包含瑞巴派特的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及瑞巴派特的眼用药物组合物。
【背景技术】
[0002] 已知瑞巴派特（Rebamipide)[化学名：（±)-2_(4_氯苯甲酰氨基）-3_[2_喹诺 酮-4-基]丙酸]可用作抗溃疡药。
[0003] 另外，瑞巴派特增加眼中的杯形细胞密度、粘液分泌和泪液，并且已知为用于治疗 干眼症，即干眼综合征的药剂（专利参考文献1)。
[0004] 尽管瑞巴派特可溶于碱性水溶液中，但是瑞巴派特在中性溶液中的溶解度很差。 而且，具有高PH的滴眼剂不适合于治疗角结膜损伤比如干眼症。此外，认为开发作为水溶 液的含有瑞巴派特的制剂是困难的，因为即使在其碱性溶液的情况下可能会沉淀出结晶瑞 巴派特。
[0005] 专利参考文献1公开了瑞巴派特的中性水性混悬液。然而，水性混悬液为了再分 散应充分振摇，因为在长期放置时可能会形成沉淀层。而且，这种制剂可能会有些问题，t匕 如由于视力模糊引起的视觉缺陷和溅在衣服上时造成一些污点，因为制剂为白色的眼用混 悬液。
[0006] 专利参考文献2公开了包含瑞巴派特的水性混悬液，其中瑞巴派特可作为细粒稳 定分散，并且这种细粒不会重新粘合。尽管专利参考文献2的含有瑞巴派特的水性混悬 液的可悬浮性与专利参考文献1的制剂相比较得到改善，但是专利参考文献2的形成物 (formation)不可避免的在长期放置时会形成沉淀层，并且为了再分散需要剧烈振摇，因为 专利参考文献2的制剂也为其中瑞巴派特没有完全溶解的白色眼用混悬液。此外，即使在 专利参考文献2中仍未解决比如由于视力模糊引起的视觉缺陷和溅在衣服上时造成一些 污点等问题。
[0007] 专利参考文献3公开了包含一种或多种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合 物的混合物的结晶瑞巴派特的水性混悬液、酸性溶液及作为含有中性瑞巴派特的药物组合 物的瑞巴派特的水溶性盐溶液，这种水溶性盐溶液具有改善的透明度，其不需再分散并且 对于患有干眼症的患者的角结膜不造成损害。
[0008] 然而，专利参考文献3的结晶瑞巴派特的水性混悬液具有生产成本高的问题，因 为在其配制过程期间需要昂贵的设备比如高压均质器、胶体磨和超声处理仪（sonicator)， 并且制造过程繁琐、复杂和持久。
[0009] 专利参考文献4公开了作为具有改善的再分散性、透明度和储存稳定性的滴眼剂 的包含瑞巴派特的无防腐剂药物组合物。专利参考文献4的滴眼剂不含无机阳离子，以避 免添加可能对于患有角膜损伤比如干眼症的患者为毒性的防腐剂。然而，不用防腐剂防止 微生物污染从安全的角度来看是不够的，并因此已经期望开发无有害作用的有效防腐方 法。
[0010] 专利参考文献5和专利参考文献6公开了化合物比如氯化锌有效用于防止滴 眼剂的微生物污染。然而，用于防止微生物污染的这种锌化合物的浓度为0.001% (W/ ν)-0. 0001% (w/ν)。考虑到添加锌化合物造成的不良作用和成本，这些浓度不能视为足够 低的浓度。
[0011] [专利参考文献]
[专利参考文献1] WO 1997/013515 [专利参考文献2] WO 2008/050896 [专利参考文献3] WO 2006/052018 [专利参考文献4] WO 2009/154304 [专利参考文献5] JP 2010-504990 T [专利参考文献6] JP 2010-504358 T 发明概述
[本发明要解决的问题] 本发明涉及含有瑞巴派特的滴眼剂并提供一种药物组合物，所述组合物具有优良的再 分散性和透明度，并含有少量的通常不适合于治疗患有角膜损伤比如干眼症的患者的防腐 剂（用于补充防腐有效性的试剂），尽管少量，但预期该少量产生足够的防腐效果而不引起 不期望的作用。
[0012] [解决问题的手段] 本发明者已经深入研究并发现，具有优良的再分散性、透明度和足够的防腐效果的含 有瑞巴派特的滴眼剂，可通过加入痕量的锌化合物作为防腐剂（其补充防腐效果）和各种 特定的添加剂来制备。基于这些新的研究结果，本发明已经完成。
[0013] 本发明提供如在以下[项目1]-[项目14]中显示的药物组合物及其用途。
[0014] [项目1] 一种包含以下的药物组合物：（1)瑞巴派特，（2)增溶剂，（3)氨基糖， (4)缓冲剂和（5)锌化合物。
[0015] [项目2]项目1的药物组合物，所述组合物为水性液体。
[0016][项目3]项目1或2的药物组合物，其中所述锌化合物中的锌浓度为 0.000001-0. 00005% (w/v)〇
[0017] [项目4]项目1或2的药物组合物，其中所述锌化合物中的锌浓度为 0.000001-0. 000004% (w/v)〇
[0018] [项目5]项目1-4中任一项的药物组合物，其中瑞巴派特、增溶剂、氨基糖和缓冲 剂的浓度分别为 1-3% (w/v)、2-4% (w/v)、1-6% (w/v)和 0.05-2% (w/v)。
[0019] [项目6]项目1-5中任一项的药物组合物，其中所述锌化合物为氯化锌和/或硫 酸锌。
[0020] [项目7]项目1-6中任一项的药物组合物，其中所述增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮。
[0021] [项目8]项目1-7中任一项的药物组合物，其中所述氨基糖为葡甲胺。
[0022] [项目9]项目1-8中任一项的药物组合物，其中所述缓冲剂为硼酸和/或磷酸。
[0023] [项目10]项目1-9中任一项的药物组合物，所述组合物进一步包含等渗剂。
[0024] [项目11]项目10的药物组合物，其中所述等渗剂为甘油。
[0025] [项目12]项目1-11中任一项的药物组合物，其中pH在7-9的范围内。
[0026] [项目13]项目1-12中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物为眼用药物组 合物。
[0027][项目14]项目1-13中任一项的药物组合物用于通过局部给予眼睛而治疗干眼 症的用途。
[0028][发明效果] 本发明含有瑞巴派特的药物组合物，通过包含以不产生不良作用的痕量的锌化合物作 为防腐剂（其补充防腐效果），获得优良的再分散性、透明度和足够的防腐效果。
[0029] 实施方案的描述 本发明的药物组合物优选地配制为水性液体，并且更优选地用作眼用药物组合物。
[0030] 本发明药物组合物中瑞巴派特的浓度在约0. 1-约5% (w/v)，优选地在约0. 5-约 3% (w/v)，并且更优选地在约1-约3% (w/v)的范围内。如本文使用的，1% (w/v)意指100 mL的溶液含有I g成分。
[0031] 本文使用的增溶剂的实例包括聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇（聚乙二 醇）、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素；表面活性剂比如聚山梨醇酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和 聚氧乙烯-聚氧丙烯；多元醇比如丙二醇；有机酸比如苯甲酸和山梨酸；氨基酸比如海藻 酸、组氨酸、甘氨酸和赖氨酸；以及黄嘌呤衍生物比如咖啡因。优选的增溶剂为聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸、山梨酸和海藻酸，并且聚乙烯吡咯烷酮为尤其优选的。 这些增溶剂可单独或者作为任何两种或多种的组合使用。
[0032] 本文使用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量优选地为200000