂如胶态二氧化硅，其含量优选为0.5％至1.5％。
用下面的实施例来对本发明进行进一步的说明，但是不是要用其以任何方式来对本发明进行限制。
可在口中分散的阿戈美拉汀片剂实施例1配方50mg的成品片剂
实施例2配方100mg的成品片剂
片剂是通过将这些组分进行混合，然后进行直接压缩来制备的。实施例1和2的片剂的硬度为约20牛顿。
为了测定其在嘴里的崩解时间，将实施例1和2所述的可在口中分散的阿戈美拉汀片剂放在舌下以促进阿戈美拉汀通过舌下途径进行的全身传递并尽可能避免肝首过效应。
在这些试验中发现，对于各试验制剂而言，在嘴里的崩解时间小于1分钟。
权利要求
1.可在口中分散的阿戈美拉汀的固体药物组合物，其特征在于其包含-阿戈美拉汀，-由共干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，其包含-0.2％至10％重量的阿戈美拉汀，-85％至98.5％重量的由共干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其还包含一种或多种润滑剂和助流剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其是片剂的形式。
5.如权利要求4所述的片剂，其特征在于其是通过直接压缩得到的。
6.如权利要求5所述的片剂，其特征在于其硬度为15至50牛顿。
7.如权利要求6所述的片剂，其特征在于其硬度为约20牛顿。
8.由共干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒在制备可以在小于3分钟，优选在小于1分钟的时间内在嘴里崩解的可在口中分散的阿戈美拉汀的固体组合物中的应用。
9.用于治疗抑郁、睡眠障碍和与昼夜节律反常有关的所有疾病的如权利要求1所述的可在口中分散的阿戈美拉汀的固体药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一种包含阿戈美拉汀的可以在口中分散的固体药物组合物，其特征在于其包含阿戈美拉汀和由共干燥的乳糖和淀粉所组成的颗粒。
文档编号A61K47/36GK1622804SQ03802710
公开日2005年6月1日 申请日期2003年1月22日 优先权日2002年1月23日
发明者P·武特里希, H·罗兰, M·朱利恩, F·塔罗特 申请人:瑟维尔实验室