非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，包括内容物和外包裹材料，所述内容物为由非诺贝特及辅料制成的油溶液；所述辅料为非极性溶剂、增溶剂及骨架材料，所述非极性溶剂为植物油或动物油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油；增溶剂为豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯、吐温、聚乙二醇400、聚乙二醇600一种或多种；骨架材料由溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分组成，所述内容物的组成按总重量计为：0.2%—20%的非诺贝特，40%—90%的非极性溶剂，1%—20%的增溶剂，5%—30%的骨架材料，所述溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分的重量比为30：70-70：30。其溶出度好，生物利用度高，且药物释放具有缓释的效果，安全可靠，使用方便。
【专利说明】非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体地涉及一种非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]随着生活水平的提高和生活节奏的改变，心脑血管疾病目前已经成为影响我国居民健康的主要问题之一。被称为“富贵病”的“三高症”，即高血压、高血糖和高血脂，成为城市居民的“通病”，因“三高症”导致的心脑血管病发病率和死亡率逐年上升。其中血脂异常是心肌梗死和脑血栓的重要危险因素，我国每年死亡人数中约有40%死于心血管疾病。
[0003]引用近年相关报道的数据，近年我国成人血脂异常患病率为18.6%，估计全国血脂异常现患人数1.6亿。不同类型的血脂异常现患率分别为:高胆固醇血症2.9%，高甘油三酯血症11.9%，低高密度脂蛋白血症7.4% ;另有3.9%的人血胆固醇边缘升高。2012年卫生部疾病预防控制专家委员会慢性病防治分委会达成的“慢性病防治中国专家共识”中提到，我国有3300万高胆固醇血症患者，而从局部地区看，我国血脂异常发病率情况远比上述数据要严重。
[0004]目前《中国成人血脂异常防治指南》将临床上供选用的调脂药物分为如下几大类:他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂和普罗布考等其它调脂药。就目前来看，降血脂药以化学药为主，但化学药不良反应大，现除了他汀类目前已得到较广泛的应用之外，其他降脂药物由于生物利用度低、毒副作用大等各种问题限制了其临床应用。因而研究剂量小、疗效好、不良反应少的药物及剂型就成为今后发展的重点。
[0005]非诺贝特(fenofibrate)是第三代苯氧芳酸衍生物类调血脂药物，具有较强的调整血脂作用，可明显降低TG、TC、LDL-C、apoB100和升高HDL-C的作用，是目前降低甘油三酯TG水平最有效的首选药物，主要用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高脂血症。此外，非诺贝特尚有降低正常人及高尿酸血症患者的血尿酸作用，对高胆固醇血症和混合型高脂血症患者，也具有一定程度的降胆固醇作用。已列入2009年国家基本医疗保险和工伤保险药品目录，属于乙类医保，无限制使用范围。
[0006]现有的剂型中非诺贝特依然是以固体粉末的形式口服吸收。由于非诺贝特难溶于水，不易于吸收导致生物利用度较低，吸收不完全，并由此影响药物的疗效和临床治疗。生物利用度低、服用剂量大，药物吸收个体差异大，病人顺应性差，不良反应明显等共性问题，很大程度上限制了其临床应用。目前国内外已有多种方式制备非诺贝特药物制剂的专利技术公开。例如应用增溶剂、助溶剂、潜溶剂，制备脂质体、微球、微乳、自乳剂等药物剂型；环糊精包合物技术的应用；微粉化技术的应用，如纳米微晶片的制备等，在增加难溶性药物的溶解度方法取得了较大的进步。但由于制备的技术存在生物利用度提高不明显(较现有市售产品生物利用度提高未超过2倍)、添加的辅料量较多增加了毒副作用、载药量低、产品稳定性不够、生产工艺复杂难以进行产业化推广等各种限定因素，未能真正用于产业化的生产和投入市场。[0007]对于普通制剂，比如片剂，做成缓释制剂己相当普遍，市场上的如:非诺贝特胶囊(力平之200mg/粒，一日一次)，非诺贝特缓释胶囊(利必非0.25g/粒，一日一次)。技术原理为通过配比加入了具有缓释效果的辅料成分制备而成的，总体给药量与普通制剂等同或者增加，为现有的常规手段。但对于油溶性药物的半固体缓释制剂，市场上所见较少，对于非诺贝特的半固体油溶缓释制剂，研究更少。
[0008]本研究依托植物油(脂肪)在体内的消化吸收途径，通过先将药物均匀分散在液态油脂溶媒中使药物高度分散，改变以往药物主要以固体粉末形式存在，溶出度和吸收效果差的缺点，得到一种将药物以分子态形式均匀分散在油性液体溶媒中，在此基础上运用缓释技术配方延长含药油脂内容物的释放，以达到显著提高生物利用度的新制剂技术。处方工艺设计符合临床用药特点，制备方法简单可行，易于产业化生产。
【发明内容】
[0009]本发明的提供一种非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，其溶出度好，生物利用度高，且药物释放具有缓释的效果，安全可靠，使用方便。
[0010]本发明还提供该组合物的制备方法。
[0011]非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，包括内容物和外包裹材料，所述内容物为由非诺贝特及辅料制成的油溶液；所述辅料为非极性溶剂、增溶剂及骨架材料，所述非极性溶剂为植物油或动物油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油；增溶剂为豆蘧酸异丙酯或油酸乙酯、吐温、聚乙二醇400、聚乙二醇600 —种或多种；骨架材料由溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分组成，所述内容物的组成按总重量计为:0.2%—20%的非诺贝特，40% — 90%的非极性溶剂，1%—20%的增溶剂，5%—30%的骨架材料，所述溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分的重量比为 30:70-70:30o
[0012]优选:5% —10%的非诺贝特，60% — 70%的非极性溶剂，1% — 5%的增溶剂，20%—30%的骨架材料，所述溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分的重量比为40:60-60:40。
[0013]所述溶蚀性骨架为蜂蜡或硬脂酸中的一种或两种。
[0014]所述不溶性骨架为乙基纤维素或醋酸纤维素的一种或两种。
[0015]所述植物油为花生油、大豆油、菜籽油、玉米油、橄榄油、葵花籽油、芝麻油、亚麻籽油、棉籽油、米糠油、椰子油、油茶籽油、低芥酸菜籽油、花椒油、辣椒油等中的一种或几种，所述动物油为猪油、牛油、羊油、鸡油、鸭油中的一种或几种。
[0016]优选:6.25%的非诺贝特，67.5%的大豆油，1.25%的吐温80，11.25%的蜂蜡，13.75%乙基纤维素-50。
[0017]其制剂剂型为软胶囊、液体胶囊、硬胶囊或滴丸。
[0018]所述外包裹材料含有明胶，或明胶与丙二醇、或明胶与甘油。
[0019]非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物的制备方法，包括:按比例称取内容物各组分，将其混合搅匀， 得到混合物，取适量用转模式胶丸制造机或滴丸机等充填于胶囊中，可制备软胶囊或液体胶囊或硬胶囊或滴丸。
[0020]所述混合搅匀在温度50_65°C条件下搅拌，所述混合搅匀时可采用超声辅助溶解。
[0021]本发明根据非诺贝特具有脂溶性的特点，以脂肪在体内吸收原理为研究出发点，综合考虑药物的比表面积、溶出度等生物利用度主要影响因素，得出了脂溶性、小分子形式的药物最易被胃肠道所吸收的开发思路。
[0022]综合上述因素考察:通过构建半固体分散体系，将主药通过分子态形式高度分散于半固体载体中，利用半固体骨架制剂技术(Semi Solid Matrix),即在药液中加入具有腊状熔点样的物质，在高温时能热熔，室温时为半固体，形成网状结构，消除吸收过快过高的弊端达到缓释的效果，将其通过软胶囊包裹技术，达到满足生产可行性和长期储存的稳定性的要求。该体系增加了难溶性药物的溶解度和吸收，借助人体自身的消化作用，在体内消化液和胃肠道运动作用下得到小分子的乳糜微粒，从而极易通过小肠道壁而被吸收，由此提高药物的生物利用度。
[0023]本发明的油溶性药物组合物，通过非极性溶剂和增溶剂的复合作用，使得油溶性组合物的溶出度提高，生物利用度增加，同时可加入骨架材料由溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分组成，使得药物释放均匀缓慢，体内吸收平稳，克服了单独采用溶蚀性骨架成分(如蜂蜡)，制备所得样品释放不够平稳，随着时间推移，药物在释放后期明显过快，其缓慢释放效果并不十分理想的缺点；也克服了单独采用不溶蚀性骨架成分(如乙基纤维素)，制备的样品不够稳定，易出现分层析油现象(肉眼可见)的缺点。对此结合以上两个骨架成分，按一定比例加入油溶药物制备的制剂解决了上述问题，药物能以小微粒的形式透过网状结构而释放，达到平稳吸收。
【专利附图】
【附图说明】
[0024]图1本
【发明内容】
物在不同放大倍数电镜下观察呈现的网状结构(I到IV逐渐放大)，
[0025]图2内容物在体内释放过程模拟原理图，
[0026]图3不同时间的溶出度数据(5%SDS溶液中)，
[0027]图4不同时间血浆中的药物浓度。
【具体实施方式】
[0028]下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
[0029]下述材料均为市售
[0030]实施例1非诺贝特油溶药物组合物制备
[0031]
非诺贝特微粉50 mg
大豆油540 mg
吐温80IOmg
蜂蜡90 mg
EC 50 (乙基纤维素-50)IlOmg
[0032]先将大豆油、吐温80、、蜂蜡、非诺贝特微粉在乳化罐中加热55°C状态下搅拌溶解至澄清备用；将EC50溶解于适量的无水乙醇中，得透明溶液，加热至55°C，倒入上述乳化罐中，将两者在乳化罐高速剪切，同时罐内开启减压抽真空模式,将无水乙醇去除，回收,乳化时常l_3h。得均匀混合物采用软胶囊灌装技术制备胶丸即可，50mg/粒。
[0033]实施例2非诺贝特油溶药物组合物性状评价研究
[0034]1、本
【发明内容】
物常温下呈现淡黄色半固体；
[0035]2、本
【发明内容】
物在不同放大倍数电镜下观察呈现的网状结构(图1到IV逐渐放大倍数观察)，见图1。
[0036]3、内容物在体内释放过程模拟原理图，见图2。
[0037]实施例3:非诺贝特油溶药物组合物体外溶出度
[0038]研究不同制剂组分的体外释放情况。
[0039]溶出介质的选择:本品中主药非诺贝特难溶于水，在水、人工胃液、人工肠液、20%乙醇溶液、5%十二烷基磺酸钠溶液中均不符合漏槽条件。为了寻找符合漏槽条件的溶剂，又对下列溶剂进行了试验:
[0040]条件I含5%十二烷基磺酸钠20%乙醇的溶液；
[0041] 条件2含5%十二烷基磺酸钠25%乙醇的溶液；
[0042]条件3含5%十二烷基磺酸钠20%乙腈的溶液；
[0043]条件4聚山梨酯80-水40:60
[0044]条件5聚山梨酯80-水35:65
[0045]条件6聚山梨酯80-水30: 70
[0046]条件7聚山梨酯80-水一乙醇30:60:10
[0047]条件8聚山梨酯80-水40:60 (含1%胃蛋白酶)
[0048]而10版药典的溶出条件是1.0%十二烷基磺酸钠溶液1000ml，120rad/min，60min。
[0049]最终优选试验条件为:采用中国药典2010版二部中转篮法进行体外溶出试验，选择溶出递质为浓度5%十二烷基硫酸钠溶液，在温度37°C，转速75r/min，分别检测0.5h、lh、2h、4h、6h、8h、IOh、12h 点的释放情况。
[0050]1、配方:
[0051]
【权利要求】
1.非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，包括内容物和外包裹材料，所述内容物为由非诺贝特及辅料制成的油溶液；所述辅料为非极性溶剂、增溶剂及骨架材料，所述非极性溶剂为植物油或动物油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油；增溶剂为豆蘧酸异丙酯或油酸乙酯、吐温、聚乙二醇400、聚乙二醇600 —种或多种；骨架材料由溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分组成，所述内容物的组成按总重量计为:0.2%—20%的非诺贝特，40% — 90%的非极性溶剂，1%—20%的增溶剂，5% — 30%的骨架材料，，所述溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分的重量比为 30:70-70:30o
2.根据权利要求1所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，其中:5%—10%的非诺贝特，60% — 70%的非极性溶剂，1% — 5%的增溶剂，20% — 30%的骨架材料，所述溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分的重量比为40:60-60:40。
3.根据权利要求2所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，所述溶蚀性骨架为蜂蜡或硬脂酸中的一种或两种。
4.根据权利要求3所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，所述不溶性骨架为乙基纤维素、醋酸纤维素一种或两种。
5.根据权利要求4所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，所述植物油为花生油、大豆油、菜籽油、玉米油、橄榄油、葵花籽油、芝麻油、亚麻籽油、棉籽油、米糠油、椰子油、油茶籽油、低芥酸菜籽油、花椒油、辣椒油等中的一种或几种，所述动物油为猪油、牛油、羊油、鸡油、鸭油中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，其中:6.25%的非诺贝特，67.5%的大豆油，1.25%的吐温80，11.25%的蜂蜡，13.75%乙基纤维素-50。
7.根据权利要求1所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，其制剂剂型为软胶囊、液体胶囊、硬胶囊或滴丸。
8.根据权利要求1所述的所述外包裹材料含有明胶，或明胶与丙二醇、或明胶与甘油。
9.权利要求7所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物的制备方法，包括:按比例称取内容物各组分，将其混合搅匀，得到混合物，将取适量用转模式胶丸制造机充填于胶囊中，将软胶囊或液体胶囊或硬胶囊或滴丸。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述混合搅匀在温度50-65°C条件下搅拌，所述混合搅匀时可采用超声辅助溶解。
【文档编号】A61K47/34GK103599089SQ201310578065
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月18日 优先权日:2013年11月18日
【发明者】邓金明, 吴海英, 吴新丰 申请人:浙江爱生药业有限公司