含有类维生素a的微胶囊、制备其的方法以及含有其的药物组合物的制作方法
【专利说明】含有类维生素 A的微胶囊、制备其的方法以及含有其的药 物组合物
[0001] 本发明涉及包含选自类维生素 A (Mtino'ides)的药物活性剂的微胶囊、涉及其制 备方法、涉及在生理学可接受的介质中包含这些微胶囊的局部药物组合物、和涉及其在皮 肤病学中的用途。
[0002] 中度痤疮的局部治疗通常是选择的给药途径和一线治疗，但是，对于中度至重度 瘦疮，推荐人选与局部治疗结合的系统治疗。
[0003] 几种抗痤疮剂是可用的，如抗生素、类维生素 A和过氧化物，它们各自特别作用于 痤疮的病理生理因素的一种，即角化过度、炎症、痤疮丙酸杆菌的定殖以及皮脂的过度产 生。在可能的治疗中，最广泛采用类维生素 A和过氧化物。
[0004] 但是，这些抗痤疮剂具有许多副作用，如皮肤干燥、红斑、刺激和脱皮。结果，它们 的使用带来与患者进行的治疗相符的问题。音粗，需要降低局部施用的类维生素 A与过氧 化物的副作用。
[0005] 已经建立和开发了多种配制策略以减少对患者的限制性副作用。但是，市场上推 出的具有改善的耐受性的新制剂少而分散。
[0006] 可以提及的实例是下面含有类维生素 A的产品，通过活性成分的控制释放来改进 其耐受性： -在称为Microsponges?的多孔微球上吸附视黄酸。Microsponges?是获得专利的多 孔微球，其中活性成分以固体形式吸附在其孔隙内。美国市场上存在含有视黄酸并使用该 技术的两种产品：分别由FDA在1997年和2002年批准的Retin-A-Micro? 0. 1%和0. 04%。 -引入成膜剂如多元醇预聚物-2。这种聚合物能够保持活性成分在皮肤上层溶解或分 散，限制其渗透（Leyden，1998)。迄今为止，三种产品采用这种技术以改进类维生素 A耐受 性：两种含有视黄酸的产品，Avita?凝胶0. 025%和Avita?乳霜0. 025%，由FDA在1997年 和1998年在美国批准，以及最近的含有阿达帕林的Differin?洗剂0. 1%。 -使阿达帕林吸附到不同于Microsponges?的丙烯酸微球上。临床研究已经表明，测 试这种新制剂的个体的50%报道具有副作用，而使用参照产品的组中为71% (Rao等人， 2009)。基于这种技术的一种含阿达帕林的新产品已经在India推出。
[0007] 这两种配制技术，即吸附和成膜剂，通过调节所述类维生素 A在其施加到皮肤的 过程中的释放动力学有助于减少与类维生素 A相关的皮肤刺激。具体而言，通常寻求延迟 效应，其释放动力学和由此向皮肤中的渗透在与未吸附或存在于不含成膜剂的组合物中的 相同类维生素 A相比时较为缓慢。
[0008] 文献综述还发现其它配制技术，如脂质体、固体脂质纳米粒子。
[0009] Schjjfer-Korting等人（1994)证明，含有0· 01%的视黄酸的脂质体在临床上等效 于含有0. 025%活性剂的取做参考的市售凝胶。这两种产品表现出相同的粉刺数量减少，此 外，可以更好地耐受该脂质体。Patel等人（2000)报道了经3个月的时期对30位患者的双 盲对照临床研究，该研究证实，脂质体制剂的功效比视黄酸凝胶优越约1.5倍。此外，采用 脂质体显著降低了副作用。
[0010] Schubert等人（2003)描述了由脂质组成的固体脂质纳米粒子，如尺寸为1至 900纳米的亚微米物体，允许混入难溶于水的亲脂性化合物。在兔子中的初步的刺激研究 (Draize试验）表明视黄酸脂质纳米粒子的刺激性显著低于市售参比产品Retin-A (Shah 等人，2007)。
[0011] 脂质体和固体脂质纳米粒子制剂的这些新技术能够改善含有视黄酸的组合物的 耐受性，但是与制造困难相关的视黄酸稳定性问题限制了此类产品的开发。
[0012] 这些采用类维生素 A开发的各种技术在某些情况下改善了皮肤耐受性，但是该组 合物的经时稳定性不一定最佳。具体而言，根据这些技术，该活性剂吸附到载体上，该载体 令其与该组合物的其它成分接触。该活性剂由此在该组合物中可能是不稳定的，这会导致 该组合物的不稳定性。
[0013] 此外，较慢的释放动力学会对类维生素 A的效力产生影响。具体而言，可用于吸收 到皮肤中的类维生素 A的量以及由此存在于皮肤组织中的浓度可能会低于获得治疗效果 的最小有效浓度。
[0014] 因此必须开发含有充分耐受的活性剂的新型药物组合物，该组合物具有确保有效 治疗浓度的释放动力学，并且其随时间推移具有延长的物理和化学稳定性。
[0015] 根据本发明，术语"物理稳定性"指的是其物理性质如感官特性、pH和粘度随时间 推移和在不同温度条件下稳定的组合物：4°C、室温、40°C。
[0016] 根据本发明，术语"化学稳定性"指的是其中活性成分随时间推移化学稳定的组合 物，不论温度条件如何：4°C、室温、40°C。
[0017] 申请人由此发现了一种含有保持在微胶囊中的活性剂如类维生素 A的新型局部 (topique)药物组合物，其能够改善耐受性，特别是减少刺激，同时表现出类维生素 A以及 组合物整体的良好的物理和化学稳定性。
[0018] 具体而言，申请人已经令人惊讶地显示，借助这种特定的封装技术，这些溶解或分 散的活性剂受微胶囊的保护以免受该组合物其它成分之害。具体而言，当该活性剂在该组 合物中存在的其它赋形剂的存在下降解时，在用于局部用途的药物组合物中使用本发明的 微胶囊能够改进最终组合物的化学和物理稳定性。
[0019] 含有这些微胶囊的本发明的药物组合物还允许该活性剂以两个阶段受控释放： -在涂施后立即发生的具有延迟效应的第一释放阶段，能够降低导致刺激现象的类维 生素 A的浓度，所述刺激现象通常是由于在涂施后立刻释放的过量类维生素 A。
[0020] 该第一阶段还具有比第二释放阶段更慢的释放动力学。 -具有与相同的未封装类维生素 A相同的动力学的第二释放阶段。
[0021] 该第二阶段具有不会减少可吸收到皮肤中的类维生素 A的量并由此降低类维生 素 A的有效治疗浓度的优点。
[0022] 在下面的说明书及实施例中以及在附图中将更详细地描述本发明，其中： 图1显示了对于参比凝胶和对于本发明的组合物，随时间的平方根而改变的本发明中 优选的类维生素 A ("化合物A"）以百分比为单位的释放量。
[0023] 图2和3分别显示了对于本发明的组合物，随时间的平方根而改变的以Pg/cm2为 单位表示的化合物A的量。
[0024] 图4显示了对参比凝胶、安慰剂凝胶和本发明的组合物进行的耐受性研究的结 果。
[0025] 本发明的一个主题是通过复凝聚（coacervation complex)获得的微胶囊，其包含 药物活性剂，例如类维生素 A。
[0026] 复凝聚是一种封装技术。该技术允许通过在亲脂性核守卫形成聚合物层来制造微 胶囊或团聚体，所述亲脂性核可以是油滴或固体粒子。
[0027] 应用于活性剂且更特别应用于类维生素 A的此类技术能够通过穿过聚合物层的 扩散实现其在两个阶段中的受控释放以改善耐受性。
[0028] 术语"受控释放"指的是随时间推移释放常规剂量的活性剂。
[0029] 术语"释放阶段"指的是具有限定释放常数的释放动力学。
[0030] 根据其溶解度参数，微胶囊中的活性剂可以以固体粒子的形式以固态直接封装， 或分散在脂肪相中，或溶解在脂肪相中。
[0031] 在其中该活性剂为分散的情况下，该封装可以直接对固体粒子进行，或对分散在 非溶剂液相中的这些相同的固体粒子进行。术语"液相"指的是在室温下不为固体的相。该 液相通常是不与水混溶的。
[0032] 根据本发明，通过在含有活性剂的油滴或固体活性剂粒子周围形成的聚合物层获 得该微胶囊。这种聚合物层由带有相反电荷的两种亲水性生物聚合物组成。
[0033] 复凝聚对应于两种带有相反电荷的水溶性聚电解质类型的聚合物的同时去溶剂 化，导致随后的反应介质的pH改变和引发的两种聚合物的静电吸引。
[0034] 这些复合物团聚并形成称为团聚体的液滴。
[0035] -旦团聚体形成并开始沉积在含有该活性剂的油滴周围，加入交联剂以固化该团 聚体并由此形成微胶囊。
[0036] 术语"微胶囊"指的是微米尺寸的对象，其由涂覆中心部分的膜或外壳组成，该中 心部分在室温下可以是液体或固体。该微胶囊充当存储器系统，由此封装在该微胶囊中的 类维生素 A通过穿过围绕该核的膜或外壳的扩散或通过涂施至皮肤过程中的剪切所导致 的该膜或外壳的破裂来释放。
[0037] 本发明的微胶囊是小的，理想地小于120微米，优选小于60微米和理想地为大约 20微米。
[0038] 根据本发明的第一变体，该微胶囊包含： ?选自类维生素 A的药物活性剂， ?选自A型明胶的阳离子型亲水性聚合物，和 ?阴离子型亲水性聚合物。
[0039] 根据本发明的第二变体，该微胶囊包含： ? 作为活性剂的3'' -叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基吡咯 烷-1-基-[1，Γ ; 3'，Γ ']-三联苯-4-甲酸，以固体形式或以在亲脂相中的分散形式， ?阳离子型亲水性聚合物，和 ?阴离子型亲水性聚合物， 并且其特征在于曲线下的面积小于每天2000微米，所述曲线通过以下方法测定：将 3毫克含有所述微胶囊的组合物涂施至小鼠的耳朵，连续4周每天一次，以使得3' ' -叔丁 基-4' - (2-羟基乙氧基）-4' ' -吡咯烷-1-基-[1，Γ ; 3'，Γ ' ]-三联苯-4-甲酸的含量相 对于该组合物的总重量为0.0 l重量％，并从第2天开始每天测量小鼠耳朵的厚度直到第26 天，并绘制表示耳朵厚度经时变化的相应曲线图，计算该曲线下的面积。
[0040] 优选地，在该第二变体中，该曲线下的面积为每天1000至2000微米。
[0041] 根据本发明的第三变体，该微胶囊包含： ? 作为活性剂的3'' -叔丁基-4'-(2-