A群链球菌药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属医药技术领域，具体涉及一种A群链球菌药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]A群链球菌是溶血性链球菌SIPI722低毒菌株，经青霉素处理制成的免疫赋活剂，在国内现有商品名为沙培林，系上海医药工业研宄所抗生素室研制成功的一种非特异性的免疫激活剂，它类似日本生产的OK-432 (Picibanil )，后者早于1967年首次被日本学者Toyate等应用于临床。该产品通过活化巨噬细胞、NK细胞诱生可溶性细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-2)发挥作用，同时它还能阻碍DNA、RNA合成蛋白产物的反应而使肿瘤细胞变性、崩解，从而产生直接的杀瘤效应，目前在临床上主要用于治疗癌性胸、腹水等。有临床及文献报道，胃癌病人术后口服本品有良好的临床疗效。虽然目前胃癌患者总生存率由于应用系统性的淋巴结切除术而得到较大的提高，但仍有大约60%的病人在手术后复发转移，因而手术后的辅助治疗相当重要。术后应用本品能够激活淋巴内皮系统的能力，增加了淋巴细胞核巨噬细胞的免疫活性。在INTERNAT1NAL JOURNAL OF MOLECUAR MEDICINE 14:801-806,2004.中报道:口服链球菌制剂能够诱发肠穿孔阳性⑶8+细胞。王思平、曹后法在《中国肿瘤临床与康复》2006年第12卷第8期报道:本品口服可提高胃癌术后免疫力。赵艳秋、吴慧娟等人在《中国肿瘤临床与康复》2006年第13卷第3期报道:胃癌术后口服本品具有较好的耐受性和安全性，毒副作用无增加，均无化疗药物的副作用，其远期疗效优于单纯化疗组，口服沙培林治疗胃癌术后患者简单有效且无毒副作用，可以替代注射给药。AnnSurg 1992 ;216:44_45报道:口服本品对于胃癌切除术后病人非常有益，试验结果表明:能够延长病人的生存期。黄允宁、杨勇等刊登在《宁夏医学杂志》2008年12月第30卷第12期的文章“沙培林对胃癌SGC7901细胞体外作用的研宄”中报道:沙培林可以诱导SGC7901胃癌细胞发生早期凋亡，逆转肿瘤细胞的凋亡性状，沙培林在治疗胃癌方面有潜在的价值。胡艳华、徐坚刊登在《中国健康月刊》2010年11月第29卷第11期的文章“沙培林口服对食管癌疗效的分析”中报道:沙培林口服可提高食管癌患者的免疫力，并可延长患者的生命，口服安全可靠，无发热等不良反应，毒副作用小，值得临床推广。再者就作用机理来看，免疫调节剂是通过增强病人的免疫系统而发挥抗肿瘤免疫的，因此采取合适的途径激活免疫系统才是最佳选择。注射给药只能刺激系统免疫能力，而对局部免疫力无作用。广义的淋巴系统与肠有关，胃肠道系统具有强大而广泛的免疫淋巴组织，这种淋巴系统被称为肠相关淋巴组织。有研宄表明，自然杀伤细胞核T细胞广泛地分布于肠上皮和固有片层中，由此可见在肠相关淋巴组织的抗肿瘤活性对于消化器馆肿瘤的免疫中也扮演着重要角色。
目前市面上存在的制剂产品为A群链球菌的冻干制剂，其在临床上主要通过皮下、肌肉注射、也可瘤内注射或腔内注射。虽然这些不同的给药方式取得了较好的免疫效果，但是所有这些给药方式都带有如寒战、发热、休克、皮肤硬结等副反应，给患者带来痛苦，减低应用的依存性。而诸如此类的副反应，则可通过口服给药避免，并且已有临床报道，口服本品在避免了此类副反应的同时，取得了与沙培林注射用药相同的疗效。同时目前临床使用本品若采用瘤内或腔内注射，在临床用药过程中需要采用特殊的注射设备且用药过程复杂，病人在用药过程中需忍受巨大的痛苦，如果采用口服制剂，则可避免此过程。
[0003]由于A群链球菌在湿热条件下很不稳定，故不能采用湿法压片的传统工艺，但采用传统辅料如预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖等辅料，其中预胶化淀粉的流动性尚不能满足干法压片的要求，为解决流动性问题，需要加入80%以上的乳糖，目前乳糖主要分为两种:第一种为含有2个结晶水的乳糖、此水分虽然为结晶水，但是水活度很强，导致A群链球菌的稳定性差。第二种为无水乳糖，此种乳糖很容易受环境影响，变成2个结晶水的乳糖，同样会导致A群链球菌的稳定性差。所以采用传统的辅料虽然解决了湿法压片的不足，但该法制备的产品稳定性很差，加之粉体流动性不好，不利于工业大生产。粉体流动性是影响片剂成型的重要指标，高速压片机要求物料有更高的流动性(毕殿洲主编《药剂学》北京:人民卫生出版社，2002.76)，因此常规辅料组合的粉体流动性不佳，不利于产品工业化。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种A群链球菌药物组合物及其制备方法，目的是解决现有剂型不能满足临床需要的问题，提供一种A群链球菌的组合物作为临床需要的口服剂型。
[0005]本发明的目的是以如下方式实现的:A群链球菌药物组合物，它是按质量由A群链球菌干粉10~50份、微晶纤维素20~80份、部分预胶化淀粉10~60份、滑石粉1~3份、硬脂酸镁0.5-3份组合而成。A群链球菌干粉是由β -溶血性链球菌经三级培养后用青霉素灭活，加入麦芽糖组成的溶液中，冷冻干燥制成，也就是目前市面上存在的注射用A群链球菌分装前的冻干粉。
[0006]优选的，A群链球菌药物组合物是按质量由A群链球菌干粉15~40份、微晶纤维素40-70份、部分预胶化淀粉10~45份、滑石粉1~3份、硬脂酸镁0.5-3份组合而成。
[0007]以上A群链球菌药物组合物的制备方法，包括以下步骤:
(1)取A群链球菌干粉过50目筛备用；
(2)取部分预交化淀粉、微晶纤维素分别过65目筛备用；
(3)取硬脂酸镁、滑石粉分别过80目筛备用；
(4)将A群链球菌干粉、部分预胶化淀粉、微晶纤维素混合，搅拌15分钟，然后加入硬脂酸镁、滑石粉继续混合I分钟，得粉体；
(5)将步骤(4)中制得的粉体直接压片得到口服制剂的片剂；或者将步骤(4)中制得的粉体灌装于空胶囊中得到口服制剂的胶囊剂。
[0008]预胶化淀粉是采用化学或机械的方法使淀粉颗粒在有水存在时全部或部分破解，然后经过干燥、改性，提高其可压性和流动性，分全预胶化淀粉和部分预胶化淀粉，部分预胶化淀粉含有15%支链淀粉、5%直链淀粉、80%的为改良淀粉，市场上Colorcon公司的Starchl500即是部分预胶化淀粉产品之一(。
[0009]微晶纤维素是天然纤维素经水解至极限聚合度的可流动的极细微的短棒状或粉末状多孔状颗粒，不具纤维性而流动性极强。在制药工业中微晶纤维素常用作吸附剂、助悬剂、稀释剂、崩解剂。国产微晶纤维素一般不分型号，进口微晶纤维素有多种型号，如PH101、PH102、PH103、PJH105及PH301、PH302等。本发明所指的微晶纤维素可用台湾明台公司生产的微晶纤维素PH102或者PHlOl。
[0010]本发明提供的A群链球菌口服药物，丰富了临床剂型，并且口服药物施药方便，副作用小；制备方法能够工业化大批量生产出稳定的产品。
【具体实施方式】
[0011]实施例1
称取A群链球菌干粉400g，过50目筛；称取部分预交化淀粉200g，过65目筛；称取微晶纤维素1200g，过65目筛；称取滑石粉20g，过80目筛；称取硬脂酸镁10g，过80目筛。然后将过筛处理后的A群链球菌干粉、部分预胶化淀粉、微晶纤维素混合，搅拌15分钟后，加入滑石粉和硬脂酸镁，继续混合I分钟得粉体。
[0012]取粉体用CDSmm的冲头压片，即得片剂；取粉体灌装于2号胶囊中，即得胶囊剂。
[0013]实施例2
称取A群链球菌干粉400g，过50目筛；称取部分预交化淀粉100g，过65目筛；称取微晶纤维素600g，过65目筛；称取滑石粉I lg，过80目筛；称取硬脂酸镁5.5g，过80目筛。将过筛处理后的A群链球菌干粉、部分预胶化淀粉、微晶纤维素混合，搅拌15分钟后，加入上述滑石粉和硬脂酸镁，继续混合I分钟得粉体。
[0014]取粉体用Φ6πιπι的冲头压片，即得片剂；取粉体灌装于3号胶囊中，即得胶囊剂。
[0015]实施例3
称取:A群链球菌干粉400g，过50目筛；部分预交化淀粉150g，过65目筛；微晶纤维素800g，过65目筛；滑石粉13g，过80目筛；硬脂酸镁7g，过80目筛。将过筛处理后的A群链球菌干粉、部分预胶化淀粉、微晶纤维素混合，搅拌15分钟后，加入上述处理好的滑石粉和硬脂酸镁，继续混合I分钟得粉体。
[0016]取粉体用Φ7πιπι的冲头压片，即得片剂；取粉体灌装于2号胶囊中，即得胶囊剂。
【主权项】
1.一种A群链球菌药物组合物，其特征在于:它是按质量由A群链球菌干粉10~50份、微晶纤维素20~80份、部分预胶化淀粉10~60份、滑石粉1~3份、硬脂酸镁0.5-3份组合而成。
2.根据权利要求1所述的A群链球菌药物组合物，其特征在于:它是按质量由A群链球菌干粉15~40份、微晶纤维素40~70份、部分预胶化淀粉10~45份、滑石粉1~3份、硬脂酸镁0.5-3份组合而成。
3.一种制备权利要求1所述的A群链球菌药物组合物方法，其特征在于包括以下步骤: (1)取A群链球菌干粉过50目筛备用； (2)取部分预交化淀粉、微晶纤维素分别过65目筛备用； (3)取硬脂酸镁、滑石粉分别过80目筛备用； (4)将A群链球菌干粉、部分预胶化淀粉、微晶纤维素混合，搅拌15分钟，然后加入硬脂酸镁、滑石粉继续混合I分钟，得粉体； (5)将步骤(4)中制得的粉体直接压片得到口服制剂的片剂；或者将步骤(4)中制得的粉体灌装于空胶囊中得到口服制剂的胶囊剂。
【专利摘要】一种A群链球菌药物组合物及其制备方法，组合物是按质量由A群链球菌干粉10~50份、微晶纤维素20~80份、部分预胶化淀粉10~60份、滑石粉1~3份、硬脂酸镁0.5~3份组合而成。制备方法是将A群链球菌干粉、部分预胶化淀粉、微晶纤维素混合，搅拌15分钟，然后加入硬脂酸镁、滑石粉继续混合1分钟，得粉体；粉体压片得片剂或者粉体灌装于空胶囊中得到胶囊剂。本发明提供的A群链球菌口服药物，丰富了临床剂型，并且口服药物施药方便，副作用小；制备方法能够工业化大批量生产出稳定的产品。
【IPC分类】A61K47-38, A61P37-04, A61K9-20, A61K9-48, A61P35-00, A61K35-74
【公开号】CN104706677
【申请号】CN201510167249
【发明人】邢晋华, 王成华, 张守洋, 宋昭震
【申请人】国药集团鲁亚（山东）制药有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年4月10日