用前景。
[0024]
【具体实施方式】 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理 解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条 件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可 以通过市购获得的常规产品。
[0025] 实施例1 :鸦胆子油脂肪乳浓缩液样品1的制备 其组成成分如下： 鸦胆子油 25克 中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC) 45克 1，2-丙二醇 8克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7. 5 克 吐温80 4. 6克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 9. 6克 维生素 E 0. 3克 该鸦胆子油脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 35°C条件下，将上述重量的大豆卵磷脂与中链脂肪酸甘油三酯混合后，在SOOOrpm 条件下，搅拌至形成透明清亮溶液； 2) 20°C条件下，将上述重量的鸦胆子油、1，2-丙二醇、吐温80、聚乙二醇十二羟基硬 脂酸酯、维生素 E加入步骤I)产物，在并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈 透明清亮状，经〇. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得鸦胆子油脂肪乳浓缩液。
[0026] 实施例2 :鸦胆子油脂肪乳浓缩液样品2的制备 其组成成分如下： 鸦胆子油 20克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812, SAS0L) 43克 1，2-丙二醇 7克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 11 克 聚甘油油酸酯 3. 5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 11克 吐温80 4克 维生素 E 0. 3克 油酸 0.2克 该鸦胆子油脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 20°C条件下，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯与辛酸癸酸甘油酯混合后， 在6000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液； 2) 35°C条件下，将上述重量的鸦胆子油、1，2-丙二醇、吐温80、聚乙二醇十二羟基硬 脂酸酯、维生素 E、油酸加入步骤1)产物，在并在SOOrpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体 系呈透明清亮状，经0. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得鸦胆子油脂肪乳浓缩液。
[0027] 实施例3 :鸦胆子油脂肪乳浓缩液样品3的制备 其组成成分如下： 鸦胆子油 15克 辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349) 49克 1，2-丙二醇 9克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 12 克 精制聚氧乙烯醚（35)蓖麻油（Cremophor ELP，BASF) 14. 6克 维生素 E 0. 35克 油酸钠 50毫克 该鸦胆子油脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 30°C条件下，将上述重量的大豆卵磷脂与辛酸癸酸甘油酯混合后，在1200rpm条件 下，搅拌至形成透明清亮溶液； 2) 4°C条件下，将上述重量鸦胆子油、1，2-丙二醇、精制聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、维 生素 E、油酸钠加入步骤1)产物，在并在500rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明 清亮状，经0. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得鸦胆子油脂肪乳浓缩液。
[0028] 实施例4 :光密度测定试骑 用日立U-2001紫外可见分光光度计，在室温条件下，600nm处测定光密度。其中鸦胆子 油脂肪乳浓缩液为按照实施例1 一 3制备步骤所得的样品1 一 3,选用市售产品鸦胆子油乳 注射液(沈阳药大药业）作为对照。
[0029] 结果如表1所示。
[0030] 表1 :不同样品溶液的光密度值
【主权项】
1. 一种鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其包含作为主药的鸦胆子油，以及中链脂肪酸酯、丙二 醇、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。
2. 根据权利要求1所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（4)项中 的任意一项或者多项： (1) 所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述 中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯； (2) 所述丙二醇为1，2-丙二醇； (3) 所述低HLB值表面活性剂为4 < HLB < 9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚 甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地， 所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯；具体地，所述磷 脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地,为大豆卵磷脂； (4) 所述高HLB值表面活性剂为HLB > 12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温 20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻 油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的 一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚 氧乙烯醚（35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80。
3. -种鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其包含： 主药：鸦胆子油， 油：中链脂肪酸甘油酯， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性剂：磷脂，和 高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯； 可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，（1) 一（5)项中的任 意一项或者多项： (1) 所述鸦胆子油的含量为1 一 40% (w/w)，优选为5 - 35% (w/w); (2) 所述油的含量为10 - 85% (w/w)，优选为15 - 80% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w)，优选为5 - 15% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性剂的含量为5% - 15% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性剂的含量为5% - 20% (w/w)。
5. 根据权利要求3、4中任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的 (1) 一（9)项中的任意一项或者多项： (1)所述鸦胆子油的含量为5 - 35% (w/w)，优选为15-25% (w/w); (3) 所述中链脂肪酸甘油酯的含量为15% - 80%，优选为40% - 50% ; (4) 所述1，2-丙二醇的含量为5% - 15%，优选为6% - 10% ; (5) 所述磷脂的含量为5% - 15%，优选为7% - 13% ; (6) 所述聚甘油油酸酯的含量为0 - 8%，优选为0 - 5% ; (7) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0 - 20%，优选为0 - 15% ; (8) 所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量为O - 20%，优选为O - 15% ; (9) 所述吐温80的含量为0 - 15%，优选为0- 10%。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的 (1) 一（7)项中的任意一项或者多项： (1) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液不含糖类； (3) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液不含糊精； (4) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤(例如旋 转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）； (5) 可选地，所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自 油酸、油酸钠、维生素 E和维生素 A的任意一种或多种； (6) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液为透明、单相溶液； (7) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液采用0. 22 μ m微孔滤膜方式除菌。
7. -种鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面1) 一 3)组中的任意一组所示： 1) 鸦胆子油 10-30克 中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC) 25- 65克 1，2-丙二醇 6- 12克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7 - 12 克 聚甘油油酸酯 〇 - 5克 吐温80 4 - 10克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 6 - 15克 油酸 〇 - 3克 油酸钠 〇 - 3克 维生素 E 0 - 3克； 2) 鸦胆子油 10 - 30克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812, SAS0L) 20 - 65克 1，2-丙二醇 6 - 14克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7 - 13 克 聚甘油油酸酯 〇 - 5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 5 - 15克 吐温80 3 - 8克 油酸 〇 - 3克 油酸钠 〇 - 3克 维生素 E 0 - 3克； 3) 鸦胆子油 10-30克 1，2-丙二醇 6- 14克 辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349 ) 20- 65 克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7-13 克 精制聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor ELP，BASF) 5-15克 油酸 〇 - 3克 油酸钠 〇 - 3克 维生素 E 0 - 3克。
8. -种注射用鸦胆子油脂肪乳，其由权利要求1至7中任一项所述的鸦胆子油脂肪乳 浓缩液加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用鸦胆子油脂肪乳平均粒径为〇. 05 - 〇· 7 μ m ;优选为 0· 1 - 0· 4 μ m ;更优选地，为 0· 16 - 0· 22 μ m。
9. 权利要求1至7种任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液的制备方法，包括下述步 骤： 1) 在20 - 35°C，将低HLB值表面活性剂加入油，在1200 - 8000rpm条件下，搅拌至形 成透明清亮溶液； 2) 在4 一 35°C条件下，将鸦胆子油、助溶剂、高HLB值表面活性剂以及可选的抗氧化剂 加入步骤1)产物，并在200 - 800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均 匀制剂，经0. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得鸦胆子油脂肪乳浓缩液。
10. 权利要求1至7中任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液或者权利要求8所述的注 射用鸦胆子油脂肪乳在制备治疗和/治疗胃癌食管癌原发性肝癌大肠癌胰腺癌等肺 癌宫颈癌膀胱癌前列腺癌及其他实体瘤转移癌等疾病的临床用途。
【专利摘要】一种鸦胆子油脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途，属于药物学和制药学领域。本发明克服了传统脂肪乳制备工艺复杂、稳定性差的缺点。本发明制备工艺简单，仅需普通物理搅拌过程，无需均质工艺，本发明制备的产品，可通过0.22μm微孔滤膜除菌，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化，在优选条件下，平均粒径0.2μm左右，充分体现注射脂肪乳特性。本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复冻融后不会发生制剂分层现象，用于治疗胃癌、食管癌、原发性肝癌、大肠癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌及其他实体瘤转移癌等疾病。
【IPC分类】A61P35-00, A61P31-20, A61P1-00, A61P35-04, A61K47-44, A61K36-185, A61K47-24, A61P1-04, A61K47-34, A61P17-12, A61K9-107
【公开号】CN104706689
【申请号】CN201310686193
【发明人】杨杰, 其他发明人请求不公开姓名
【申请人】天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月16日