一种治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物及其用途，特别涉及一种含 有阿伐那非的治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物及其用途，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED)，是指男子在性刺激下，持续地（3个 月以上）不能达到或维持足够硬度的阴茎勃起以完成满意性交。据统计40~70岁的男性 中有52 %存在着不同程度的ED，估计到2025年，全球将有3. 22亿男性存在ED的问题。但 勃起功能障碍常常牵涉到全身多系统，且病因复杂，有血管性、神经性、内分泌性、心理性、 老年性等多种因素，因此临床疗效并不理想。
[0003] 目前市场上用于治疗雄性勃起功能障碍的药物主要有三类：第一类为中国传统中 药，中药治疗副作用小，但治疗周期长，这主要是由于现有中药的提取方法使药物大部分的 有效成分在高温下失去活性，或者提取药物的过程中因没有打破细胞壁的屏障使有效成分 的很大一部分还存留在药材内部；第二类为西药一一磷酸二酯酶抑制剂，包括伐地那非、他 达拉非与西地那非，这类药虽然效果较好，但服用后的不良反应很多，且作用时间短。比如 西地那非常见的不良反应有头痛、面部潮红、心绞痛、消化不良和肌肉疼痛，其次为鼻塞、腹 泻、头晕和皮瘆，其发生率IOOmg剂量常高于50mg剂量。更严重的，这类药常会使人血压升 高，并且服用后对肝脏和肾脏造成损害；第三类为以动物器官所制成的药物，这类药物通过 促进血液循环，补充雄性激素来达到治疗目的，服用后也会使血压升高。因此，研宄和生产 一种安全、有效、廉价、毒副作用低的药物是患者的渴望，具有深远的社会意义。
[0004] 阿伐那非是一种比西地那非更强效、选择性更高的TOE5抑制剂。临床前研宄表 明，阿伐那非和有机硝酸类药物联合用药时对血压的降低的副作用要显著低于相应的西地 那非。该化合物对其他磷酸二酯酶亲和性很弱，这些结果表明该化合物的心血管副作用应 该比西地那非弱。另外，阿伐那非对TOE6的抑制作用很弱，因此其很可能没有其他已上市 药物具有的视力障碍副作用。II期和III期临床试验显示患者服用阿伐那非或西地那非， 60%的硬度持续时间都显著好于安慰剂。该化合物的治疗剂量在50mg或IOOmg的达峰时 间显著长于西地那非，而西地那非的峰反应时间在60-120分钟后出现。因此，其起效要比 西地那非快，而且耐受性比较好，没有病人因不良反应退出试验。最常见的不良反应仅是面 色潮红，副作用和安全性令人满意。因此阿伐那非可以成为一个选择性更高，起效快，副作 用少的新一代ED治疗药物。
[0005] 本发明旨在提供一种起效快，作用时间长，副反应更少的ED治疗药物，其包括阿 伐那非和银杏内酯两种药物活性成分。经检索，现有技术中没有以阿伐那非和银杏内酯为 药物活性成分的药物的报道。
【发明内容】
[0006] 本发明为了解决现有治疗雄性勃起功能障碍的药物存在不良反应，及作用时间短 或者起效慢的缺陷，而提供一种起效快，作用时间长，副反应更少的ED治疗药物。
[0007] 为了实现本发明的目的，发明人提供了一种含有有效量的如下活性成分的治疗雄 性勃起功能障碍的药物组合物：
[0008] 1)阿伐那非；
[0009] 2)银杏内酯。
[0010] 上面所述的药物组合物中阿伐那非与银杏内酯的重量比为I :0.01-1000 ;优选 地，阿伐那非与银杏内酯的重量比为1 :〇. 1-10。
[0011] 本发明的药物组合物可以制备成口服制剂用于雄性勃起功能障碍的治疗，药物制 剂可以为其片剂、胶囊剂、颗粒剂。所述片剂含有一种或多种如下辅料：淀粉、糊精、低取代 羟丙基纤维素、硬脂酸镁，微晶纤维素，羟丙基纤维素，淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联 羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。所述胶囊剂或颗粒剂含有一种或多种如下辅料：可 压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶。所述缓释剂或控释剂含有一 种或多种如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、卡波 姆，海藻酸钠、海藻酸钙，甲壳素。按照本发明所提供的药物组合物制备成的口服制剂中，所 述制剂中每一制剂单位含有阿伐那非的有效量为0. lmg-200mg，含有银杏内酯的有效量为 2mg-100mg〇
[0012] 本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗雄性勃起功能障碍药物中的用途。 本发明实施例9表明，当银杏内酯与阿伐那非连用时，明显缩短了大鼠勃起潜伏期，延长了 大鼠的射精潜伏期，从而明显改善大鼠的性能力。复方各组在缩短大鼠勃起潜伏期和延长 射精潜伏期无论与银杏内酯单药组比较还是与阿伐那非单药组比较均具有显著性或极显 著性的差异可见，银杏内酯与阿伐那非在提高大鼠勃起功能方面表现出很强的协同作用。 本发明实施例10表明，阿伐那非单独用药时对神经性ED大鼠治疗作用不明显，很多大鼠在 测试过程中射精潜伏期也短，甚至有些大鼠根本不会出现性反应。银杏内酯单独使用时治 疗效果也不是很理想。而银杏内酯与阿伐那非组成的复方则表现令人惊喜的治疗作用。用 药一周后，射精潜伏期和勃起潜伏期均接近正常组。临床试验表明用药时间越长，治疗作用 越明显。本实验大量的证据说明，银杏内酯和阿伐那非作用机理不同，两药联合使用后对神 经性ED治疗过程中体现出显著的协同作用。
[0013] 本发明治疗雄性勃起功能障碍的药物组合物及其用途的优势体现在下列几个方 面：
[0014] 首先，药物的不良反应减少：银杏内酯是从天然药物中提取得到的中药单体，其临 床不良反应低，其与阿伐那非联合应用后，可以显著降低TOE5抑制剂类的不良反应，从而 使得药物的临床应用范围大大拓宽。
[0015] 其次，起效快，作用时间长：本发明药物组合物用于正常大鼠时，可以明显缩短了 大鼠勃起潜伏期，延长了大鼠的射精潜伏期。用于神经性ED时，射精潜伏期和勃起潜伏期 均接近正常组。临床试验表明用药时间越长，治疗作用越明显。这表明其在临床上治疗效 果十分优异。
[0016] 第三，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率 降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此， 治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的 治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。 具体实施例
[0017] 现通过如下实施例进一步说明本发明的组合物及其制备方法以及治疗效果，但本 发明的保护范围并不限于实施例。
[0018] 实施例1阿伐那非银杏内酯片剂
[0019] 阿伐那非 O.lg 银杏内酯 100g 淀粉 25g 海藻酸钠 35g 低取代羟丙基纤维素 5g 60%乙醇 适量
[0020] 硬脂酸镁 Ig 制得 1000 ,
[0021] 制备工艺：称取处方量的阿伐那非，银杏内酯，淀粉，海藻酸钠和低取代羟丙基纤 维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目 筛制粒，60°C以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬 脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0022] 实施例2阿伐那非银杏内酯片剂
[0023] 阿伐那非 200 g 银杏内酯 2g 淀粉 25g 糊精 35g 低取代羟丙基纤维素 5g 60%乙醇 适量 硬脂酸镁 Ig 制得 1000片
[0024] 制备工艺：称取处方量的阿伐那非，银杏内酯，淀粉，糊精和低取代羟丙基纤维素 混合均匀。另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制 粒，60°C以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸 镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0025] 实施例3阿伐那非银杏内酯胶囊剂
[0026] 阿伐那非 Ig 银杏内酯 IOg 微晶纤维素 70g 乳糖 40 微粉硅胶 0.4g
[0027] 制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取阿伐那非、银杏内酯与微 晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶