当呈现列表时，除非另有指明，否则应当理解，该列表的每个单独的要素以及该列 表的每种组合是单独的实施例。例如，以"A、B或C"呈现的实施例列表应被解释为包括实 施例 "A"、"B"、"C"、"A 或 B"、"A 或 C"、"B 或 C"、或者 "A、B 或 C"。
[0022] 雄激素受体（AR)是留族化合物和核受体超家族的成员。在这一蛋白质大家族中， 仅有五种脊椎动物留族化合物受体是已知的，包括雄激素受体、雌激素受体、孕酮受体、糖 皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR是具有胞内转录因子功能的可溶性蛋白质。AR的功 能由雄激素的结合来调节，雄激素启动了受体的相继构象变化，这些变化影响受体-蛋白 质相互作用和受体-DNA相互作用。
[0023] AR主要在雄激素靶组织诸如前列腺、骨骼肌、肝脏和中枢神经系统（CNS)中表达， 在前列腺、肾上腺和附睾中观察到最大表达水平。AR可以由内源性雄激素（包括睾酮和 5 α -二氢睾酮（5 a -DHT))的结合来激活。
[0024] 位于Xql 1-12的雄激素受体（AR)是IlOkD的核受体，它被雄激素激活时，介导调 节前列腺上皮细胞的生长和分化的靶基因的转录。与其他类留族化合物受体类似，未结合 的AR主要位于细胞质中，并且通过与配体结合结构域的相互作用，与热休克蛋白（HSP)的 复合体相关联。激动剂结合时，AR经历了一系列构象变化：热休克蛋白与AR解离，而且变 形的AR经历二聚反应、磷酸化，并由核定位信号介导，转位至细胞核。转位的受体然后与雄 激素应答元件（ARE)结合，ARE的特征在于被三个随机核苷酸隔开的六核苷酸半位点共有 序列5'-TGTTCT-3'，并且位于AR基因靶标的启动子或增强子区域中。其他转录共调节剂 (包括共激活剂和共阻遏剂）的募集和转录机制进一步确保AR调控的基因表达的反式激 活。所有这些过程均由配体结合结构域中配体诱导的构象变化来启动。
[0025] AR信号转导对包括前列腺在内的男性生殖器官的发育和维持至关重要，因为带有 功能丧失AR突变的遗传学上的雄性和具有AR缺陷的工程化小鼠不会发展前列腺或前列腺 癌。前列腺细胞对AR信号传导的这种依赖性甚至在肿瘤性转化后延续。雄激素耗竭（比 如使用GnRH激动剂）仍旧是前列腺癌治疗的主要手段。然而，雄激素耗竭通常在有限的持 续时间内有效，而且前列腺癌演变成尽管循环雄激素处于低水平仍恢复生长能力。去势抵 抗性前列腺癌（CRPC)是一种致命的表型，患有这种癌症的几乎所有患者都将死于此。有趣 的是，尽管一小部分CRPC确实绕开了对AR信号传导的需求，但是绝大多数CRPC (虽然时常 被称作"不依赖于雄激素的前列腺癌"或"激素难治性前列腺癌"）仍保持其对AR信号传导 的谱系依赖性。
[0026] 前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大的常见原因，而且大约每六个美国男人中 就有一个在他的一生中将被诊断为患有该疾病。以根除肿瘤为目的的治疗在30%的男性中 是不成功的，他们发展成复发的疾病，该疾病通常首先表现为血浆前列腺特异性抗原（PSA) 升高，接着扩散到远处部位。考虑到前列腺癌细胞的增殖和存活依赖于雄激素受体（AR)， 因此用阻断睾酮产生的药剂（如GnRH激动剂）单独地或与拮抗任何残留睾酮对AR的效应 的抗雄激素（如比卡鲁胺）结合地治疗这些男性。该方法是有效的，如通过一些患者体内 PSA的下降和可见肿瘤（如果存在的话）的消退所证实；然而，上述过程之后，癌细胞将再 生长为去势抵抗性前列腺癌（CRPC)，大部分患者最终将死于CRPC。近期对CRPC的分子基 础的研究已证明，CRPC继续依赖于AR信号传导，并且获得性抗性的关键机制是AR蛋白水 平的升高（Nat. Med，2004, 10, 33-39)。在去势敏感性和去势抵抗性前列腺癌中具有活性的 AR靶向剂在这一致命性疾病的治疗中具有远大的前景。
[0027] 基于患病的程度、激素的状态以及是否存在可检测到的转移，将前列腺癌从被诊 断出到死亡的过程最恰当地分类为以下一系列临床状态：原位前列腺癌，放射治疗或外科 治疗后前列腺特异性抗原（PSA)的水平升高但不存在可检测到的转移，以及在非去势或去 势状态下出现临床转移。虽然外科治疗、放射治疗或这两者的组合对于患有原位前列腺癌 的患者可能有效，但是这些患者中有相当比例会复发，如通过PSA的水平升高所证实，复发 可导致转移进一步发展，特别是在高风险组中转变为该疾病的致死表型。
[0028] 雄激素耗竭是具有以下通常可预见到的结果的标准治疗手段：PSA水平下降，进 入肿瘤不增殖的稳定期，然后是PSA水平升高并再生长为去势抵抗性疾病。对去势抵抗性 前列腺癌的分子谱研究常常显示出雄激素受体（AR)表达提高，这种表达提高可能通过AR 基因扩增或其他机制发生。
[0029] 抗雄激素可用于在前列腺癌的早期治疗前列腺癌。然而，前列腺癌经常发展到"激 素难治性"状态，其中疾病在持续性雄激素剥夺疗法或抗雄激素疗法的存在下仍进展。用 抗雄激素长期治疗后，也已报告了抗雄激素戒断综合征的情况。抗雄激素戒断综合征在临 床上经常观察到，而且依据抗雄激素治疗停止时观察到的肿瘤消退或症状缓解而定义。引 起受体混杂和这些抗雄激素展现激动剂活性的能力的AR突变可能至少部分地解释这一现 象。例如，羟基氟他胺和比卡鲁胺分别在T877A和W741L/W741C AR突变体中充当AR激动 剂。
[0030] 在通过AR的过表达导致去势抵抗性的前列腺癌细胞的情况中，已证明某些抗 雄激素化合物（诸如比卡鲁胺）具有混合的拮抗剂/激动剂属性（Science，2009May8; 324(5928) :787-90)。该激动剂活性帮助解释了被称为抗雄激素戒断综合征的临床观察，因 为该综合征，使用AR拮抗剂仍进展的男性中约有30%在治疗停止后经历了血清PSA的下降 (J Clin Oncol, 1993. 11(8):p. 1566-72)〇
[0031] 前列腺癌分期
[0032] 在前列腺癌的早期，癌症局限于前列腺。在这些早期，治疗通常涉及前列腺的外科 摘除或前列腺的放射疗法，或对一些患者仅保守观察而不采取积极的干预疗法。在前列腺 癌为原位癌并需要干预的早期，外科疗法或放射疗法由于可根除癌细胞而具有疗效。在约 30%的情况下，这些治疗程序失败，前列腺癌持续进展，如通常由PSA水平升高证实。在接 受这些早期治疗策略后前列腺癌仍进展的男性被称为癌症进入晚期或前列腺癌复发。
[0033] 由于前列腺癌细胞的增殖和存活依赖于雄激素受体（AR)，因此用阻断睾酮产生的 药剂（如GnRH激动剂）单独地或与拮抗任何残留睾酮对AR的效应的抗雄激素（如比卡鲁 胺）结合地治疗患有晚期前列腺癌的男性。这些治疗将血清睾酮降低到去势水平，这通常 在一段时间内减缓疾病进展。该方法是有效的，如通过一些患者体内PSA的下降和可见肿 瘤的消退所证实。然而，最终结果是，上述过程之后是称为去势抵抗性前列腺癌（CRPC)的 癌细胞再生长，大部分患者最终将死于CRPC。
[0034] 根据前列腺癌是否已转移到身体的其他部位，将去势抵抗性前列腺癌（CRPC)归 类为非转移性或转移性的。
[0035] 在一些实施例中，在接受第二代抗雄激素治疗之前，患有非转移性CRPC的男性被 表征为具有如下特点：
[0036] 1.患有经组织学或细胞学确认的前列腺腺癌，但没有神经内分泌分化或小细胞特 征，存在发生转移的高风险。
[0037] 2.在连续雄激素剥夺疗法（ADT)期间/睾丸切除术后证实患有去势抵抗性前列腺 癌。例如，定义为PSA发生3次连续上升，以1周为间隔，导致在最低点之上出现两次50% 增加，最后的PSA>2ng/mL。
[0038] 3.在随机化的4周内和整个研究期间维持睾酮的去势水平（<50ng/dL[l. 72nmol/ L])。
[0039] 4.骨扫描、CT扫描或MRI扫描证实不存在远处转移。