专利名称：合成左旋去甲基苯环壬酯的新方法
技术领域：
本发明涉及一种左旋去甲基苯环壬酯或其盐即左旋-α -环戊基-α -苯基-轻乙酸-9_[3-氮杂双环(3. 3. 1)壬]酯或其盐的合成新方法。
背景技术：
左旋盐酸去甲基苯环壬酯为左旋盐酸(R) α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[3_氮杂双环(3. 3. 1)壬]酯的通用名，其结构如下所示
权利要求
1.制备式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的方法，
2.根据权利要求1的方法，其中所述左旋去甲基苯环壬酯是其氢卤酸盐，例如盐酸盐、 氧溴酸盐、氢碘酸盐。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于以下一项或多项所述步骤(i)是在非水溶剂中进行的；所述步骤(i)中的试剂是氢化钠；所述步骤(i)是在100-150°C的温度下进行的蒸馏处理。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于以下一项或多项所述步骤(ii)中所述的溶剂选自乙醇、醋酸、或其混合物。所述步骤(ii)中所述的催化剂是钯催化剂(例如炭载钯，Pd/C)。所述步骤(ii)的催化氢化反应是在5-10(例如5-7、7-10、6-8、或8-10)个大气压的氢气氛下、在 25-1000C (例如 25-50°C、50-75°C、75-10(TC、25-6(rC、60-10(rC、或 40-80°C ) 的温度下进行，反应时间为0. 5-5小时(例如0. 5-2小时、2-4小时、4-5小时、1-4小时、或 2-4小时)。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于以下一项或多项所述(R)-a-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)是通过如下过程制备的在适宜的溶剂中，在碱存在下，使式4所示(R) - a -苯基-a -环戊基-a -羟基乙酸与硫酸二甲酯反应；所述N-苄基-3-氮杂双环-[3. 3. 1]-壬-9-醇(式2化合物)是通过如下过程制备的 在适宜的溶剂中，在催化剂存在下，使N-苄基-3-氮杂双环-[3. 3. 1]-壬-9-酮在2-10 (例如3-8、4-6、2-8、2-6、4-10、或6_10)个大气压下的氢气氛中反应，纯化，即得。所述N-苄基-3-氮杂双环-[3. 3. 1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的在适宜的溶剂中，使N，N-二乙氧甲基苄胺、三Cy烷基卤硅烷(例如三甲基卤硅烷，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和环己酮的混合物，在队保护下反应12-72h(例如M-72h、30-60h、 40-60h、或45-5 )，提取，纯化，即得。所述N-苄基-3-氮杂双环-[3. 3. 1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的将苄胺、甲醛或多聚甲醛或此二者的混合物、和环己酮在适宜的溶剂中的混合物在高温下反应。
6.制备⑶-a-苯基-a -环戊基-a -羟基乙酸甲酯的方法，其包括以下步骤在适宜的溶剂中，在碱存在下，使式4所示(R) - a -苯基-a -环戊基-a -羟基乙酸与硫酸二甲酯反应。
7.制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3. 1]-壬-9-醇的方法，其包括以下步骤在适宜的溶剂中，在催化剂存在下，使N-苄基-3-氮杂双环-[3. 3. 1]-壬-9-酮在2-10 (例如3_8、 4-6、2-8、2-6、4-10、或6_10)个大气压下的氢气氛中反应，纯化，即得。
8.制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3. 1]-壬-9-酮的方法，其包括以下步骤在适宜的溶剂中，使N，N-二乙氧甲基苄胺、三Ch烷基卤硅烷(例如三甲基卤硅烧，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和环己酮的混合物，在队保护下反应12-72h(例如M-72h、30-60h、 40-60h、或45-55h)，提取，纯化，即得。在一个实施方案中，上述反应中的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、醋酸、或其混合物。
9.制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3. 1]-壬-9-酮的另一种方法，其包括以下步骤在适宜的溶剂中，将苄胺、甲醛或多聚甲醛或此二者的混合物、和环己酮的混合物在高温下反应。
10.选自下列的化合物
全文摘要
本发明涉及合成左旋去甲基苯环壬酯的新方法。本发明具体涉及制备式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的方法，式I其包括以下步骤(i)在适宜的溶剂中适宜试剂存在下，使(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯与N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇进行酯交换，得到(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯；(ii)在适宜的溶剂中适宜催化剂存在下，使(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯进行催化氢化以脱除苄基，得到式I化合物；和任选的(iii)在酸存在下使式I化合物形成盐，得到式I化合物的盐。本发明还涉及上述方法所用关键中间体的制备方法。本发明方法具有本发明所述的优良特征。
文档编号C07C69/732GK102190619SQ20101012613
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月12日 优先权日2010年3月12日
发明者仲伯华, 何新华, 张凭 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所