一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种5-HT1A受体激动剂和情绪稳定剂的药物组合物，其中，5-HT1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为：（1～40）:（50～800），本发明还提供了上述药物组合物中的用途。本发明将选择性5-HT1A受体激动剂和情绪稳定剂两种作用机制不同的药物进行配伍，可同时对焦虑症、抑郁症或/和双向性情感障碍等进行治疗，疾病治疗谱更宽，并且，配伍使用后比单用一种药物的疗效更为显著，毒副作用更低，为对一线抗焦虑或抗抑郁药物不耐受的患者提供了新的用药选择。
【专利说明】一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物。
【背景技术】
[0002]焦虑症又称为焦虑性神经症，是一种以焦虑情绪为主的情感性精神障碍，主要表现为发作性或持续性的焦虑、紧张、惊恐不安等情绪，并可伴有自主神经紊乱、肌肉紧张与运动不安等症状。其中，社会心理因素在焦虑症的发病中起着至关重要的作用，随着现代社会经济的飞快发展，生活节奏的不断加快、社会竞争也更加激烈、社会压力越来越大，再加上生活空间拥挤、噪声、环境污染等综合因素，导致焦虑症的发病率呈快速上升的趋势。
[0003]抑郁症也属于情感性精神障碍的一种，主要表现为明显而持久的心境低落，并伴有思维和行为异常。在现代社会中具有患病率高、自杀率高、病人负担大、易复发、易致残的特点。据世界卫生组织的全球疾病负担合作组研究调查，抑郁症患者的数目呈逐年攀升的势头，预测到2020年抑郁症将成为世界第二大导致死亡或残疾的疾病负担源。
[0004]现有的抗焦虑药按作用机制可以分为三大类:(1)巴比妥类和苯二氮卓类，包括地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮等。这类药物主要用作镇静催眠药，对焦虑症起效快且疗效显著，现在临床上仍有应用，但其抑制中枢神经系统，中枢镇静作用较强，导致催眠、肌肉松弛、自发运动抑制、增强麻醉作用等不良反应。此外，长期使用本类药物会产生依懒性和停药反应，所以不适合作为抗焦虑的一线药物。(2)选择性五羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)和五羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI s )，包括氟西汀、西酞普兰、文拉法辛等。这一类在临床上主要用作抗抑郁药，对焦虑症有肯定疗效且对中枢神经抑制较少，应用日渐增多，目前美国FDA已经批准焦虑症为文拉法辛的适应症。但这类药物也有不同程度的不良反应，如嗜睡、视物模糊、高血压、惊厥和性欲底下等，其中心血管系统方面的不良反应是其用于治疗时受限制的主要原因，并且这类药物目前在国内价格高昂，长期应用对患者的经济负担很大，也不适合作为一线抗焦虑药。(3) 5-HT1A受体激动剂，主要包括丁螺环酮和坦度螺酮。这类药为高选择性的5-HT类受体激动剂，通过与5-HT1A受体结合降低焦虑症患者过高的5-HT能神经活动，从而达到抗焦虑效果，对苯二氮卓类GABA受体、肾上腺素受体、DA受体等无亲和性，所以副作用较少，对中枢神经系统抑制也少。
[0005]目前抗抑郁药主要分为传统抗抑郁药和新型抗抑郁药。传统抗抑郁药是指单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药(TCAs)及四环类抗抑郁药。这类药物因不良反应多且严重已经逐渐退出市场。新型抗抑郁药是指选择性五羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)和五羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI s )。这类药物的抗抑郁疗效同样优良，不良反应相对较少且较轻，病人较易耐受，目前已经占据抗抑郁药物市场主导。
[0006]经典的抗癫痫药物 丙戊酸钠、卡马西平等在抗癫痫作用之外的作用正受到越来越广泛重视，这是因为它们可以通过多种机制调节神经兴奋和抑制的平衡，所以也可以作为情绪稳定剂使用。目前丙戊酸钠通过FDA批准的适应症有癫痫、偏头痛和双相性情感障碍。
[0007]近年来，经大量流行病学研究调查发现，许多焦虑症患者常常伴有其他类型情感性精神障碍，如双向性情感障碍、抑郁症等，特别是焦虑抑郁障碍的共病发生率高，很难用偶然并存因素来解释。另外焦虑伴发双向性情感障碍的临床报道也是屡见不鲜。然而，焦虑症和抑郁症属于异源性疾病，目前还未发现哪一个药物可以同时对焦虑和抑郁障碍都有良好的疗效，同时，某些药物还会存在不良反应，如一线抗抑郁药氟西汀，在治疗过程中有时还会带来致焦虑的不良反应，该类药物在治疗共病现象时受到限制。因此，鉴于上述情感性精神疾病(特别是共病现象)的危害，迫切要求研究人员研制开发出一种疾病治疗谱广、疗效显著的药物。
[0008]目前尚无将高选择性5-HT1A受体激动剂与情绪稳定剂进行配伍，用于治疗焦虑症、抑郁症、双向性情感障碍以及它们的共病现象的文献报道。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物及其用途。本发明还提供了选择性5-HT1A受体激动剂和情绪稳定剂在制备联合用药物中的用途。
[0010]本发明提供了一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0011]选择性5-HT1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为:(1~40): (50~800)。
[0012]进一步地，选择性5-HT1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为:(2.5~10):(100 ~400)，优选为 5:200。
[0013]5-HT1A受体含有421个氨基酸，分子量44000，主要分布于额叶皮层、海马、外侧隔、中缝背核和脊髓前角等部位，在边缘系统、海马、纹状体和缝核的密度较高。5-!11^受体传导机制是通过G蛋白偶联抑制腺苷酸环化酶的活性以及激活磷脂酶C促进磷酸肌醇水解来启动细胞反应，被认为与抑郁、焦虑、酒精依赖、冲动行为和药物代谢的个体差异有密切关系。
[0014]选择性5-HT1A受体激动剂与5-HT1A受体有极强的亲和力，能够激活突触前5-HT1A受体，抑制神经元放电，减少5-HT的合成，同时对突触后的5-HT1A受体具有部分激动作用，从而达到综合调节突触的5-HT功能，发挥抗焦虑作用。
[0015]更进一步地，所述选择性5-HT1A受体激动剂为丁螺环酮、坦度螺酮或其衍生物中的一种或两种以上的组合；所述情绪稳定剂为丙戊酸或其衍生物、卡马西平、奥卡西平、碳酸锂、拉莫三嗪、加巴喷丁中的一种或两种以上的组合。
[0016]优选地，所述坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮或盐酸坦度螺酮；进一步优选为枸橼酸坦度螺酮。
[0017]优选地，所述丙戊酸衍生物为丙戊酸钠、丙戊酸镁、双丙戊酸钠或双丙戊酸镁；进一步优选为丙戊酸钠。
[0018]更进一步地，所述选择性5_HT1a受体激动剂为枸橼酸坦度螺酮；所述情绪稳定剂为丙戊酸钠。
[0019]其中，所述制剂为口服制剂、局部给药制剂或注射剂。
[0020]本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗焦虑症、抑郁症或/和双向性情感障碍的药物中的用途。
[0021]本发明还提供了选择性5_HT1a受体激动剂和情绪稳定剂在制备治疗情感性精神障碍疾病的联合用药物中的用途；其中，选择性5-HT1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为:(1 ~40): (50 ~800)。
[0022]进一步地，选择性5_!11^受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为:(2.5~10):(100 ~400)，优选为 5:200。
[0023]更进一步地，所述选择性5-HT1A受体激动剂为丁螺环酮、坦度螺酮或其衍生物中的一种或两种以上的组合；所述情绪稳定剂为丙戊酸或其衍生物、卡马西平、奥卡西平、碳酸锂、拉莫三嗪、加巴喷丁中的一种或两种以上的组合。
[0024]优选地，所述坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮或盐酸坦度螺酮；进一步优选为枸橼酸坦度螺酮。
[0025]优选地，所述丙戊酸衍生物为丙戊酸钠、丙戊酸镁、双丙戊酸钠或双丙戊酸镁；进一步优选为丙戊酸钠。
[0026]更进一步地，所述选择性5_HT1a受体激动剂为枸橼酸坦度螺酮；所述情绪稳定剂为丙戊酸钠。
[0027]进一步地，所述情感性精神障碍疾病为焦虑症、抑郁症或/和双向性情感障碍。
[0028]本发明所述药物组合物以口服制剂、局部给药制剂、注射剂形式存在。其中所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂；局部给药制剂包括霜剂、软膏剂、贴剂、巴布剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂；注射剂包括注射液和注射用冻干粉针。
[0029]本发明所述药物组合物以片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、霜剂、软膏剂、贴剂、巴布剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、注射液和注射用冻干粉针形式存在，即药物制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖衆剂、霜剂、软膏剂、贴剂、巴布剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、注射液和注射用冻干粉针等形式，但不局限于上述形式。
[0030]本发明有益效果如下:
[0031]1、本发明方法的药物组合物扩大了疾病治疗谱。现有药物中，单一药物仅能针对某一种疾病的药效活性较好，例如，选择性5-HT1A受体激动剂仅对焦虑症具有较好疗效，而在抑郁症的治疗中，效果并不显著，无法替代一线的抗抑郁药的治疗；而丙戊酸钠目前主要作为抗癫痫药物用于临床，同时，它还与碳酸锂共同作为治疗双向性情感障碍的治疗药物。但是，本发明将选择性5-HT1A受体激动剂和情绪稳定剂两种作用机制不同的药物进行配伍后，可同时有效治疗焦虑症、抑郁症、和双向性情感障碍等疾病，疾病治疗谱更宽，能够替代相应的一线治疗药物，解决了许多焦虑症患者常常伴有其它类型情感性精神障碍，如双向性情感障碍、抑郁症等疾病时，治疗困难的问题。
[0032]2、本发明方法的药物组合物在疗效上显著增强。经本发明方法在本发明方法中，经配伍后的药物组合物，分别在抗焦虑和双向性情感障碍等疾病上的疗效均有显著增强，且显著增加了抗抑郁方面的疗效，比单用一种药物的疗效更为显著，发挥了协同增效作用。
[0033]3、本发明方法的药物组合物，减少了服用剂量，毒副作用更低。流行病学调查发现，与焦虑症相伴的抑郁症发病率很高，他们具有相同的社会和情感诱发因素，单用一种抗焦虑药或一种抗抑郁药对这种伴生的情感性精神障碍治疗效果不理想，通常的治疗办法是服用一种抗焦虑药后还必需服用另一种抗抑郁药，这样不仅服药量大而且不良反应风险也相应增加。研究发现单独长期服用坦度螺酮或单独长期服用丙戊酸钠时，有出现一些严重的不良反应的文献报道，例如肝损伤。
[0034]本发明将作用机制不同的两种药物联合使用后，在每种药物的用药剂量显著降低的情况下，就能够有效治疗焦虑症和抑郁症，并且，在长期服用后，对肝功能影响较小，降低了原用剂量下产生的药物副作用，相比于单味药更为安全，提高了患者依从性。
[0035]下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本
【发明内容】
所实现的技术均属于本发明的范围。
【具体实施方式】
[0036]实施例1
[0037]处方:
[0038]
枸橼酸坦度螺酮 5 g
丙戊酸钠200 g
淀粉200 g
微粉硅胶45 g
硬脂酸镁2 g
共制成1000粒或1000片
[0039]制备方法:
[0040]将枸橼酸坦度螺酮、丙戊酸钠在一定的温度和湿度的环境条件下与辅料通过等量递加法混合均匀后，制粒，压片或直接压片，既得片剂；或将制得的颗粒填装胶囊，既得胶囊剂。
[0041]实施例2
[0042]处方:
[0043]
枸橼酸坦度螺酮 5 g
丙戊酸钠200 g
淀粉100g
糊精100g
微粉桂胶45 g
硬脂酸镁2 g
共制成1000粒或1000片
[0044]制备方法:
[0045]将枸橼酸坦度螺酮、丙戊酸钠在一定的温度和湿度的环境条件下与辅料通过等量递加法混合均匀后，制粒，压片或直接压片，既得片剂；或将制得的颗粒填装胶囊，既得胶囊剂。
[0046]实施例3
[0047]处方:
[0048]
【权利要求】
1.一种治疗情感性精神障碍疾病的药物组合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂: 选择性5-HT1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为:(I~40): (50~800)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:选择性5-HT1A受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为:(2.5~10): (100~400)，优选为5:200。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述选择性5-HT1A受体激动剂为丁螺环酮、坦度螺酮或其衍生物中的一种或两种以上的组合；所述情绪稳定剂为丙戊酸或其衍生物、卡马西平、奥卡西平、碳酸锂、拉莫三嗪、加巴喷丁中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于:所述坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮或盐酸坦度螺酮；优选为枸橼酸坦度螺酮。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于:所述丙戊酸衍生物为丙戊酸钠、丙戊酸镁、双丙戊酸钠或双丙戊酸镁；优选为丙戊酸钠。
6.根据权利要求1~3任意一项所述的药物组合物，其特征在于:所述选择性5-HT1A受体激动剂为枸橼酸坦度螺酮；所述情绪稳定剂为丙戊酸钠。
7.根据权利要求1~6任意一项所述的药物组合物，其特征在于:所述制剂为口服制剂、局部给药制剂或注射剂。
8.权利要求1~7任意一项所述的药物组合物在制备治疗焦虑症、抑郁症或/和双向性情感障碍的药物中的用途。
9.选择性5-HT1A受体激动剂和情绪稳定剂在制备治疗情感性精神障碍疾病的联合用药物中的用途；其中，选择性5-!11^受体激动剂与情绪稳定剂的重量比为:(I~40): (50~800)。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于:所述情感性精神障碍疾病为焦虑症、抑郁症或/和双向性情感障碍。
【文档编号】A61K31/506GK103550778SQ201310578360
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月18日 优先权日:2013年11月18日
【发明者】傅霖, 林科名, 陈刚 申请人:四川科瑞德制药有限公司